Кофеин цитрат: Кофеина цитрат инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Caffeine citrate р-р д/в/в введения и приема внутрь 20 мг/1 мл: амп. 1 мл 5 или 10 шт., 3 мл 5 или 10 шт. (61994)

Кофеина цитрат инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Caffeine citrate р-р д/в/в введения и приема внутрь 20 мг/1 мл: амп. 1 мл 5 или 10 шт., 3 мл 5 или 10 шт. (61994)

💊 Состав препарата Кофеина цитрат ✅ Применение препарата Кофеина цитрат Сохраните у себя Взаимодействие Описание активных компонентов препарата Кофеина цитрат (Caffeine citrate) Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 2022.09.21 Владелец регистрационного удостоверения: ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК, ООО (Россия) Произведено: ФЕРМЕНТ ФИРМА, ООО (Россия) Код ATX: N06BC01 (Кофеин) Активное вещество: кофеина цитрат (caffeine citrate) BANM принятое к употреблению в Великобритании, модифицированное наименование Лекарственная форма Кофеина цитрат Р-р д/в/в введения и приема внутрь 20 мг/1 мл: амп. 1 мл 5 или 10 шт., 3 мл 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-007595 от 11.11.21 — Действующее Форма выпуска, упаковка и состав препарата Кофеина цитрат Раствор для в/в введения и приема внутрь в виде прозрачной бесцветной жидкости. Вспомогательные вещества: натрия гидроксид — до pH 4.7, вода д/и — до 1 мл. 1 мл — ампулы (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные (для стационаров). 1 мл — ампулы (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные (для стационаров). 3 мл — ампулы (5) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные (для стационаров). 3 мл — ампулы (5) — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные (для стационаров). Клинико-фармакологическая группа: Психостимулятор и аналептик Фармако-терапевтическая группа: Психостимулирующее средство Фармакологическое действие Психостимулирующее средство. По структуре кофеин схож с метилксантинами — теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A1 и A2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции ЦНС. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода. Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии. Фармакокинетика Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. После приема кофеина внутрь в дозе 10 мг/кг у недоношенных новорожденных Cmax кофеина в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения Cmax (Tmax) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Кофеин быстро достигает головного мозга при применении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний Vd кофеина у грудных детей (0.8-0.9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0.6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода и выделяется с грудным молоком. Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Изофермент CYP1A2 печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин. У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных КК почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний T 1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ae), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ae — приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T1/2 — 5 ч и Ae — 1%). При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов/ Показания активных веществ препарата Кофеина цитрат Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных. Открыть список кодов МКБ-10 P28.3 Первичное апноэ во время сна у новорожденного P28.4 Другие типы апноэ у новорожденного Режим дозирования Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования. В/в в виде в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Нагрузочная доза — 20 мг/кг, поддерживающая — 5 мг/кг. Альтернативно поддерживающая доза 5 мг/кг тела может быть введена внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 ч. Не применяют в/м, п/к, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции. Следует применять только в неонатологическом ОИТ, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг. Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом ОИТ. Побочное действие Со стороны нервной системы: возможно — стимуляция ЦНС, проявляющаяся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, увеличение ударного объема. Со стороны обмена веществ: гипергликемия. Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы. Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности приведены ниже. Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — сепсис. Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности. Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, частота неизвестна — гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость. Со стороны нервной системы: нечасто — судороги, частота неизвестна — раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна — глухота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, нечасто — аритмия, частота неизвестна — увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема. Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит. Местные реакции: часто — раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза. Противопоказания к применению Повышенная чувствительность к кофеина цитрату. С осторожностью Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. С особой осторожностью применять у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом Применение при беременности и кормлении грудью В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении кофеина цитрата у недоношенных новорожденных. Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом. Особые указания Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение ЦНС, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной. Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств. Кофеин увеличивает ЧСС, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью. Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме. У новорожденных, матери которых до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком. У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина. Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса. Лекарственное взаимодействие Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Изофермент CYP1A2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем. Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме. Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых H 2-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита. Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную системы и ЦНС. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать ЧСС и АД. Сохраните у себя Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код Кофеина цитрат. Описание препарата в справочнике Видаль.

Описание КОФЕИНА ЦИТРАТ показания, дозировки, противопоказания активного вещества CAFFEINE CITRATE

