Карнитин зачем нужен: Страница не найдена

Содержание

Как выбрать Л-карнитин? Советы от Fit-Health.ru

L-карнитин – одна из самых часто употребляемых спортивных добавок. Она отвечает за доставку жировой ткани в митохондии (свое рода «энергетические станции» в клетках) мышц, где жир расщепляется во время аэробных физнагрузок. Без тренировок L-карнитин не действует, поэтому прием добавки в обязательном порядке нужно сочетать с физической активностью, связанной с аэробными нагрузками.

Зачем нужен L-карнитин?

Добавка играет важную роль по доставке жирных кислот в митохондрии, где осуществляется их расщепление. Тем самым данная разновидность спортпита способствует очищению организма от излишков жировой ткани, а также помогает телу получить энергию. Особенно важно это для мышц скелета и сердца.

Если речь идет о человеке, подвергающимся стандартным физнагрузкам, ему хватает карнитина, который вырабатывается естественным способом. Однако со спортсменами дело обстоит совсем иначе: они испытывают дефицит в данном веществе. Получить его можно из некоторых продуктов питания, например, рыбы, молочных продуктов или мяса – то есть, пищи животного происхождения. Проблема в том, что вещества в ней содержится немного, и употребление в виде добавки значительно целесообразнее.

Недостаток карнитина вызывает такие симптомы, как высокая утомляемость, появление лишнего веса, низкий иммунитет. Он наблюдается у вегетарианцев, а также атлетов, которые подвергают организм изнурительному тренингу. Им требуется дополнительная карнитиновая подпитка.


Функции добавки

  • ускорение расщепления жиров;
  • повышение энергии, поднятие жизненного тонуса;
  • повышение адаптации организма к стрессу;
  • снижение уровня холестерина в крови;
  • увеличение мышечной массы.

Влияние L-карнитина на организм

Добавка оказывает на организм человека благотворное действие, в том числе по причине отсутствия побочных эффектов. Она помогает в короткие сроки снизить долю подкожного жира и ускорить рост мышц – именно поэтому карнитин так любят бодибилдеры. Продукт помогает ускорить процесс посттренировочного восстановления мышц, повышает выносливость, снижает утомляемость и нормализует давление. Благодаря добавке многие спортсмены достигают выдающихся результатов в спорте. Правда, атлетам рекомендуют принимать данную добавку с перерывами, поскольку организм имеет свойство к ней адаптироваться и начинает производить меньше собственного L-карнитина. Поэтому, во избежание обязательного постоянного пожизненного приема препарата лучше употреблять добавку кратковременными курсами.

Употребление и побочные эффекты

Принимать карнитин можно в сочетании с другим спортпитом, не опасаясь побочек: напротив, данный продукт даже снизит возможные нежелательные эффекты от других добавок. Его употребляют вместе с протеином, гейнером, витаминами, аминокислотами и другими спортивными продуктами.

Противопоказаний к приему L-карнитина практически нет. Исключением являются люди, находящиеся на гемодиализе, а также лица с индивидуальной непереносимостью карнитина.


Формы добавки

  • Капсулы или таблетки. Наиболее удобная форма данной разновидности спортпита. Их легко взять с собой, дозировка также определяется без проблем. Препарат из капсул быстрее всасывается в кровь. Довольно дорого стоит.
  • Сироп-концентрат или раствор. Принимается неразбавленным, не привязан к приемам пищи. Его пьют в течение 1,5 месяцев с последующим перерывом в две недели.
  • Порошковая форма. Представляет собой концентрат белого цвета, не имеющий ни вкуса, ни запаха. Нужно время на приготовление, но зато отличается демократичной ценой.
  • Инъекции. Делаются в мышцу или в вену, препарат разводится с хлоридом натрия. Один из самых эффективных способов, но существенным недостатком являются болевые ощущения.

Рекомендации по приему L-карнитина

  • Эффект добавки усиливается, если ее принимать в сочетании с анаболиками или липоевой кислотой.
  • Аэробные нагрузки в сочетании с L-карнитином «запускают» интенсивный процесс похудения: это велопрогулки, танцы, фитнес, занятия на беговой дорожке.
  • В ходе приема карнитина нельзя голодать. Питание лучше делать дробным: часто есть, но небольшими порциями.
  • Меню следует составлять из маложирных продуктов. Львиную долю его должны занимать белки, долю углеводов следует уменьшить.
  • L-карнитин не сочетается с алкоголем, поэтому необходимо воздержаться от употребления спиртного.
  • Монодиеты исключаются.
  • Продолжительность тренинга должна составлять не менее 30 минут.

L-карнитин — кому нужен и зачем.

Всё про L-карнитин и его прием.
L-карнитин — это биоактивное витаминоподобное органическое вещество, которое присутствует в человеческом организме с рождения.
L-карнитин участвует процессе энергетического обмена и может способствовать сжиганию жира.


Как всё работает.
L-карнитин выполняет транспортировку жирных кислот через клеточную мембрану митохондрий. Во время этого процесса происходит окисление жиров, они преобразуются в энергию. Поставляя большее количество жирных кислот к митохондриям для выработки энергии, L-карнитин уменьшает количество жира, которое может отложиться. Тем самым он может способствовать сжиганию жира.

Если жир не попадет в митохондрии, он не сможет быть сожжен, несмотря на нагрузки и правильное питание. В этот случае жиры просто возвращаются в кровь.

Еще одна важная функция L-карнитина — это выведение вредных продуктов метаболизма из митохондрий. Получив такой детокс митохондрии будут вырабатывают энергию с максимальной эффективностью. Если продукты разложения не выводятся, то расщепление жирных кислот в митохондриях замедляется и нарушается.

Представляю на рассмотрение капсулы Jarrow Formulas в дозировке 500 мг Ацетил-L-карнитин.
Считается, карнитин в этой форме лучше усваивается.

Jarrow Formulas, Acetyl L-Carnitine, 500 mg, 60 Capsules

Сами капсулы прозрачные с белым порошком внутри. Глотаются легко.

Продолжим ликбез )
В организме L-карнитин синтезируется в печени и почках. Кроме собственного синтеза, мы получаем карнитин из продуктов. Он содержится в красном мясе, цельном молоке, яйцах. Многоразовая заморозка-разморозка продуктов снижает содержание в них L-карнитина.
При адекватной диете можно получить из пищи только около 100-300 мг L-карнитина.
Т.е. и организм синтезирует и из пищи карнитин тоже поступает. Но этого количества может оказаться недостаточно.

При эмоциональных и умственных нагрузках потребность организма в L-карнитине повышается в несколько раз. При спортивных нагрузках количество необходимого для сжигания жиров L-карнитина также возрастает в несколько раз.
Для этих целей нужно употреблять 500-2000 мг карнитина в день.

Избытка опасаться не стоит, если организм получает больше карнитина, чем надо, то лишнее просто не усвоится.

Принимать лучше утром, натощак или в середине дня между приемами пищи. Препарат обладает самой высокой активностью именно в первой половине дня и во время физических нагрузок. L-карнитин также пьют за 30 минут до начала тренировки. При приеме перед тренировкой у меня явно больше сил на тренировку и повышается выносливость.

Подходим к самому главному 🙂
Не следует надеяться, что добавив в свой рацион необходимое количество карнитина, вы сразу же начнете худеть. В этом случае он может только улучшить обмен веществ. А вот жир сжигать не будет.
Весь процесс работает только при физических нагрузках. Сжигать жир будем мы на жиросжигающих и кардио тренировках. В этом случае L-карнитин будет помогать. В этом случае, употребляя карнитин, мы получаем сразу два бонуса — сжигаем лишний жир и получаем дополнительную энергию. Тренировки будут результативными. Плюс карнитин помогает быстрее восстановиться после тренировок. И вообще масса свойств у него описано — и для сердца полезен, и для снижения холестерина и прочее. Гугл в помощь.

Я пью сейчас L-карнитин каждый день, соблюдаю (по возможности) режим питания и тренируюсь 5 раз в неделю. Между тренировками один день кардио — пешком ношусь по городу по делам в быстром темпе не менее полутора часов ;))) Один день отдых.
Результаты есть.