BANM принятое к употреблению в Великобритании, модифицированное наименование Лекарственное взаимодействие Входит в состав препаратов: список Фармакологическое действие Психостимулирующее средство. По структуре кофеин схож с метилксантинами — теофиллином и теобромином. Большинство его эффектов связано с антагонизмом к аденозиновым рецепторам подтипов A1 и A2A, продемонстрированных в испытаниях связывания рецептора и отмеченные в концентрациях, приближающихся к достигаемым терапевтически по данному показанию. Основной эффект кофеина заключается в стимуляции ЦНС. Это лежит в основе активности кофеина при апноэ недоношенных, когда он, предположительно, оказывает следующие эффекты: стимуляция дыхательного центра; увеличение минутной вентиляции; снижение порога чувствительности к гиперкапнии; усиление ответа на гиперкапнию; повышение тонуса скелетных мышц; уменьшение слабости диафрагмы; увеличение скорости основного обмена; увеличение потребления кислорода. Действие кофеина наблюдается в течение нескольких минут после начала инфузии. Фармакокинетика Кофеина цитрат легко диссоциирует в водных растворах. Цитрат быстро метаболизируется при инфузии или при приеме внутрь. После приема кофеина внутрь в дозе 10 мг/кг у недоношенных новорожденных Cmax кофеина в плазме находилась в диапазоне от 6 до 10 мг/л, среднее время достижения Cmax (Tmax) находилось в диапазоне от 30 мин до 2 ч. Кофеин быстро достигает головного мозга при применении кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинномозговой жидкости у недоношенных новорожденных приблизительно равна его концентрации в плазме. Средний V d кофеина у грудных детей (0.8-0.9 л/кг) несколько больше, чем у взрослых (0.6 л/кг). Данные о связывании с белками плазмы у новорожденных или грудных детей отсутствуют. У взрослых среднее связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 36%. Кофеин легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода и выделяется с грудным молоком. Метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных весьма ограничен из-за незрелости ферментных систем печени, и большая часть активного вещества выводится с мочой. Изофермент CYP1A2 печени участвует в метаболизме кофеина у взрослых. Возможно взаимопревращение кофеина и теофиллина у недоношенных новорожденных; после назначения теофиллина уровень содержания кофеина составляет приблизительно 25% от уровня содержания теофиллина; можно ожидать, что приблизительно 3-8% введенного кофеина трансформируется в теофиллин. У детей первого года жизни выведение кофеина протекает значительно медленнее, чем у взрослых из-за функциональной незрелости печени и/или почек. У новорожденных КК почти полностью происходит путем почечной экскреции. Средний T1/2 и фракция кофеина, выводящаяся в неизмененном виде с мочой (Ae), у грудных детей имеет обратную корреляцию с возрастом. У новорожденных T1/2 составляет приблизительно 3-4 дня и Ae — приблизительно 86% (в течение 6 дней). К возрасту 9 месяцев метаболизм кофеина у детей приблизительно равен метаболизму у взрослых (T1/2 — 5 ч и Ae — 1%). При наличии тяжелой почечной недостаточности из-за потенциальной возможности кумуляции требуется сниженная суточная поддерживающая доза кофеина, и дозы должны определяться измерением содержания кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатическим гепатитом обнаруживается удлинение T1/2 кофеина и повышение его концентрации в плазме выше нормального уровня, что предполагает особое внимание при выборе доз у таких пациентов/ Показания активного вещества КОФЕИНА ЦИТРАТ Лечение первичного апноэ (остановки дыхания) у недоношенных новорожденных. Открыть список кодов МКБ-10 P28.3 Первичное апноэ во время сна у новорожденного P28.4 Другие типы апноэ у новорожденного Режим дозирования В/в в виде в виде контролируемой внутривенной инфузии при помощи шприцевого инфузомата или другого прибора для дозированной инфузии. Нагрузочная доза — 20 мг/кг, поддерживающая — 5 мг/кг. Альтернативно поддерживающая доза 5 мг/кг тела может быть введена внутрь при помощи назогастрального зонда каждые 24 ч. Не применяют в/м, п/к, интратекально, а также в виде внутрибрюшинной инъекции. Следует применять только в неонатологическом ОИТ, которое оснащено соответствующим оборудованием, обеспечивающим тактику ведения больных и мониторинг. Начинать лечение кофеина цитратом необходимо под наблюдением врача, имеющего опыт работы в неонатологическом ОИТ. Побочное действие Со стороны нервной системы: возможно — стимуляция ЦНС, проявляющаяся судорогами, раздражительностью, возбужденным состоянием, синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, артериальная гипертензия, увеличение ударного объема. Со стороны обмена веществ: гипергликемия. Данные побочные эффекты дозозависимые, поэтому существует необходимость определения концентрации кофеина в плазме крови и уменьшения дозы. Нежелательные реакции кофеина цитрата, опубликованные в литературе и полученные в пострегистрационном исследовании безопасности приведены ниже. Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — сепсис. Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности. Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, частота неизвестна — гипогликемия, плохая прибавка в массе тела, пищевая непереносимость. Со стороны нервной системы: нечасто — судороги, частота неизвестна — раздражительность, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, возбужденное состояние, поражение головного мозга. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна — глухота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия, нечасто — аритмия, частота неизвестна — увеличение выброса левого желудочка, увеличение ударного объема. Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — отрыжка, увеличение объема желудочного аспирата, некротизирующий энтероколит. Местные реакции: часто — раздражение и воспаление в месте инфузии, флебит. Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна — увеличение содержания натрия и кальция в моче, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня тироксина, увеличение диуреза. Противопоказания к применению Повышенная чувствительность к кофеина цитрату. С осторожностью Сопутствующие заболевания у плода сердечно-сосудистой системы; наличие судорожного синдрома, печеночной или почечной недостаточности; чрезмерное потребление матерью новорожденного кофеин-содержащих продуктов в период непосредственно перед родами. С особой осторожностью применять у пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом Применение при беременности и кормлении грудью В исследованиях на животных установлено, что высокие дозы кофеина оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данное влияние не имеет значения при краткосрочном применении кофеина цитрата у недоношенных новорожденных. Кофеин выделяется с грудным молоком и легко проникает через плацентарный барьер в кровоток плода. Кормящим грудью матерям новорожденных, получающих лечение кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. У недоношенных новорожденных, матери которых употребляли до их рождения большое количество кофеина, следует определять исходные концентрации кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом. Особые указания Диагноз первичного апноэ у недоношенных новорожденных ставится методом исключения. Другие причины апноэ (например, повреждение ЦНС, врожденные поражения легких, анемия, сепсис, нарушение обмена веществ, сердечно-сосудистые аномалии или обструктивное апноэ) необходимо исключить/предварительно устранить до начала назначения кофеина цитрата. Отсутствие реакции на лечение кофеина цитратом (подтверждается, при необходимости, определением концентрации в плазме) может служить подтверждением того, что апноэ вызвано другой причиной. Поскольку кофеин является стимулятором ЦНС, сообщалось о случаях развития судорог при передозировке кофеином. Особую осторожность необходимо проявлять в случаях, когда кофеина цитрат назначается новорожденным с исходным наличием судорожных расстройств. Кофеин увеличивает ЧСС, выброс левого желудочка и ударный объем. Кофеина цитрат должен использоваться с особой осторожностью у новорожденных с наличием сердечно-сосудистых патологий. Существует вероятность возникновения случаев тахиаритмии у предрасположенных к этому пациентов. У новорожденных это обычно проявляется простой синусовой тахикардией. Если наблюдалось нетипичное нарушение ритма в ходе кардиотокографии у плода, то кофеина цитрат назначают с особой осторожностью. Частота побочных реакций у сильно недоношенных новорожденных с почечной/печеночной недостаточностью была выше по сравнению с недоношенными новорожденными без поражения органов. У данной группы пациентов во избежание токсических явлений дозы кофеина следует корректировать на основании результатов определения концентрации кофеина в плазме. У новорожденных, матери которых до родов употребляли большое количество кофеина, необходимо определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, в виду того, что кофеин легко проникает через плаценту в кровоток плода. Кормящие матери, грудные дети которых получают лечение кофеина цитратом, не должны употреблять продукты, содержащие кофеин, напитки или препараты, содержащие кофеин, в виду того, что кофеин выделяется с грудным молоком. У новорожденных, которым предварительно назначался теофиллин, следует определять исходную концентрацию кофеина в плазме до начала лечения кофеина цитратом, поскольку у недоношенных новорожденных теофиллин метаболизируется с образованием кофеина. Некротизирующий энтероколит является частой причиной осложнений и смертности у недоношенных новорожденных. Существуют данные о возможной взаимосвязи между применением метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита. Однако причинно-следственная связь между применением кофеина или других метилксантинов и развитием некротизирующего энтероколита не установлена. В связи с этим всех недоношенных новорожденных следует тщательно контролировать на отсутствие признаков развития некротизирующего энтероколита. Кофеина цитрат следует с особой осторожностью назначать пациентам с гастроэзофагеальным рефлюксом, поскольку лечение может ухудшить данное состояние. Кофеина цитрат может быть причиной ускорения метаболизма, что может привести к увеличению потребности в энергии и питательных веществах в ходе лечения Диурез и потери электролитов, вызванные кофеина цитратом, могут потребовать коррекции водного и электролитного дисбаланса. Лекарственное взаимодействие Взаимопревращение кофеина и теофиллина наблюдается у недоношенных новорожденных. Поэтому данные препараты не следует назначать одновременно. Изофермент CYP1A2 является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина у взрослых, в силу этого кофеин потенциально может взаимодействовать с веществами, которые являются субстратами для CYP1A2, ингибиторами CYP1A2 или индукторами CYP1A2. Тем не менее, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных ограничен в виду незрелости печеночных ферментных систем. Хотя существует мало данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных, тем не менее, назначают более низкие дозы кофеина цитрата при одновременном назначении соединений, которые снижают элиминацию кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол), и более высокие дозы, если одновременно назначают соединения, которые, наоборот, увеличивают элиминацию кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если появляются сомнения о потенциальном взаимодействии назначенных веществ с кофеином, определяют концентрацию кофеина в плазме. Поскольку избыточный бактериальный рост в кишечнике связан с развитием некротизирующего энтероколита, совместное применение кофеина цитрата с лекарственными препаратами, подавляющими желудочную секрецию (блокаторы гистаминовых H2-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы может теоретически увеличить вероятность развития некротизирующего энтероколита. Совместное назначение кофеина и доксапрама (дыхательный аналептик) может потенцировать их стимулирующий эффект на кардиореспираторную системы и ЦНС. Если показано одновременное применение этих препаратов, то следует тщательно контролировать ЧСС и АД.