Про другой вариант карнитина здесь
Спортивно-похудательный L-карнитин

И еще несколько БАДо — похудательных отзывов
Худеющим на заметку
Минимальный рабочий комплекс добавок для похудения, успешно опробован на двоих подопытных
Спорный пост про хром
Хитозан

Введите реферальный код GTD736 при первом заказе и iHerb порадует Вас скидкой новичка.
Здесь можно делать отличные полезные и выгодные покупки.

Зачем нужны квазивитамины: коэнзим Q, коэнзим А, карнитин

Вообще официально витаминами признаны 13 веществ (подробно: в Гиде по витаминам) – это сборная жизненно необходимых человеку органических веществ. Квазивитамины – также незаменимые вещества, которые иногда действуют как витамины, многие из них слабо изучены или даже не открыты вовсе. В этом тексты мы расскажем, что известно науке о 3 наиболее известных квазивитаминах.

Квазивитамины – это, как правило, белковые молекулы, которые временами могут не включаться в обменные процессы, но в некоторых обстоятельствах вдруг начинают проявлять себя как витамины. Кстати, граница между витаминами и квазивитаминами – лишь официальное признание веществ витаминами. К примеру, некоторые авторы считают пантотеновую кислоту (витамин B5) и биофлавониды (витамин P) не витаминами, а квазивитаминами.

К наиболее изученным квазивитаминам относятся коэнзим Q, карнитин, коэнзим А и некоторые другие вещества.

Коэнзим Q (он же Убихинон)

Коэнзим Q-10 является производным бензохинона и широко распространён в природе. Это кофермент, в норме имеющийся практически во всех клетках организма. Он может синтезироваться в самом организме, но по мере увеличения возраста способность организма синтезировать коэнзим Q уменьшается и, в конце концов, сходит на нет (после 50 лет требуется дополнительный приём коэнзима)

. Однако официальные данные о физиологической потребности в коэнзиме Q на данный момент отсутствуют.

Убихинон имеет большое значение в энергообеспечении и в нормальном функционировании иммунной системы человека. Кроме того, коэнзим Q положительно влияет на окислительные процессы в организме человека, улучшает окисление жиров, является переносчиком водородных ионов, компонентов дыхательной цепи.

Препарат применяется в комплексной терапии всех форм ишемической болезни сердца, других заболеваний миокарда (воспалительные, дистрофические процессы), сердечной недостаточности.

Коэнзим Q повышает способность к физическим нагрузкам, он используется после переутомления, перед выполнением больших физических нагрузок, а также в спорте (Исследование: Горбачёв, Горбачёва, 2002).

Впрочем, контрольные исследования не подтверждают целесообразности этой добавки для атлетов, поскольку она не способствует активности физических упражнений и не уменьшает окислительный стресс, связанный с физической нагрузкой (Исследование: Сарубин, 2005).

В чем содержится

Коэнзим Q содержится в мясных продуктах, рыбе, особенно в сардинах, шпинате, арахисе.

По-видимому, он имеется и в других пищевых продуктах, но эти сведения пока недостоверны. Количество коэнзима Q уменьшается в процессе кулинарной обработки (как и с большинством витаминов).

Коэнзим Q10 лучше всего покупать на iHerb – тут максимально широкий выбор и проверенные производители. Ссылка на витрину коэнзим Q10.

В большинстве случаев коэнзим Q принимают по 10–30–60 мг 3 раза в день. Однако и при назначении в больших дозах – до 200–300 мг в сутки заметных побочных явлений не наблюдалось. Курс лечения 1-3 месяца и более.

При потреблении коэнзима Q, необходимо, чтобы в организм человека поступало достаточное количество аскорбиновой кислоты, витаминов группы В и селена. Последний способствует улучшению синтеза коэнзима Q в организме.

Карнитин (L-карнитин)

Карнитин (он же витамин группы В, который пока не входит в 13 официальных витаминов и находится “на рассмотрении”) участвует в белковом и жировом обменах. Карнитин присутствует в большинстве клеток организма, в том числе в мышечных волокнах, и улучшает в них процессы аэробного образования энергии, так как осуществляет транспорт жирных кислот в митохондриях, где они окисляются с выделением энергии. Стимулируя окисление жирных кислот, карнитин способствует сохранению запасов гликогена в клетках, а участвуя в обмене липидов, – препятствует развитию атеросклероза.

Добавку L-карнитин из-за некоторых его свойств продают как “жиросжигающую”. В ответ многие специалисты стали называть его “дорогой мочой”, из-за отсутствия научных доказательств реального эффекта для жиросжигания.

Вот комментарий одного из ведущих финес-экспертов Сергея Струкова: “По сути своей работы L-карнитин обеспечивает внутриклеточный транспорт жиров к месту их утилизации. Чуда здесь особенного ждать не следует, особенно, если у нас мышцы не тренированы. Значительной прибавки «сожженного жира» на тренировке карнитин не обеспечит, и даже если это возможно, разница легко компенсируется потреблением пищи в течение дня. В состоянии покоя карнитин больше жира сжечь не помогает.

Поэтому лучше не надеяться на карнитин, а заняться контролем питания. Напоминаю, что традиционным способом можно избавляться от 0,5-1 кг жира в неделю, в зависимости от массы тела.

Но, пожалуй, самое главное – в исследованиях с двойным слепым контролем, эргогенное действие L-карнитина не подтверждалось. Так что этот препарат может только сделать вашу мочу дороже”.

Используется карнитин для лечения мышечной дистрофии, а также в качестве эффективного эргогенного средства для повышения у спортсменов работоспособности на выносливость (Исследование: Горбачёв, Горбачёва, 2002).

В исследовании Сарубина, 2005 говорится: хотя существуют некоторые теоретические предположения в пользу потенциальных энергетических влияний добавок карнитина, на сегодня нет научных оснований для того, чтобы атлеты принимали карнитин для улучшения физических показателей.

Аналогично и в более раннем исследовании: поскольку по поводу благоприятного влияния карнитина на физическую работоспособность сведений мало, то нет и оснований для рекомендаций по его применению спортсменами (Исследование: Уильямс, 1997).

Положительные свойства карнитина

Как показали результаты двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, проведенного в 2007 году в Италии на 66 долгожителях, назначение L-карнитина (в суточной дозе 2 г в течение 6 месяцев) оказывает положительное влияние на здоровье пожилых людей (исследование проводилось на выборке людей с возрастом от 100 до 106 лет). По окончании курса испытуемые показали существенные улучшения показателей общей жировой (потеряли 1,8 кг жира) и мышечной массы (увеличили на 3,8 кг). У пациентов значительно уменьшились признаки физической и умственной усталости и повысились познавательные функции, а также понизился уровень холестерина.

Некоторые потенциально положительные свойства карнитина изучаются. К примеру нейрозащитный эффект L-карнитина, установленный в серии экспериментов на животных, может быть связан с предотвращением нарушения метаболических процессов, вызванных метамфетамином и приводящих к дефициту энергии. В будущем возможно использование карнитина в лечении некоторых заболеваний нервной системы.

В чем содержится

Карнитин синтезируется из аминокислот лизина и метионина в печени и почках. Для производства карнитина организмом важно получать достаточное количество витамина С. Метаболизм карнитина тесно связан с витамином С, принимающем участие в его синтезе из лизина. Дефицит витаминов группы В также способствует повышению дефицита карнитина.

Для обеспечения организма человека карнитином рекомендуется употреблять в пищу полноценные естественные продукты – молоко, сыр, творог, овощи, салат, фрукты, неочищенные зёрна злаков, чеснок. Даже соблюдая строгую диету, рекомендуется не менее 2 раз в неделю употреблять мясо, рыбу, птицу.

Или же принимать в виде добавок – ссылка на раздел L-карнитин на iHerb.

Назначается взрослым 2-4 г в сутки за 2-4 приёма (принимать внутрь за 30 мин до еды). Максимальная лечебная доза 100–200 мг/кг веса в сутки, непрерывным введением в течение первых 48 часов с последующим снижением в 2 раза (при остром инфаркте миокарда).
Побочные явления: болевые ощущения в эпигастральной области, диспептические явления, мышечная слабость (наблюдаются редко).

Коэнзим А

Коэнзим А принимает непосредственное участие в энергетических процессах. Любой вид деятельности внутренних органов, мышечная активность и т. д. – всё это постоянно требует участия коэнзима А. Основным действующим началом и ядром молекулы коэнзима А является пантетин, получаемый из пантотеновой кислоты (она же – витамин B5).