Caffeine Citrate Oral: применение, побочные эффекты, взаимодействие, изображения, предупреждения и дозировка

Применение

Этот препарат используется для кратковременного лечения проблем с дыханием (апноэ) у недоношенных детей. Кофеин блокирует определенные белки (рецепторы аденозина), что приводит к улучшению дыхания у таких младенцев.

Как использовать Caffeine Citrate

Прочтите информационный листок для пациентов, если он имеется у вашего фармацевта, прежде чем вы начнете давать этот препарат и каждый раз, когда вы будете получать добавку. Если у вас есть какие-либо вопросы, обратитесь к своему врачу или фармацевту.

Это лекарство дается перорально или через зонд для кормления со смесью или без нее по указанию врача, обычно один раз в день. Дозировка зависит от веса вашего ребенка, состояния здоровья и реакции на терапию. Тщательно измерьте каждую дозу с помощью прилагаемого дозирующего шприца.

Перед использованием визуально проверьте продукт на наличие частиц или обесцвечивания. Если они присутствуют, не используйте жидкость.

Поскольку этот продукт не содержит консервантов, выбросьте все неиспользованные лекарства после приготовления дозы для вашего ребенка.

Используйте это лекарство регулярно, чтобы получить от него максимальную пользу. Не забывайте использовать его в одно и то же время каждый день.

Если состояние вашего ребенка сохраняется или ухудшается, сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, расстройство желудка, головная боль, проблемы со сном, беспокойство, плохой аппетит, учащенное мочеиспускание, сыпь или сухость кожи. Если какой-либо из этих эффектов сохраняется или ухудшается, немедленно сообщите об этом своему врачу или фармацевту.

Помните, что это лекарство было назначено вам, потому что ваш врач решил, что польза для вас больше, чем риск побочных эффектов. Многие люди, использующие это лекарство, не имеют серьезных побочных эффектов.

Немедленно сообщите своему врачу, если у вас возникнут какие-либо серьезные побочные эффекты, в том числе: изменение зрения.

В редких (иногда со смертельным исходом) случаях применение этого препарата вызывало серьезное заболевание желудка (некротизирующий энтероколит). Немедленно сообщите своему врачу, если ваш ребенок испытывает следующее: недостаток энергии (вялость), сильная рвота, вздутие живота / живота (растяжение), кровавый стул.

Очень серьезная аллергическая реакция на этот препарат встречается редко. Однако немедленно обратитесь за медицинской помощью, если заметите какие-либо симптомы серьезной аллергической реакции, в том числе: сыпь, зуд/отек (особенно лица/языка/горла), сильное головокружение, затрудненное дыхание.