При возникновении гипоксии содержание коэнзима А в организме снижается. Это, в частности, происходит при всех формах ишемической болезни сердца. На фоне дефицита коэнзима А могут развиваться гиперлипидемия (аномально повышенный уровень липидов в крови) и гиперхолестеринемия (повышение уровня холестерина в крови).

Коэнзим А снижает содержание холестерина в крови, способствует утилизации липидов (жиров).

В чем содержится

В синтезе коэнзима А имеет значение аскорбиновая кислота (витамин C) и многие витамины группы В, а также магний, содержащийся главным образом в тёмно-зелёных листовых овощах и салатах (Исследование: Горбачёв, Горбачёва, 2002).

Источник: alterbb.com, wikipedia.org

 

Читайте также на Зожнике:

Сочетаемость: нужно ли принимать витамины раздельно?

Нужно ли мне принимать витамины?

Когда эффективнее принимать белки и углеводы

Все базовые упражнения с правильной техникой

Какая минимальная нагрузка дает эффект на рост мышц?

зачем и с чем его едят? – 4fresh блог

Долгое время спортивное питание было уделом профессиональных атлетов и бодибилдеров. Казалось, что только им и суждено разобраться в разнообразии протеинов, аминокислот и всевозможных пищевых добавок.

Но мы готовы развеять этот миф и рассказать вам всю правду о спортпите, который на самом деле хорош не только для профессиональных спортсменов, но и для новичков.

Для начала стоит упомянуть, что спортпит — это не лекарственные добавки, не допинг и не химия для невероятно быстрого набора массы. Это в первую очередь добавки к пище и дополнительный источник витаминов, калорий, белков, жиров и углеводов. Отсюда и название “спортивное питание”. Концентрация питательных веществ в продуктах спортивного питания намного выше, чем в привычных для нас порциях пищи. Так, например, в одной порции сывороточного протеина может содержаться 24 грамма белка, что равно количеству белка в 100 г куриной грудки. А 1 капсула Омега-3 — это жирные кислоты, которые содержатся в 70 г лосося.

Но разве нельзя просто получать все необходимые вещества с едой? Если бы все было так просто, то мы бы не завели разговор о спортпите. На деле же дефицит белка и полезных жиров — это классическая проблема рациона среднего городского жителя.

Протеин

Белок — это строительный материал для наших мышечных волокон, а значит, недостаток белка в рационе грозит нам потерей мышечной массы и тонуса. Минимальная дневная норма белка — это 1 г белка на 1 кг веса. А если мы говорим о тех, кто ведет активный образ жизни и тренируется по несколько раз в неделю, то и этого будет недостаточно. Получить такое количество белка только из пищи, не переедая, довольно непросто. И вот тут протеин будет как нельзя кстати!

Протеины бывают разных видов, но самой большой популярностью пользуется сывороточный протеин благодаря хорошей усвояемости и высокому содержанию чистого белка на 1 порцию. Такой протеин подойдет и для строгой диеты с ограничениями по количеству калорий, и для набора мышечной массы. Он представляет собой набор белков, получаемых из молочной сыворотки, и является абсолютно безопасным для здоровья.

Специалисты

Уважаемые посетители!

Вы можете задать любой интересующий вас вопрос о препаратах Кудесан или применении коэнзима Q10 специалистам компании Recordati или нашему научному консультанту. Для этого заполните соответствующую форму. Через несколько дней ваш вопрос и ответ на него появятся в общем списке вопросов.

Задать вопрос д.м.н., врачу-кардиологу Сизовой Жанне Михайловне

1395

Вы задаете вопрос врачу-кардиологу Сизовой Жанне Михайловне

483

Вы задаете вопрос специалистам компании Recordati

Задать вопрос специалисту компании Recordati

Последние вопросы

Спрашивает Анжелика

Добрый день, Жанна Михайловна! Нужна ваша квалификационная помощь в применении препарата Кудесан в детской практике. Нашему ребенку год, назначен Кудесан р-р. Супруг по незнанию купил Кудесан Aорте. Мы поняли, что отличается только лишь в дозировке (больше в 2 раза содержание активного в-ва). Можем ли мы его принимать, уменьшив кол-во капель на прием?

Отвечает Врач-кардиолог, д.м.н. Сизова Жанна Михайловна

Согласно Свидетельству о государственной регистрации прием Кудесана Форте разрешен с 14 лет. Мы не можем рекомендовать прием препарата детям, не достигшим указанного возраста.

Спрашивает Надежда

Здравствуйте! Я принимаю таблетки Кудесан по рекомендации терапевта уже 7 дней, утром во время завтрака. Не могу сказать, совпадение это или нет, но начиная с 11.30 до 15.00 часов каждый день у меня сильное сердцебиение. Скажите, это побочный эффект? В отзывах я такого не читала, ни на каких сайтах. Потом в нашей аптеке сказали, что Кудесан снят с производства. Правда ли это?

Отвечает Врач-кардиолог, д.м.н. Сизова Жанна Михайловна

Нам неизвестно о таком побочном эффекте, как сильное сердцебиение, при приеме препаратов серии Кудесан. Скорее всего, сильное сердцебиение не связано с приемом Кудесана. Рекомендуем Вам повторно проконсультироваться с вашим лечащим врачом и обсудить возможные причины подобных ощущений.
Относительно недавно был прекращен выпуск Кудесана для детей в таблетках, все остальные препараты серии Кудесан выпускаются в нормальном режиме и широко представлены в аптеках.

Спрашивает Ирина

Здравствуйте, уважаемая Жанна Михайловна.Врач назначил ребенку 11 лет Кудесан на 1 месяц, затем Элькар на 2 месяца. Разве эти препараты не одно и то же? Показания очень схожи. Спасибо.

Отвечает Врач-кардиолог, д.м.н. Сизова Жанна Михайловна Основное действующее вещество Кудесана – коэнзим Q10, Элькара – L-карнитин. Оба вещества участвуют в производстве энергии, но несколько различаются по механизму действия. Назначение одновременного или последовательного приема препаратов коэнзима Q10 и  L-карнитина – весьма распространенная практика. Они совместимы и даже повышают эффективность друг друга.

Спрашивает Ирина

Много читала о Кудесане. Мне за 50 и хотела уточнить, можно мне принимать для профилактики? У меня два года как не стало сына, нервы на пределе. Моя знакомая принимала и осталась довольна. Поэтому посоветуйте. Спасибо.

Отвечает Врач-кардиолог, д.м.н. Сизова Жанна Михайловна

Конечно, Вы можете принимать Кудесан в целях профилактики. Такой прием не только возможен, но и показан людям старше 50 лет.
Компоненты препаратов серии Кудесан (коэнзим Q10, витамины Е и С, а также калий и магний) рекомендованы для профилактики и в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, а также участвуют в антиоксидантной защите – нейтрализуют действие свободных радикалов, тем самым предохраняют клетки от повреждения и разрушения и помогают человеку дольше оставаться молодым и сохранять активность.

Спрашивает Айнур

Сыну 2 месяца врач выписал Кудесан капли, но данный момент Кудесана по городу нет. Можна заменить на Кудесан Форте?

Отвечает Врач-кардиолог, д.м.н. Сизова Жанна Михайловна

Согласно Свидетельству о государственной регистрации прием Кудесана Форте разрешен с 14 лет. Мы не можем рекомендовать прием препарата детям, не достигшим указанного возраста.

Спрашивает Михаил


Страницы: 1 2 3 … 70 71

О том, как правильно принимать Л-карнитин, и зачем он нужен

Многие спортсмены сталкиваются с проблемой, когда тренировки проходят активно, систематически, но при этом нет желанного результата – набора мышечной массы. Причин у этого может быть много, в том числе неправильно составленный режим занятий (они проходят слишком часто или наоборот, слишком редко), выполняется не тот комплекс упражнений, или нужные упражнения спортсмен делает с ошибками. Многое зависит и от правильного питания, ведь для построения мышечных волокон требуется много белков, которые должны в полной мере поступать с пищевыми продуктами.

Поэтому спортсмены часто начинают принимать дополнительные протеины, витамины и вещества-жиросжигатели, что помогает им быстрее достичь цели. Одним из таких активных веществ, которые и в норме присутствуют в организме человека и влияют на общее состояние метаболизма, является L-карнитин. О том, как правильно принимать Л-карнитин, вы можете прочесть на сайте https://www.powerpro.in.ua/pitanie/kak-pravilno-prinimat-carnitine/. Приобрести данную пищевую добавку можно в специализированных магазинах, в том числе и в PowerPro.

Что делает L-карнитин?

Пищевая активная добавка к рациону L-карнитин от торговой марки ПоверПро оказывает существенное влияние на общий метаболизм организма. L-карнитин способствует быстрейшей транспортировке жирных кислот в митохондрии, следовательно, выделяется большее количество энергии за счет расщепления жира, а не распада мышечных волокон, как часто случается после чрезмерно интенсивных тренировок.

Производители рекомендуют употреблять L-карнитин как для похудения, так и для набора мышечной массы с дозировкой не более 2г в сутки, так как большая доза не может усвоиться организмом. Принимать данную добавку нужно не более 6 месяцев в году, при этом делать перерывы, например, принимаете месяц-полтора, а потом делаете 3 недели отдыха. Если принимать L-карнитин на постоянной основе, то есть риск, что уменьшится его синтез в организме.



Первичный дефицит карнитина и скрининг новорожденных на нарушения карнитинового цикла — FullText — Annals of Nutrition and Metabolism 2016, Vol. 68, Прил. 3

Аннотация

Карнитин необходим для переноса длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану для последующего β-окисления. Карнитин может синтезироваться организмом, а также поступать с пищей из мяса и молочных продуктов. Дефекты транспорта карнитина, например, вызванные дефектной активностью транспортера OCTN2, кодируемого геном SLC22A5 , приводят к первичному дефициту карнитина, и программы скрининга новорожденных могут идентифицировать пациентов с риском этого состояния до необратимого повреждения.Первоначальный биохимический диагноз может быть подтвержден с помощью молекулярного тестирования, хотя прямое исследование транспорта карнитина в фибробластах очень полезно для подтверждения или исключения первичного дефицита карнитина у лиц с генетическими вариациями неизвестной клинической значимости или у которых сохраняется низкий уровень карнитина, несмотря на отрицательные молекулярные анализы. . Генетические дефекты биосинтеза карнитина обычно не приводят к низким уровням карнитина в плазме. Однако делеция гена триметиллизингидроксилазы, ключевого гена биосинтеза карнитина, была связана с недисморфическим аутизмом.Таким образом, появляются новые роли карнитина, не связанные с классическими врожденными ошибками метаболизма.

© 2016 S. Karger AG, Базель


Карнитин необходим для переноса длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану для последующего β-окисления [1]. Карнитин может быть синтезирован организмом и может быть получен с пищей, потребляя мясо и молочные продукты. Таким образом, генетические дефекты биосинтеза карнитина обычно не приводят к низким уровням карнитина в плазме.

Карнитиновый цикл и дефицит карнитина у новорожденных

Карнитин накапливается в клетках и задерживается почками через OCTN2, высокоаффинный переносчик органических катионов, специфичный для карнитина [1]. Генетические дефекты переносчика карнитина OCTN2 приводят к первичному дефициту карнитина, который связан со сниженным накоплением внутриклеточного карнитина, повышенной потерей карнитина с мочой и низким уровнем карнитина в сыворотке. Больные могут иметь гипокетотическую гипогликемию и печеночную энцефалопатию в раннем возрасте, или скелетную и сердечную миопатию, или внезапную смерть от сердечной аритмии в более позднем возрасте, обычно вызванную голоданием или катаболическим состоянием.Хотя дефекты OCTN2 могут приводить к дефициту карнитина, были выявлены и другие состояния, которые могут вызывать дефицит карнитина у новорожденных. К ним относятся диетический дефицит карнитина, полное парентеральное питание без добавления карнитина [2], материнская глутаровая ацидемия типа I [3], материнский дефицит ацилкофермента A (CoA) дегидрогеназы со средней длиной цепи [4], дефицит 3-метилкротонил-CoA карбоксилазы [ 5]. Существуют также другие состояния, не связанные напрямую с дефицитом карнитина, которые могут потребовать лечения карнитином, такие как делеции в гене триметиллизингидроксилазы ( TMLHE ) на Xq28, кодирующем ε-N-TMLHE, фактор риска несиндромального аутизма. расстройства спектра у мужчин [6,7].

Необходимость выявления и лечения первичного дефицита карнитина

Первичный дефицит карнитина является ответом на пероральный прием карнитина, который в фармакологических дозах проникает в клетки с помощью переносчика аминокислот B 0, + [1]. Ключевые аспекты дефицита переносчика карнитина показаны на рисунке 1.

Рис. 1

Ключевые особенности первичного дефицита карнитина.

Частота первичного дефицита карнитина колеблется в пределах примерно 1:40 000 новорожденных в Японии [8], 1: 37 000–1: 100 000 новорожденных в Австралии [9] и 1: 142 000 в США [10].Самый высокий уровень заболеваемости (1: 300) зарегистрирован на Фарерских островах, архипелаге, который веками оставался географически изолированным [11]. Снижение внутриклеточного накопления карнитина приводит к нарушению окисления жирных кислот, и, если не принимать добавки карнитина, у пациентов с первичным дефицитом карнитина может развиться ранняя острая метаболическая декомпенсация, или в более позднем возрасте — скелетная и сердечная миопатия или внезапная смерть от аритмии [12]. Программы скрининга новорожденных на первичный дефицит карнитина могут выявить пациентов с риском этого состояния до того, как произойдет необратимый ущерб.Диагноз первичной недостаточности карнитина может быть подтвержден биохимически, демонстрируя низкие уровни свободного карнитина в плазме (<8 мкМ, нормальные 25-50 мкМ) со сниженной почечной реабсорбцией (<90%) и нормальной функцией почек без отклонений в органических кислотах в моче [1 ]. Поскольку материнское заболевание также может быть причиной первичной недостаточности карнитина, у матери следует оценивать карнитин в плазме и моче, ацилкарнитиновый профиль плазмы и содержание органических кислот в моче. Диагноз окончательно подтверждается молекулярным тестированием гена SLC22A5 или изучением транспорта карнитина в фибробластах (<20% от нормального контроля).

Оценка транспорта карнитина в фибробластах

Функциональный анализ (транспорт карнитина в фибробластах) очень полезен для подтверждения или исключения первичного дефицита карнитина у людей с генетическими вариациями неизвестной клинической значимости или у лиц с низким уровнем карнитина, несмотря на отрицательные молекулярные анализы. Кроме того, у родителей пораженных детей транспорт карнитина в фибробластах примерно наполовину ниже нормы и может быть низкий уровень карнитина в плазме [13].Функциональные исследования фибробластов также можно рассматривать как наиболее точный тест, поскольку до 16% мутантных аллелей, вызывающих первичный дефицит карнитина, не могут быть идентифицированы секвенированием и анализом делеций / дупликаций всех 10 экзонов гена SLC22A5 и фланкирующих областей. . У большинства пациентов есть по крайней мере одна миссенс-мутация в транспортере карнитина OCTN2, и исследования экспрессии в клетках яичника китайского хомячка (СНО) могут подтвердить причинную роль для одиночных аминокислотных замен.На рис. 2 показано, что не все миссенс-изменения, выявленные у пациентов с первичной недостаточностью карнитина, нарушают транспорт карнитина, поскольку некоторые вариации обладают такой же активностью, что и OCTN2 дикого типа.

Рис. 2

Транспорт карнитина клетками СНО, экспрессирующими нормальные и мутантные переносчики карнитина OCTN2.

Недостатки скрининга новорожденных

Недавнее исследование Therrell et al. [10] обнаружили, что частота первичного дефицита карнитина среди программ скрининга новорожденных в США составляет 1: 142 000.Однако частота мутаций (только бессмыслица, сплайсинг и выраженный миссенс) у 60000 нормальных людей (носителей) в браузере exac (http://exac.broadinstitute.org/gene/ENSG00000197375) составляет 1: 141 с экстраполированной частотой. пораженных индивидуумов (гомозиготных или сложных гетерозиготных) — 1 из 79 910. Поскольку сообщаемая частота составляет 1 из 142 236, это может означать, что многие случаи не учитываются при скрининге новорожденных. Возможность того, что при скрининге новорожденных могут быть пропущены случаи дефицита переносчика карнитина, следует учитывать у пациентов со стойкими низкими или пограничными уровнями карнитина или у которых наблюдается снижение уровня карнитина после прекращения приема добавок.Такие люди должны быть обследованы на первичный дефицит карнитина.