Это не полный список возможных побочных эффектов. Если вы заметили другие эффекты, не перечисленные выше, обратитесь к врачу или фармацевту.

В США: позвоните своему врачу, чтобы получить медицинскую консультацию о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088 или на сайте www.fda.gov/medwatch.

В Канаде: позвоните своему врачу, чтобы узнать о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в Министерство здравоохранения Канады по телефону 1-866-234-2345.

Меры предосторожности

Прежде чем принимать цитрат кофеина, сообщите своему врачу или фармацевту, если у вашего ребенка аллергия на него; или если у вашего ребенка есть какие-либо другие аллергии. Этот продукт может содержать неактивные ингредиенты, которые могут вызывать аллергические реакции или другие проблемы. Поговорите с вашим фармацевт для получения более подробной информации.

Перед использованием этого лекарства сообщите своему врачу или фармацевту историю болезни вашего ребенка, особенно о: заболеваниях сердца, заболеваниях почек, заболеваниях печени, проблемах с желудком (таких как пептические язвы, некротизирующий энтероколит), судорогах.

Младенцы могут быть более чувствительны к побочным эффектам этого препарата, особенно к стимулирующим эффектам (таким как проблемы со сном, беспокойство, нервозность).

Пожилые люди могут быть более чувствительны к побочным эффектам этого препарата, особенно к проблемам со сном.

Во время беременности это лекарство следует использовать только в случае крайней необходимости. Обсудите риски и преимущества с вашим врачом.

Это лекарство проникает в грудное молоко и может оказывать нежелательное воздействие на грудного ребенка. Перед кормлением грудью проконсультируйтесь с врачом.

Взаимодействия

Взаимодействия с лекарствами могут изменить действие ваших лекарств или увеличить риск серьезных побочных эффектов. Этот документ не содержит всех возможных лекарственных взаимодействий. Составьте список всех продуктов, которые вы используете (включая рецептурные и безрецептурные препараты и растительные продукты), и поделитесь им со своим врачом и фармацевтом. Не начинайте, не останавливайте и не изменяйте дозировку любых лекарств без разрешения врача.

Некоторые продукты, которые могут взаимодействовать с этим препаратом: аденозин, циметидин, дипиридамол, флувоксамин, литий, теофиллин, вемурафениб.

Взаимодействует ли Caffeine Citrate с другими препаратами, которые вы принимаете?

Введите свое лекарство в средство проверки взаимодействия WebMD

Передозировка

Если у кого-то случилась передозировка и появились серьезные симптомы, такие как потеря сознания или затрудненное дыхание, позвоните по номеру 911. В противном случае немедленно позвоните в токсикологический центр. Жители США могут позвонить в местный токсикологический центр по телефону 1-800-222-1222. Жители Канады могут позвонить в провинциальный токсикологический центр. Симптомы передозировки могут включать боль в животе, беспокойство, возбуждение, спутанность сознания, нерегулярное или учащенное сердцебиение, частое мочеиспускание, подергивание мышц, звон в ушах, проблемы со сном и судороги.

Не передавайте это лекарство другим.

Лабораторные и/или медицинские анализы (такие как уровень кофеина, уровень сахара в крови) следует проводить, пока ваш ребенок принимает это лекарство. Соблюдайте все медицинские и лабораторные назначения. Обратитесь к врачу для получения более подробной информации.

Если вы пропустите дозу, примите ее, как только вспомните. Если приближается время приема следующей дозы, пропустите пропущенную дозу. Используйте следующую дозу в обычное время. Не удваивайте дозу, чтобы наверстать упущенное.

Хранить при комнатной температуре. Держите все лекарства подальше от детей и домашних животных.

Не смывайте лекарства в унитаз и не выливайте их в канализацию, если это не предписано. Правильно утилизируйте этот продукт, когда он просрочен или больше не нужен. Проконсультируйтесь с вашим фармацевтом или местной компанией по утилизации отходов.

Изображения

кофеина цитрат 60 мг/3 мл (20 мг/мл) раствор для приема внутрь

Цвет: бесцветныйФорма: Выходные данные:

Бесцветный, прозрачный раствор

кофеин c итрат 60 мг/3 мл (20 мг/мл) раствор для приема внутрь

Цвет: бесцветный. бесцветный, прозрачный, раствор

кофеина цитрат 60 мг/3 мл (20 мг/мл) раствор для приема внутрь

Цвет: бесцветныйФорма: Выходные данные:

Бесцветный, прозрачный раствор

Следующий

Сохранить до 80 % на ваши рецепты.

Доступные купоны

Сэкономьте до 80% на своем рецепте с помощью WebMDRx

Обзор лекарств

Принимаете ли вы в настоящее время цитрат кофеина?

Этот опрос проводится отделом маркетинговых исследований WebMD.

Выбрано из данных, включенных с разрешения и защищенных авторским правом First Databank, Inc. Этот материал, защищенный авторским правом, был загружен у лицензированного поставщика данных и не предназначен для распространения, за исключением случаев, когда это разрешено применимыми условиями использования.

УСЛОВИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ: Информация в этой базе данных предназначена для дополнения, а не замены опыта и суждений медицинских работников. Информация не предназначена для охвата всех возможных применений, указаний, мер предосторожности, взаимодействий с лекарственными средствами или побочных эффектов, а также не должна толковаться как указание на то, что использование конкретного лекарственного средства является безопасным, подходящим или эффективным для вас или кого-либо еще. Перед приемом любого препарата, изменением диеты, началом или прекращением любого курса лечения следует проконсультироваться с врачом.