Стратегии скрининга новорожденных

Существуют разные стратегии скрининга новорожденных, которые различаются в разных штатах США. В Юте мы проводим 2 обследования, первый в течение примерно 48 часов после рождения, а второй — через 7–21 день жизни. Карнитин передается от матери к ребенку через плаценту, и уровень карнитина может быть нормальным у младенца, если образец собирается вскоре после рождения.В этом случае уровень карнитина может со временем снижаться. Двухэтапный скрининг может позволить лучше выявлять младенцев с первичной недостаточностью карнитина. С другой стороны, первичный дефицит карнитина у матери лучше выявляется по очень низким уровням карнитина при первом обследовании. В таких случаях у большинства матерей имеются симптомы, но они подвержены риску внезапной смерти. Добавки карнитина бессимптомным матерям могут повысить уровень карнитина в плазме и предотвратить сердечную аритмию.

Различия в представлении первичного дефицита карнитина

К сожалению, существует небольшая корреляция между типом мутации и временем или типом (метаболическая или кардиомиопатия) проявления у детей с первичным дефицитом карнитина.Более того, даже в пределах одной семьи клинические проявления различаются: у некоторых детей рано проявляется печеночная энцефалопатия, а у других позже — сердечная дисфункция. Отсутствие корреляции генотип-фенотип было продемонстрировано в нескольких исследованиях [14,15,16].

Этот аспект был более подробно изучен Rose et al. [17], где было обнаружено, что транспорт карнитина значительно снижен в фибробластах от всех пациентов с первичным дефицитом карнитина, но значительно выше в фибробластах от бессимптомных женщин.Анализ последовательности ДНК обнаружил повышенную частоту бессмысленных мутаций у пациентов с симптомами. Выражение миссенс-мутаций у бессимптомных пациентов в клетках СНО показало, что многие из них сохранили остаточную транспортную активность карнитина, со снижением средней активности миссенс-мутаций, выявленных у пациентов с симптомами по сравнению с бессимптомными пациентами. На основании этих результатов было сделано предположение, что у бессимптомных женщин средний уровень остаточной транспортной активности карнитина выше, чем у пациентов с симптомами, из-за наличия по крайней мере одной миссенс-мутации.Однако не все матери, выявленные при скрининге новорожденных, не имеют симптомов. Chen et al. [18] сообщили о случаях нарушения усвоения карнитина у 13 матерей, выявленных в ходе программы скрининга новорожденных. У одной матери была кардиомиопатия, а другая внезапно умерла через год после родов. Этот последний человек с 13 лет перенес несколько эпизодов обморока, не понимая их этиологии, и диагноз был поставлен ретроспективно. Это подчеркивает необходимость скрининга как младенцев, так и матерей.

Фарерские острова: пример из практики

Как упоминалось выше, частота случаев первичного дефицита карнитина на Фарерских островах очень высока. Это небольшой архипелаг в Северной Атлантике, расположенный между Шотландией и Исландией. Фарерские острова географически изолированы и входят в состав Королевства Дания, наряду с собственно Данией и Гренландией. Население Фарерских островов составляет около 50 000 человек, еще 20 000 проживают за границей, в основном в Дании. Он возник в основном в результате колонизации небольшим количеством норвежцев около 1000 лет назад.У коренного населения Фарерских островов очень высокая частота нескольких генетических заболеваний: кистозный фиброз, болезнь накопления гликогена типа IIIA, дефицит холокарбоксилазосинтазы и дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы. Высокая частота первичного дефицита карнитина связана с мутацией-основателем (p.N32S) [19]. Интересно, что молодые люди (возраст 25-30 лет) часто умирали от фибрилляции желудочков в отсутствие кардиомиопатии. Некоторые люди также жаловались на усталость и слабость, которые улучшились с добавлением карнитина.

TMLHE Ген, биосинтез карнитина и аутизм

Дефекты синтеза карнитина не являются причиной дефицита карнитина, поскольку большая часть карнитина поступает с пищей. Однако делеция гена TMLHE , который является частью пути синтеза карнитина и располагается на Х-хромосоме, чаще встречается у мужчин с недисморфическим аутизмом [20]. В исследовании Celestino-Soper et al. [20], TMLHE. Дефицит был обычным явлением у мужчин контрольной группы (1 из 366) и не увеличивался по частоте у пробандов из семей с симплексным аутизмом (1 из 323).Тем не менее, это было почти в 3 раза чаще у пробандов из семей с множественным аутизмом мужчины-мужчины по сравнению с контрольной группой (1 из 130). Более того, 6 из 7 аутичных братьев и сестер пробандов мужского и мужского пола имели делецию, что позволяет предположить, что дефицит TMLHE является фактором риска аутизма, хотя и с низкой пенетрантностью (по оценкам, 2-4%). Гемизиготная делеция второго гена пути биосинтеза карнитина, BBOX1, также приводит к низко-нормальному уровню карнитина, хотя неясно, связаны ли наблюдаемые фенотипические эффекты (микроцефалия и задержки) напрямую со снижением уровней карнитина или с удалением близлежащих гены [21].Таким образом, возможное нарушение регуляции метаболизма карнитина при недисморфическом аутизме требует дальнейшего изучения.

Выводы

• Дефицит переносчика карнитина OCTN2 вызывает целый спектр заболеваний, от печеночной энцефалопатии до кардиомиопатии и внезапной смерти.

• При скрининге новорожденных можно пропустить младенцев с первичным дефицитом карнитина, отчасти из-за времени проведения скрининга.

• Тестирование ДНК выявляет около 85% причинных мутаций, а остальные находятся в неэкзонных областях.

• У людей были выявлены дефекты биосинтеза карнитина, которые приводят к низко-нормальному уровню карнитина и накоплению промежуточных соединений до метаболического блока — такие дефекты могут представлять собой фактор риска недисморфического аутизма.

• Новые роли карнитина появляются при нарушениях обмена веществ, которые не связаны с классическими врожденными нарушениями метаболизма.

Заявление о раскрытии информации

N.L. получил спонсорскую поддержку путешествия и гонорар от SigmaTau за участие в симпозиуме по карнитину.

Список литературы

  1. Лонго Н., Фриджени М., Паскуали М.: Транспорт карнитина и окисление жирных кислот. Biochim Biophys Acta 2016; pii: S0167-4889 (16) 30013-1.
  2. Borum PR: Карнитин в парентеральном питании.Гастроэнтерология 2009; 137 (5 доп.): S129-S134.
  3. Хедлунд Г.Л., Лонго Н., Паскуали М.: Глутаровая ацидемия типа 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142C: 86-94.
  4. Rhead WJ: Скрининг новорожденных на дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы со средней длиной цепи: глобальная перспектива.Журнал Наследие Metab Dis 2006; 29: 370-377.
  5. Арнольд Г.Л., Салазар Д., Нейдич Дж.А., Суваннарат П., Грэм Б.Х., Лихтер-Конецки У. и др.: Результат у младенцев, у которых диагностирована недостаточность 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы при скрининге новорожденных. Мол Генет Метаб 2012; 106: 439-441.
  6. Nava C, Lamari F, Heron D, Mignot C, Rastetter A, Keren B и др.: Анализ экзома хромосомы X у пациентов с расстройствами аутистического спектра выявил новые гены-кандидаты, включая TMLHE.Перевод Психиатрия 2012; 2: e179.
  7. Ziats MN, Comeaux MS, Yang Y, Scaglia F, Elsea SH, Sun Q и др.: Улучшение симптомов регрессивного аутизма у ребенка с дефицитом TMLHE после приема карнитина. Am J Med Genet A 2015; 167A: 2162-2167.
  8. Коидзуми А., Нозаки Дж., Охура Т., Кайо Т., Вада Й, Незу Дж и др.: Генетическая эпидемиология гена переносчика карнитина OCTN2 в японской популяции и фенотипическая характеристика в родословных Японии с первичным системным дефицитом карнитина.Хум Мол Генет 1999; 8: 2247-2254.
  9. Wilcken B, Wiley V, Sim KG, Carpenter K: Дефект переносчика карнитина диагностирован путем скрининга новорожденных с помощью тандемной масс-спектрометрии с электрораспылением. J Pediatr 2001; 138: 581-584.
  10. Террелл Б.Л.-младший, Ллойд-Пурьер М.А., Кэмп К.М., Манн М.Ю.: Врожденные ошибки метаболизма, выявленные с помощью скрининга новорожденных: данные о заболеваемости за десять лет и стоимости вмешательств в питании для планирования программы исследований.Мол Генет Метаб 2014; 113: 14-26.
  11. Расмуссен Дж., Нильсен О.В., Янзен Н., Дуно М., Гисласон Х., Кобер Л. и др.: Уровни карнитина у 26 462 человек из общенациональной программы скрининга на первичный дефицит карнитина на Фарерских островах. Журнал Наследие Metab Dis 2014; 37: 215-222.
  12. Ван И, Йе Дж, Ганапати В., Лонго Н.: Мутации в транспортере органических катионов / карнитина OCTN2 при первичном дефиците карнитина. Proc Natl Acad Sci U S. A 1999; 96: 2356-2360.
  13. Scaglia F, Wang Y, Singh RH, Dembure PP, Pasquali M, Fernhoff PM и др.: Дефектный транспорт карнитина в моче у гетерозигот при первичном дефиците карнитина.Genet Med 1998; 1: 34-39.
  14. Lamhonwah AM, Olpin SE, Pollitt RJ, Vianey-Saban C, Divry P, Guffon N и др.: Новые мутации OCTN2: нет корреляций генотип-фенотип: ранняя терапия карнитином предотвращает кардиомиопатию. Am J Med Genet 2002; 111: 271-284.
  15. Ван И, Корман С.Х., Йе Дж., Гаргус Дж. Дж., Гутман А., Тарони Ф. и др.: Вариации фенотипа и генотипа при первичной недостаточности карнитина.Genet Med 2001; 3: 387-392.
  16. Ван И, Тарони Ф, Гараваглиа Б., Лонго Н.: Функциональный анализ мутаций в транспортере OCTN2, вызывающих первичный дефицит карнитина: отсутствие корреляции генотип-фенотип. Хум Мутат 2000; 16: 401-407.
  17. Роуз ЕС, ди Сан-Филиппо, Калифорния, Ндукве Эрлингссон, Калифорния, Ардон О, Паскуали М., Лонго Н.: Корреляция генотип-фенотип при первичной недостаточности карнитина.Хум Мутат 2012; 33: 118-123.
  18. Chen YC, Chien YH, Chen PW, Leung-Sang Tang N, Chiu PC, Hwu WL и др.: Дефект поглощения карнитина (первичный дефицит карнитина): риск в корреляции генотип-фенотип. Хум Мутат 2013; 34: 655.
  19. Lund AM, Joensen F, Hougaard DM, Jensen LK, Christensen E, Christensen M и др.: Дефицит переносчика карнитина и синтетазы холокарбоксилазы на Фарерских островах.Журнал Наследие Metab Dis 2007; 30: 341-349.
  20. Celestino-Soper PB, Violante S, Crawford EL, Luo R, Lionel AC, Delaby E, et al: Распространенная Х-связанная врожденная ошибка биосинтеза карнитина может быть фактором риска недисморфического аутизма. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 7974-7981.
  21. Рашиди-Нежад А, Талеби С., Саебнури Х, Акрами С.М., Реймонд А: Влияние гомозиготной делеции генов BBOX1 и Fibin на уровень карнитина и ацилкарнитиновый профиль.BMC Med Genet 2014; 15: 75.

Автор Контакты

Проф. Никола Лонго

Отделение педиатрии и патологии, лаборатории ARUP

Университет Юты, 295 Chipeta Way

Солт-Лейк-Сити, UT 84108 (США)

Электронная почта [email protected]


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 9 декабря 2016 г.
Дата выпуска: декабрь 2016 г.

Количество страниц для печати: 5
Количество рисунков: 2
Количество столов: 0

ISSN: 0250-6807 (печатный)
eISSN: 1421-9697 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/ANM


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или какой-либо системой хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Транспорт карнитина и окисление жирных кислот

https: // doi.org / 10.1016 / j.bbamcr.2016.01.023Получить права и контент

Основные моменты

Транспортер карнитина OCTN2 обеспечивает транспорт карнитина с высоким сродством.

Дефектная активность OCTN2 снижает уровень карнитина и ухудшает окисление жирных кислот.

Миссенс-мутации в OCTN2 определяют функцию выбранных доменов-транспортеров.

Дефекты биосинтеза карнитина не снижают уровень карнитина.

Abstract

Карнитин необходим для переноса длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану для последующего β-окисления. Он может синтезироваться организмом или приниматься с пищей из мясных и молочных продуктов. Нарушения биосинтеза карнитина обычно не приводят к снижению уровня карнитина в плазме. Карнитин накапливается клетками и задерживается почками с помощью OCTN2, высокоаффинного переносчика органических катионов, специфичного для карнитина.Дефекты транспортера карнитина OCTN2 приводят к аутосомно-рецессивному первичному дефициту карнитина, характеризующемуся уменьшением внутриклеточного накопления карнитина, повышенными потерями карнитина с мочой и низким уровнем карнитина в сыворотке крови. Пациенты могут поступать в начале жизни с гипокетотической гипогликемией и печеночной энцефалопатией или в более позднем возрасте с сердечной и скелетной миопатией или внезапной смертью от сердечной аритмии, обычно вызванной голоданием или катаболическим состоянием. Это заболевание реагирует на пероральный прием карнитина, который в фармакологических дозах проникает в клетки с помощью переносчика аминокислот B 0, + .Первичный дефицит карнитина можно заподозрить на основании клинических проявлений или определить по низким уровням свободного карнитина (C0) при скрининге новорожденных. Некоторым взрослым пациентам после рождения здорового ребенка был поставлен диагноз с очень низким уровнем карнитина при скрининге новорожденных. Диагноз подтверждается измерением низкого уровня поглощения карнитина фибробластами пациентов или секвенированием ДНК гена SLC22A5 , кодирующего переносчик карнитина OCTN2. Некоторые мутации специфичны для определенного этнического происхождения, но большинство являются частными и выявляются только в отдельных семьях.Хотя генотип обычно не коррелирует с метаболическим или сердечным поражением при первичном дефиците карнитина, пациенты, поступающие как взрослые, как правило, имеют по крайней мере одну миссенс-мутацию, сохраняющую остаточную активность. Эта статья является частью специального выпуска, озаглавленного «Митохондриальные каналы» под редакцией Пьера Сонво, Пьера Махлера и Жан-Клода Мартину.

Ключевые слова

Карнитин

Аритмия

SLC22A5

OCTN2

Скрининг новорожденных

Аутизм

Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

© 2016 ElseV.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Карнитинацетилтрансфераза — Протеопедия, жизнь в 3D

Карнитинацилтрансферазы — это большое семейство ферментов, которые играют основную роль в метаболизме клеточной энергии, то есть в окислении жирных кислот. Эти ферменты катализируют обратимый обмен ацильными группами (происходящими из жирных кислот) между коферментом А и карнитином. Карнитинацилтрансферазы включают три различных класса ферментов, которые известны как карнитин ацетилтрансферазы (CrAT), карнитиноктаноилтрансферазы (COT) и карнитин пальмитилтрансферазы (CPT).«Эти три класса различаются как специфичностью ацильных групп, так и локализацией». [1] . Тем не менее функциональная консервация карнитин-ацилтрансфераз может наблюдаться. Вот почему в центре внимания этой статьи находится структура карнитинацетилтрансферазы как представителя карнитин-ацилтрансфераз. Определение структуры и, следовательно, молекулярной основы переноса жирных кислот необходимо для разработки лекарств. Карнитинацилтрансферазы, являющиеся основными ферментами окисления жирных кислот, рассматриваются как многообещающие мишени, которые могут быть использованы для разработки эффективных терапевтических средств против диабета 2 типа, ожирения и других заболеваний человека.