Цитрат кофеина при апноэ недоношенных: проспективное открытое неклиническое исследование новорожденных в Китае

Введение

Частота апноэ недоношенных увеличивается по мере уменьшения гестационного возраста, начиная с 7% новорожденных, родившихся в возрасте 34–35 лет. недель до почти 100% тех, кто родился до 29 недель (1). Это существенно влияет на продолжительность госпитализации (2). Тяжелое апноэ (продолжающееся более 20 с) обычно связано с брадикардией или десатурацией, что, в свою очередь, может привести к нарушениям церебральной гемодинамики, впоследствии влияя на развитие нервной системы (1). Кроме того, в post-hoc анализ данных о крайне недоношенных новорожденных, длительные эпизоды гипоксемии в течение первых 3 месяцев после рождения были связаны с рядом неблагоприятных исходов, включая повышенную смертность после 36 недель, двигательные нарушения, задержку когнитивных или языковых функций, тяжелую потерю слуха и двусторонняя слепота (3).

Терапия метилксантином является основой фармакологической терапии апноэ недоношенных (4, 5). Преимущественно используются две формы, цитрат кофеина и теофиллин, обе из которых имеют одинаковую эффективность, хотя цитрат кофеина связан с лучшим профилем безопасности и меньшей частотой побочных эффектов (6, 7). Кроме того, по сравнению с теофиллином цитрат кофеина имеет более длительный период полувыведения и не требует контроля концентрации препарата, поэтому в руководствах он описывается как предпочтительный (4). Тем не менее, большая часть данных, подтверждающих эти рекомендации по лечению, получена из относительно небольших старых исследований (8–11) и только из одного крупного долгосрочного исследования с последующим наблюдением (12, 13).

Хотя цитрат кофеина десятилетиями использовался для лечения апноэ у недоношенных в Европе и США, он был одобрен в Китае в декабре 2012 г. В качестве условия получения разрешения регулирующих органов производителю было предложено провести клиническое испытание для оценить эффективность и возможные побочные эффекты цитрата кофеина у новорожденных, которые страдали апноэ и которых лечили в соответствии с современной передовой клинической практикой. Цель состояла в том, чтобы подтвердить эффективность кофеина цитрата в лечении рецидивирующей перемежающейся гипоксии и брадикардии у недоношенных новорожденных с первичным апноэ.

Методы

Дизайн исследования

Это было многоцентровое проспективное продольное открытое одногрупповое исследование, которое включало пять посещений (рис. 1). Во время скринингового визита (посещение 1), после того как родители или законные опекуны дали письменное информированное согласие, у новорожденных, которые соответствовали критериям включения/исключения, собирали демографический и медицинский анамнез и регистрировали их исходную массу тела. Исходные данные об апноэ были собраны между визитами 1 и 2, включая соответствующую пульсоксиметрию для чрескожного насыщения кислородом (SpO ₂ ) и кардиопульмональный мониторинг с использованием нагрудных электродов для записи частоты сердечных сокращений и частоты дыхания/апноэ. Во время визита 2 новорожденные получали ударную дозу цитрата кофеина и затем наблюдались еще в течение 12 часов. Между визитами 2 и 4 новорожденные получали поддерживающую терапию цитратом кофеина до достижения ими возраста 37 недель или до тех пор, пока в течение 5–7 дней не было значительных эпизодов апноэ (где значимые эпизоды апноэ сопровождались десатурацией <80% SpO ₂ и/ или брадикардия <100 ударов в минуту). Визиты 3 и 4 проводились через 2 и 4 недели после визита 2, соответственно, и начинались за 12 часов до введения дозы цитрата кофеина и продолжались до 12 часов после введения дозы. Посещение 5 было последующим визитом, состоявшимся через 5 дней после прекращения терапии цитратом кофеина.

Рисунок 1 . Дизайн исследования.

Исследование было одобрено независимым комитетом по этике в каждом учреждении (см. Дополнительный материал) и проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и заметками Международной конференции по гармонизации для руководства по надлежащей клинической практике (ICH/ CPMP/135/95). В протокол дважды вносились поправки после начала набора, главным образом для того, чтобы привести критерии включения/исключения в соответствие со стандартной клинической практикой в ​​исследовательских центрах, чтобы уменьшить количество эпизодов апноэ, необходимых для включения. Единственным добавленным критерием было исключение новорожденных с любым заболеванием, которое, по мнению исследователя, делало их непригодными для участия в исследовании. В ответ на запросы комитетов по этике и исследовательских центров исходный период наблюдения был сокращен и начался как минимум за 6 часов до введения нагрузочной дозы, а не за 12 часов до введения дозы. Исследование зарегистрировано на сайте www.chinadrugtrials.org.cn (CTR20140706).

Участники

Приемлемыми пациентами были мужчины или женщины, гестационный возраст 28–33 недели, с первым эпизодом апноэ, приводящим к остановке дыхания на ≥20 с, или сопровождавшимся брадикардией (частота сердечных сокращений <100 ударов в минуту) или десатурацией кислорода (SpO ₂ <80%), и это произошло более чем через 12 часов после рождения. Кроме того, у подходящих новорожденных было не менее трех других случаев апноэ в течение 24 часов после первого случая. Основными причинами исключения были: гематокрит >65% или <40% в комнатном воздухе; клиническое подозрение или подтвержденный сепсис; азот мочевины крови >20 мг/дл или диурез <1 мл/кг/ч; температура тела <36,0 или >38,5°С; гемодинамически значимый открытый артериальный проток, подтвержденный ультразвуковым исследованием сердца; подозреваемый или подтвержденный некротизирующий энтероколит; или подтвержденное внутрижелудочковое кровоизлияние выше 2 степени. Полные критерии включения и исключения перечислены в дополнительных материалах.

Вмешательство

Цитрат кофеина (Peyona ^® , Chiesi Farmaceutici SpA) вводили во время визита 2 в нагрузочной дозе 20 мг/кг массы тела посредством контролируемой внутривенной инфузии в течение 30 минут с использованием шприцевого инфузионного насоса. Поддерживающая доза составляла 5 мг/кг массы тела каждые 24 ч перорально или внутривенно. Эта поддерживающая доза может быть увеличена исследователем до 10 мг/кг/день, если новорожденный плохо отвечает на лечение. Протокол не предписывал, следует ли использовать постоянное положительное давление в дыхательных путях или неинвазивную вентиляцию с положительным давлением, и не запрещал переход с одного на другой.

Исходы

Основная цель состояла в том, чтобы подтвердить эффективность кофеина цитрата при лечении рецидивирующей перемежающейся гипоксии и брадикардии у недоношенных новорожденных с первичным апноэ. Первичным результатом эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем числа эпизодов апноэ, сопровождающихся десатурацией <80% SpO ₂ и/или брадикардией <100 ударов в минуту, в течение 12 часов после введения нагрузочной дозы во время визита 2, как было задокументировано во время непрерывная запись электронного пульсоксиметра. Исходным значением было количество случаев апноэ, которые произошли в течение 6–12 часов между визитом 1 и введением нагрузочной дозы во время визита 2.

Вторичные результаты эффективности включали изменение по сравнению с исходным уровнем частоты эпизодов апноэ при визитах 3 и 4, долю новорожденных со снижением частоты эпизодов апноэ по сравнению с исходным уровнем на ≥50% при каждом визите и изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем при визитах 3 и 4. Нежелательные явления регистрировались на протяжении всего исследования, в том числе при последующем посещении (посещение 5).

Размер выборки

Это исследование официально не проводилось из-за отсутствия справочных данных. Нормативные требования (в рамках утверждения цитрата кофеина в Китае) заключались в проведении исследования с участием не менее 200 новорожденных. Чтобы покрыть потенциальное отсев в 20%, окончательный запланированный размер выборки составил 240 новорожденных примерно из 20 отделений интенсивной терапии новорожденных.

Статистические методы

Количество эпизодов апноэ при посещениях 2, 3 и 4 сравнивали с исходным уровнем с использованием знакового рангового теста Уилкоксона. Поскольку период, в течение которого собирались базовые данные (посещения 1–2), мог варьироваться, базовое значение взвешивалось на основе фактического времени мониторинга, а затем стандартизировалось до 12 часов. Массу тела при каждом посещении сравнивали с исходным уровнем с помощью парного теста t . Процент новорожденных с ≥50% снижением количества эпизодов апноэ по сравнению с исходным уровнем был суммирован описательно.

Набор для обеспечения безопасности включал всех новорожденных, получивших хотя бы одно введение цитрата кофеина. Полная аналитическая выборка включала всех новорожденных из выборки безопасности, у которых была хотя бы одна доступная оценка эффективности после исходного уровня, а выборка по протоколу включала всех новорожденных из полной аналитической выборки без каких-либо существенных отклонений от протокола. Первичная цель была проанализирована как в полном наборе для анализа, так и в наборе для каждого протокола. Другие переменные эффективности анализировались только в полной аналитической выборке, а данные по безопасности анализировались в выборке безопасности.

Результаты

Участники

Исследование проводилось с июня 2014 г. по октябрь 2015 г. в 19 отделениях интенсивной терапии новорожденных, все в Китае. Из 259 обследованных новорожденных 248 были включены в исследование, причем 247 получили ударную дозу цитрата кофеина; эти новорожденные включали как набор для анализа безопасности, так и полный набор для анализа, исходные характеристики которых представлены в таблице 1. Визит 2 завершили в общей сложности 203 (81,9%) участника. Причинами исключения 45 новорожденных были нежелательные явления ( n = 15), неэффективность лечения ( n = 14), отзыв согласия ( n = 5), гематокрит вне диапазона ( n = 3), аномальные результаты анализов ( n = 2), потребность во вспомогательной вентиляции через эндотрахеальную трубку или в перемежающейся принудительной вентиляции ( n = 1) и «другое» ( n = 5). Анализ визита 3 (2-я неделя) включал 80 новорожденных, при этом 26 новорожденных были включены в анализ визита 4 (4-я неделя).

Таблица 1 . Исходные характеристики (набор анализа безопасности).

Исходы

Для первичной конечной точки в полном наборе анализов наблюдалось значительное снижение среднего числа событий апноэ по сравнению с исходным уровнем до визита 2 из 3,9 событий (таблица 2). Результаты для набора протоколов соответствовали результатам для полного набора анализов со средним изменением по сравнению с исходным уровнем -4,0 (диапазон от -25,3 до 4,6; P <0,001). У подмножества новорожденных, которым требовались поддерживающие дозы, также наблюдалось значительное снижение числа событий во время всех посещений (9).0140 P < 0,001 для всех). Например, у 80 новорожденных, получавших лечение на визите 3, среднее снижение по сравнению с исходным уровнем составило 3,9 события на визите 2 и 4,8 события на визите 3 (таблица 2).

Таблица 2 . Случаи апноэ за 12 часов на протяжении всего исследования вместе с изменениями по сравнению с исходным уровнем (полный набор для анализа).

У большинства новорожденных во время всех посещений число эпизодов апноэ уменьшилось как минимум на 50% (посещение 2, 200/247 [81,0%]; посещение 3, 77/80 [96,3%]; посещение 4, 24/26 [81,0%]. 92,3%]). Кроме того, в подгруппе, нуждающейся в поддерживающей терапии, наблюдалось значительное общее увеличение массы тела как на 3-м, так и на 4-м визите (9).0140 P < 0,001 для всех; Таблица 3).

Таблица 3 . Масса тела вместе с изменениями по сравнению с исходным уровнем (полный набор для анализа).

Безопасность

Только одно несерьезное явление считалось связанным с лечением (синусовая тахикардия, которая спонтанно разрешилась без лечения после отмены исследуемого препарата), при этом серьезных нежелательных явлений, связанных с лечением, не было (таблица 4). Хотя 9 (3,6%) новорожденных умерли во время исследования, ни одна смерть не была сочтена связанной с терапией цитратом кофеина.

Таблица 4 . Общий опыт нежелательных явлений, включая нежелательные явления, возникающие у > 5 % новорожденных, важные нежелательные явления, возникающие у > 2 % новорожденных, и серьезные нежелательные явления, возникающие у > 0,5 % новорожденных (набор безопасности).