Биологическая функция

  • Различия между членами семейства карнитинацилтрансфераз

Карнитинацилтрансферазы выполняют основные биологические функции. Все члены карнитин-ацилтрансфераз катализируют одну и ту же обратимую реакцию: обмен ацильными группами между карнитином и коферментом A (CoA). Это согласуется с тем фактом, что каталитические домены всех карнитин-ацилтрансфераз хорошо законсервированы. Однако три известных класса карнитин-ацилтрансфераз демонстрируют различия в специфичности их ацильных групп и внутриклеточной локализации.Карнитинацетилтрансфераза (CrAT) отдает предпочтение короткоцепочечным жирным кислотам в качестве субстратов и локализуется в митохондриальном матриксе, эндоплазматическом ретикулуме и пероксисоме. Карнитиноктаноилтрансферазы (COT) проявляют предпочтение в отношении субстратов жирных кислот со средней длиной цепи и в основном обнаруживаются в пероксисомах. Карнитин-пальмитоилтрансфераза (CPT) демонстрирует предпочтение субстрата длинноцепочечных жирных кислот и обнаруживается во внешних митохондриях. мембрана и митохондриальный матрикс. [1]

  • Роль карнитин-ацилтрансфераз в окислении жирных кислот

Наиболее важной биологической функцией карнитинацилтрансфераз является транспорт жирных кислот для β-окисления [2] .Жирные кислоты окисляются для производства энергии в матриксе митохондрий с помощью процесса, называемого β-окислением. Однако основным местом накопления жирных кислот является цитоплазма клеток. Следовательно, чтобы обеспечить энергию, жирные кислоты должны транспортироваться из цитоплазмы через внутреннюю митохондриальную мембрану в митохондриальный матрикс. Карнитиновый челнок, транспортная цепь, состоящая из трех ферментативных реакций, помогает жирным кислотам проходить через митохондриальную мембрану. Карнитин-ацилтрансферазы (CrAT, COT, CPT) являются частью карнитинового шаттла.

вторая ступень карнитинового шаттла

Первый шаг карнитинового челнока — активация жирных кислот. Они превращаются в активированную форму (= ацил-КоА) путем образования тиоэфирной связи между карбоксильной группой жирной кислоты и тиольной группой кофермента A. Вторая стадия карнитинового челнока катализируется карнитин-ацилтрансферазами . Эти ферменты (особенно CPT) облегчают транспорт жирных кислот, конъюгируя их с карнитином .В этой реакции ацильная группа переносится от атома серы CoA к гидроксильной группе карнитина. Продукт — ацил- карнитин . Третий этап карнитинового челнока также катализируется карнитин-ацилтрансферазами (особенно СРТ) в митохондриальном матриксе. В этой реакции ацильная группа сложного эфира ацил- карнитина возвращается обратно в CoA с образованием ацил- CoA . [3]

Структура карнитинацетилтрансферазы

Структура CrAT содержит 16 β нитей (β1 – β16) и 20 α спиралей (α1 – α20) и может быть разделена на два домена, C-домен и N-домен. [4] Показанная трехмерная структура показывает две молекулы карнитин ацетилтрансферазы и, следовательно, два активных центра, а также два сайта связывания карнитина. Ядро двух доменов представляет собой 6-нитевой смешанный β-лист (β10-β13, β15, β16 в домене C), с 3 α-спиралями, покрывающими одну из его сторон (α6, α7, α12 в домене N). .Другая сторона β-листа в домене N покрыта дополнительными спиралями, тогда как другая сторона β-листа в домене C покрыта доменом N.

CrAT расположен на границе между доменами N и C. Биохимические исследования и исследования мутагенеза позволили идентифицировать ацилтрансферазы карнитина. Добраться до него можно через два отверстия туннеля на поверхности конструкции. Одно из этих отверстий используется для связывания карнитина, а другое — для связывания КоА.Следовательно, два субстрата фермента связываются на противоположных сторонах каталитического остатка.

Карнитиновый субстрат должен быть расположен таким образом, чтобы протон его гидроксильной группы мог взаимодействовать с азотом N3 каталитического остатка гистидина 343. Связывание карнитина в правильном положении стало возможным благодаря электростатическим взаимодействиям и образованию водородных связей между карбоксилатная группа , остатков карнитина и активного центра. Остатки, которые образуют сайт связывания карнитина, можно найти в домене C и в домене N.Основными являются тирозин 452 , серин 454 и треонин 465 . Они обладают гидроксилами боковой цепи, которые могут взаимодействовать с карбоксильными атомами кислорода карнитина. Один из карбоновых атомов кислорода также связан водородной связью с молекулой воды [2] Электростатические взаимодействия образуются карбоксилатной группой карнитина с гуанидиниевой группой боковой цепи остатка аргинина. Точная роль группы триметиламмония во время связывания карнитина еще полностью не раскрыта.Карнитин необходим скорее для катализа, чем для связывания. Несмотря на то, что группа триметиламмония имеет положительный заряд на своем азоте, она не окружена отрицательно заряженными остатками, которые могли бы уравновесить ее. Вместо этого группа триметиламмония находится в довольно гидрофобной среде.

При связывании карнитина в ферменте наблюдаются лишь незначительные конформационные изменения. «Единственное существенное конформационное различие в активном центре между свободным ферментом и комплексом карнитина — это боковая цепь серина , 454 , которая использует другой ротамер, чтобы иметь улучшенные водородные связи с карбоксилатом карнитина.” [2]

Каталитический механизм карнитин-ацилтрансфераз

каталитический механизм переноса жирных кислот

Предполагается, что все семейство карнитин-ацилтрансфераз разделяет один и тот же каталитический механизм, потому что некоторые остатки на каталитической стороне (гистидин 343, серин554) консервативны во всем семействе. Гистидин 343, вероятно, является наиболее важным остатком в катализе. Во-первых, он индуцирует оптимальное связывание субстрата за счет образования водородной связи между его боковой цепью и атомом водорода реакционной группы субстрата.Как только все субстраты заняли правильное положение, каталитический остаток гистидина готов для извлечения протона либо из гидроксильной группы карнитина, либо из тиоловой группы КоА. Каталитический остаток гистидина можно рассматривать как основное основание в катализе. Какой протон извлекается, зависит от направления реакции. Ацилкарнитин образуется путем извлечения протона из карнитина, тогда как ацил-КоА образуется путем извлечения протона из КоА.

Извлечение атома водорода приводит к образованию тетраэдрического оксианиона промежуточного соединения .Этот оксианион стабилизируется гидроксилом боковой цепи серина 554 посредством водородной связи, а также положительным зарядом триметиламмониевой группы карнитина. Поскольку положительный заряд карнитинового субстрата необходим для прохождения реакции, опосредованной карнитинацилтрансферазой, этот катализ можно описать как субстратный катализ . [4]

Постановление

Одна из наиболее распространенных систем регуляции карнитинацилтрансфераз включает ингибирование малонил-КоА, промежуточным звеном в синтезе жирных кислот.Малонил-КоА подавляет активность длинноцепочечной карнитинацилтрансферазы всеми тремя ферментами при одинаковых концентрациях в физиологическом диапазоне. Более того, митохондриальные (CAT) и пероксисомальные (COT) ферменты также могут регулироваться посредством транскрипции мРНК с помощью ряда общих факторов. Хотя микросомальный фермент изучен не так хорошо, в действительности, по-видимому, существует образец координированной регуляции для этой системы.

Дефицит карнитинацетилтрансферазы и болезни

Мутация и нарушение регуляции CPT связаны с серьезными заболеваниями человека.Рецессивные мутации CPT-I и CPT-IICPT-I и CPT-II имеют решающее значение для бета-окисления длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях, обеспечивая их транспорт через митохондриальную мембрану. может вызывать гипокетонемию и гипогликемию у пациентов, в то время как дефицит CPT-II является наиболее частой причиной аномального липидного метаболизма в скелетных мышцах. Одноточечные мутации, а также вставки / делеции в генах CPT могут вызывать клинический фенотип. Гипогликемия, наблюдаемая у пациентов со сниженной активностью CPT-I, предполагает, что антагонисты CPT-Is могут снижать уровень глюкозы в крови.Ковалентный ингибитор СРТ-I, этомоксир, может снижать уровень глюкозы в крови у животных и людей с диабетом, показывая, что такие ингибиторы могут быть эффективными для лечения диабета 2 типа.