Обсуждение

На сегодняшний день это крупнейшее исследование цитрата кофеина у недоношенных новорожденных в Китае. Испытание задокументировало эффективность и безопасность цитрата кофеина при апноэ недоношенных. Первоначальная нагрузочная доза цитрата кофеина значительно снизила количество последующих эпизодов апноэ в группе новорожденных, у которых с рождения было не менее четырех эпизодов апноэ, при этом почти у всех участников число эпизодов сократилось как минимум на 50%. подтверждая быстрое начало эффективности цитрата кофеина. У новорожденных, получавших поддерживающую терапию, наблюдалось общее снижение случаев апноэ во время всех посещений и значительное улучшение массы тела. Кроме того, цитрат кофеина имел хороший общий профиль безопасности, поскольку, хотя более трех четвертей новорожденных имели по крайней мере одно нежелательное явление, большинство из них были ожидаемыми для этой популяции, и только одно событие считалось связанным с лечением.

Результаты нашего исследования в целом согласуются с предыдущими исследованиями, проведенными за пределами Китая. В одном из них 18 новорожденных были случайным образом распределены в группу лечения или контрольную группу на 15 дней (9). У девяти новорожденных, получавших цитрат кофеина, наблюдалось значительное снижение частоты апноэ по сравнению с исходным уровнем, причем это улучшение наблюдалось с первого дня лечения; у участников контрольной группы не было улучшения апноэ на протяжении всего исследования. Во втором исследовании 85 новорожденных были рандомизированы для приема цитрата кофеина или плацебо на срок до 10 дней, причем цитрат кофеина снова ассоциировался с быстрым улучшением апноэ, а разница по сравнению с лечением плацебо приближалась к значимости в течение 2 дней (10).

За этими относительно небольшими ранними исследованиями последовало исследование «Кофеин при апноэ недоношенных» (CAP), в котором более 2000 новорожденных были рандомизированы для получения либо цитрата кофеина, либо плацебо (12). В течение первых 3 недель после рандомизации новорожденные, получавшие цитрат кофеина, прибавляли в весе меньше, чем в группе плацебо, со средним снижением по сравнению с исходным уровнем. Действительно, задержка развития и пищевая непереносимость признаны побочными реакциями цитрата кофеина (хотя частота возникновения неизвестна) (14), при этом одно исследование предполагает, что длительное введение кофеина недоношенным новорожденным связано с увеличением потребления кислорода и последующее снижение прибавки в весе (15). Таким образом, данные о массе тела, полученные в текущем исследовании, особенно обнадеживают, учитывая, что большинство новорожденных прибавили в весе между исходным уровнем и визитом 3 (2-я неделя), а все новорожденные прибавили в весе между исходным уровнем и визитом 4.

Первичная конечная точка текущего исследования, изменение по сравнению с исходным уровнем количества случаев апноэ после начальной нагрузочной дозы, оценивалась в общей популяции, у всех из которых было не менее четырех случаев апноэ в течение 24-часового периода. Такие младенцы подвержены риску ряда долгосрочных негативных последствий, включая неврологическое развитие (1). Одним из немногих исследований, изучающих долгосрочные преимущества цитрата кофеина у новорожденных, является исследование CAP, в котором пациенты наблюдались в возрасте 11 лет (12). У тех, кто получал цитрат кофеина в новорождённом, была улучшенная скорость выдоха (16) и сниженный риск двигательных нарушений (13) при последующем наблюдении по сравнению с теми новорождёнными, которые не получали кофеин.

Общий профиль безопасности цитрата кофеина, наблюдаемый в этом исследовании, согласуется с таковым в крупном пострегистрационном исследовании безопасности, в котором оценивали клиническое использование, исходы и профиль безопасности у 506 новорожденных (17). Побочные реакции на лекарства были зарегистрированы у 4,2% новорожденных; единственным явлением, возникавшим более чем у 1% новорожденных, была тахикардия (у 2,4%), ни одно из которых не считалось серьезным.

Учитывая, что все младенцы в этом исследовании находились под наблюдением в соответствии с современными лучшими (международными) клиническими практиками (и действительно, протокол исследования был изменен, чтобы обеспечить соответствие этим условиям), результаты должны быть обобщаемыми. Однако очевидным ограничением этого исследования является отсутствие контрольной группы, особенно с точки зрения интерпретации некоторых вторичных конечных точек. Использование препарата сравнения плацебо было бы неэтичным в этой популяции, учитывая, что цитрат кофеина одобрен и является стандартным средством лечения апноэ у новорожденных. Кроме того, единственными другими доступными препаратами первой линии являются теофиллин и аминофиллин. Хотя теофиллин имеет аналогичную краткосрочную эффективность цитрату кофеина, он имеет терапевтические недостатки, в том числе более высокий уровень токсичности, чем цитрат кофеина (5, 6). Кроме того, ни теофиллин, ни аминофиллин не одобрены для лечения апноэ недоношенных в Китае. Таким образом, использование теофиллина или аминофиллина в качестве активного препарата сравнения в этой популяции было бы трудно оправдать — действительно, такой дизайн потенциально также можно было бы считать неэтичным. Таким образом, текущий дизайн с одной рукой был сочтен наиболее подходящим для достижения общей цели исследования. Важно отметить, что исследование было специально разработано вокруг первичной конечной точки, которую можно интерпретировать без группы сравнения. Другим аспектом исследования, который затрудняет интерпретацию вторичных конечных точек, является небольшая доля новорожденных, которым требовалась поддерживающая терапия в течение 2 или 4 недель, однако это позволяет предположить, что цитрат кофеина обеспечивает быстрое улучшение состояния при апноэ. Наконец, хотя исследование было многоцентровым, оно проводилось в одной стране. Хотя это ограничивает возможность обобщения результатов, обоснование проведения исследования было обусловлено запросом регулирующих органов после утверждения.

В заключение, в этом крупном проспективном открытом исследовании недоношенные дети с апноэ в анамнезе, которые получали цитрат кофеина, имели значительно меньшую вероятность будущих событий апноэ. Исследование помогает подтвердить рекомендации по использованию цитрата кофеина для таких новорожденных.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, доступны после подачи действительного исследовательского предложения соответствующему автору.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены независимыми комитетами по этике или исследовательскими советами в каждом учреждении. Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено родителями или законными опекунами участников.

Вклад авторов

AG, JL, DS, SN и LF внесли свой вклад в разработку концепции и дизайна исследования, а также в интерпретацию данных. LD, XT, CC и XG внесли свой вклад в сбор и интерпретацию данных. Все авторы критически отредактировали рукопись на предмет интеллектуального содержания, предоставили окончательное одобрение версии для публикации и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы.

Конфликт интересов

LF, AG, JL, DS и SN работают в компании Chiesi, спонсоре исследования.

LD, XT, CC и XG заявляют, что у них нет конкурирующих финансовых интересов, которые могли бы повлиять на работу, описанную в этой рукописи.

Авторы заявляют, что данное исследование финансировалось компанией Chiesi Farmaceutici SpA. Сотрудники спонсора участвовали в разработке концепции и дизайна исследования, в интерпретации данных и (как авторы) критически пересматривали рукопись на предмет интеллектуального содержания и обеспечивали окончательное утверждение версии для публикации.

Благодарности

От имени Исследовательской группы Пейона авторы хотели бы поблагодарить исследователей, а также новорожденных и их родителей или опекунов в исследовательских учреждениях за их поддержку этого исследования. Полный список сайтов и исследователей включен в дополнительный материал. Авторы также хотели бы поблагодарить Эдди Бинди и Стефано Аккорси из компании Chiesi Farmaceutici SpA за их поддержку в обсуждении дизайна исследования с регулирующими органами. Поддержку в написании оказал Дэвид Янг из Young Medical Communications and Consulting Ltd. Эта поддержка финансировалась Chiesi Farmaceutici SpA.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2020.00076/full#supplementary-material

Ссылки

1. Zh АО J , Gonzalez F, Mu D. Апноэ недоношенных: от причины к лечению. Евро J Педиатр . (2011) 170:1097–105. doi: 10.1007/s00431-011-1409-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

2. Теобальд К., Ботвински С., Албанна С., Маквильям П. Апноэ недоношенных: диагностика, последствия для ухода и фармакологического лечения. Неонатальная сеть . (2000) 19:17–24. doi: 10.1891/0730-0832.19.6.17

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

3. Poets CF, Roberts RS, Schmidt B, Whyte RK, Asztalos EV, Bader D, et al. Связь между перемежающейся гипоксемией или брадикардией и поздней смертью или инвалидностью у крайне недоношенных детей. ЯМА . (2015) 314: 595–603. doi: 10.1001/jama.2015.8841

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

4. Eichenwald EC, Комитет Американской академии педиатрии по плоду и новорожденному. Апноэ недоношенных. Педиатрия . (2016) 137:e20153757. doi: 10.1542/peds.2015-3757

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

5. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG. Лечение метилксантином апноэ у недоношенных детей. Cochrane Database Syst Rev . (2010) CD000140. doi: 10.1002/14651858.CD000140.pub2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Henderson-Smart DJ, Steer PA. Кофеин против теофиллина при апноэ у недоношенных детей. Cochrane Database Syst Rev . (2010) CD000273. doi: 10.1002/14651858.CD000273.pub2

CrossRef Full Text

7. Shivakumar M, Jayashree P, Najih M, Lewis LES, Bhat YR, Kamath A, et al. Сравнительная эффективность и безопасность кофеина и аминофиллина при апноэ недоношенных у недоношенных (≤34 недель) новорожденных: рандомизированное контролируемое исследование. Индийский педиатр . (2017) 54: 279–83. doi: 10.1007/s13312-017-1088-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Симс М.Е., Яу Г., Рамбхатла С., Кабал Л., Ву П.Ю. Ограничения применения теофиллина при лечении апноэ недоношенных. Am J Dis Child . (1985) 139: 567–70. doi: 10.1001/archpedi.1985.02140080037028

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. Murat I, Moriette G, Blin MC, Couchard M, Flouvat B, De Gamarra E, et al. Эффективность кофеина при лечении рецидивирующего идиопатического апноэ у недоношенных детей. J Педиатр . (1981) 99:984–9. doi: 10.1016/S0022-3476(81)80038-8

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Эренберг А., Лефф Р.Д., Хаак Д.Г., Мосделл К.В., Хикс Г.М., Винн Б.А. Цитрат кофеина для лечения апноэ недоношенных: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Фармакотерапия . (2000) 20:644–52. doi: 10.1592/phco.20.7.644.35167

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

11. Parikka V, Beck J, Zhai Q, Leppäsalo J, Lehtonen L, Soukka H. Влияние цитрата кофеина на нейронный паттерн дыхания у недоношенных детей. Ранний гул Дев . (2015) 91:565–8. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2015.06.007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

12. Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ, Ohlsson A, et al. Кофеиновая терапия апноэ недоношенных. N Английский J Med . (2006) 354:2112–21. doi: 10.1056/NEJMoa054065

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Schmidt B, Roberts RS, Anderson PJ, Asztalos EV, Costantini L, Davis PG, et al. Академическая успеваемость, двигательная функция и поведение через 11 лет после неонатальной терапии цитратом кофеина по поводу апноэ недоношенных. JAMA Pediatr . (2017) 171:564. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.0238

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

14. Chiesi Limited. Пейона (цитрат кофеина) 20 мг/мл, раствор для инфузий и раствор для приема внутрь: сводка характеристик продукта . (2017). Доступно в Интернете по адресу: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/26467 (по состоянию на 31 октября 2018 г.).

15. Bauer J, Maier K, Linderkamp O, Hentschel R. Влияние кофеина на потребление кислорода и скорость метаболизма у младенцев с очень низкой массой тела при рождении с идиопатическим апноэ.