Дефицит переносчика карнитина — newbornscreening.info

НАРУШЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

Название заболевания: Дефицит переносчика карнитина
Сокращение: CTD
Скачать PDF

Этот информационный бюллетень содержит общую информацию о CTD. Каждый ребенок индивидуален, и часть этой информации может не относиться конкретно к вашему ребенку.Не все известно о CTD. В настоящее время нет стандартного плана лечения. Некоторым детям могут быть рекомендованы определенные методы лечения, а другим — нет. Дети с CTD должны находиться под наблюдением метаболического врача в дополнение к их основному врачу.

ЧТО ТАКОЕ CTD?

CTD означает «дефицит переносчика карнитина». Это один из типов окисления жирных кислот — это процесс, используемый организмом для преобразования жирных кислот, строительных блоков жира, в энергию. Это происходит в митохондриях — маленьких частях, производящих энергию, в каждой клетке тела.беспорядок. У людей с CTD есть проблемы с использованием жира в качестве энергии для тела.

Нарушения окисления жирных кислот:

Расстройства окисления жирных кислот (FAOD) Это группа редких наследственных состояний. FAOD вызываются отсутствующими или неработающими ферментами. Обычно организм использует множество ферментов для преобразования жира в энергию. У людей с FAOD один из этих ферментов не работает, и жир нельзя использовать для получения энергии. Если эти состояния не лечить, они могут привести к серьезным проблемам со здоровьем.являются группой редких наследственных признаков, передающихся по наследству от родителей. Большинство черт, таких как цвет глаз или цвет волос, передаются от родителей через гены. условия. Они вызваны ферментами, которые не работают должным образом.

Ряд ферментов Молекула, которая помогает протекать химическим реакциям. Например, ферменты в желудке ускоряют процесс расщепления пищи. Каждый фермент может участвовать во многих химических реакциях, не изменяясь и не расходясь. необходимы для расщепления жиров в организме (процесс, называемый окислением жирных кислот).Проблемы с любым из этих ферментов могут вызвать нарушение окисления жирных кислот. Люди с FAOD не могут правильно расщеплять жир. Жир является одним из трех основных питательных веществ в пище (углеводы, жир, белок). Некоторые продукты, содержащие жир, — это масло, маргарин, масла, орехи, мясо, птица, рыба и некоторые молочные продукты. Дополнительные калории из пищи откладываются в виде жировых отложений. Накопленный жир обеспечивает организм резервным источником энергии. либо от пищи, которую они едят, либо от жира, хранящегося в их организме.

Симптомы и лечение различаются в зависимости от FAOD.Они также могут отличаться от человека к человеку с одним и тем же FAOD. См. Информационные бюллетени по каждому конкретному FAOD.

FAOD наследуются по аутосомно-рецессивному типу и поражают как мужчин, так и женщин.

ЧТО ВЫЗЫВАЕТ ОТК?

CTD вызван проблемами с ферментом «переносчик карнитина» (CT). У людей с CTD фермент CT отсутствует или работает неправильно. Задача этого фермента — переносить вещество под названием карнитин в наши клетки — мельчайшую живую единицу.Клетки составляют все органы и ткани в многоклеточных организмах, таких как люди. Они также могут жить самостоятельно, как у бактерий и других микроорганизмов. Как минимум, клетка окружена мембраной, на каком-то этапе своей жизни содержит ДНК и способна воспроизводиться на две равные части. Карнитин помогает организму вырабатывать энергию из жира, содержащегося в пище. Это также помогает нам использовать жир, уже накопленный в организме.

Энергия жира поддерживает нас, когда в нашем организме заканчивается основной источник энергии — сахар, называемый глюкозой. Это сахар, получаемый из углеводов, содержащихся в пище.Глюкоза находится в крови. Это главный источник энергии для тела и мозга. Наше тело полагается на жир, когда мы не едим какое-то время — например, когда мы пропускаем прием пищи или когда мы спим.

Когда нормальный фермент CT отсутствует или плохо работает, организм не может использовать жир для получения энергии. Вместо этого он должен полагаться исключительно на глюкозу. Хотя глюкоза является хорошим источником энергии, ее количество ограничено. Когда глюкоза израсходована, организм безуспешно пытается использовать жир.Это приводит к низкому уровню сахара в крови, называемому гипогликемией. Это происходит, когда в крови слишком мало сахара (глюкозы). Это может вызвать у человека нервозность, дрожь, слабость или потливость. Это также может вызвать головную боль, помутнение зрения и голод. Если его не лечить, он может вызвать потерю сознания (кому), а иногда даже смерть, а также к накоплению вредных веществ в крови.

ЕСЛИ CTD НЕ ЛЕЧИТЬ, КАКИЕ ПРОБЛЕМЫ ВОЗНИКАЮТ?

Существует два основных типа CTD: один начинается в младенчестве, а другой — в детстве.

CTD у младенцев

У младенцев с CTD первые симптомы появляются в возрасте от рождения до трех лет. CTD может вызвать приступы болезни, называемые метаболическим кризисом. Это серьезное заболевание, вызванное низким уровнем сахара в крови и накоплением токсичных веществ в крови. Симптомами метаболического кризиса являются плохой аппетит, тошнота, рвота, диарея, сильная сонливость, раздражительное настроение и изменение поведения. Если не лечить, могут возникнуть проблемы с дыханием, судороги, кому, а иногда даже смерть.Метаболические кризисы чаще случаются у людей с определенными нарушениями обмена веществ (некоторыми нарушениями окисления жирных кислот, нарушениями аминокислот и нарушениями органических кислот). Они часто вызываются такими вещами, как болезнь или инфекция, длительное отсутствие еды и, в некоторых случаях, тяжелые упражнения. Некоторые из первых симптомов метаболического кризиса:

  • Сильная сонливость
  • изменения поведения
  • раздражительное настроение
  • плохой аппетит

Затем следуют другие симптомы:

  • лихорадка
  • тошнота
  • понос
  • рвота
  • Гипогликемия

Если не лечить метаболический криз, у ребенка с ДСТ может развиться:

  • Проблемы с дыханием
  • опухоль головного мозга
  • припадка. Их также называют «судороги» или «припадки».«Во время припадка человек теряет сознание и теряет контроль над своими мышцами. Это также может вызывать непроизвольные движения. Припадки могут возникать по многим причинам. Некоторыми причинами являются нарушения обмена веществ, метаболический кризис, травма головного мозга и инфекция.
  • кома Это состояние, подобное сну, из которого человека невозможно разбудить. Люди в коме без сознания. Кома может быть вызвана многими причинами. Двумя причинами являются нелеченный низкий уровень сахара в крови (гипогликемия) и метаболический кризис, иногда приводящий к смерти

Младенцы, которые не получают лечения, могут иметь другие эффекты:

  • сердце увеличенное
  • увеличенная печень
  • мышечная слабость
  • анемия — это состояние, при котором в крови слишком мало эритроцитов или слишком мало гемоглобина, молекулы, переносящей кислород в крови.Люди с анемией часто бывают бледными, уставшими, слабыми, испытывают головокружение и одышку.

Повторяющиеся эпизоды метаболического кризиса могут вызвать повреждение головного мозга. Это может привести к проблемам с обучением или умственной отсталости.

Симптомы метаболического кризиса часто возникают после того, как вы ничего не едите более нескольких часов. Симптомы также более вероятны, когда ребенок с CTD заболевает или заражен инфекцией.

CTD у детей
Дети с CTD выглядят совершенно нормальными до появления симптомов, обычно в возрасте от одного до семи лет.Некоторые из последствий детского CTD:

  • сердце увеличенное
  • мышечная слабость
  • при отсутствии лечения риск сердечной недостаточности и смерти

У детей с этим типом ЗСТ не бывает эпизодов гипогликемии или метаболических кризов. На их интеллект не влияет.

У некоторых детей с ЗСТ никогда не бывает симптомов, и заболевание обнаруживается только после того, как брату или сестре поставлен диагноз. Многим младенцам ставится диагноз CTD на основании скрининга новорожденных — скринингового теста, который выявляет различные заболевания с использованием небольшого образца крови, взятого из пятки новорожденного.Положительный или ненормальный результат скрининга новорожденного означает, что в крови ребенка были обнаружены небольшие различия, и необходимо дальнейшее тестирование, чтобы выяснить, есть ли у ребенка нарушение обмена веществ. результаты, никогда не развиваются симптомы CTD.

ЧТО ТАКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОТ CTD?

Лечащий врач вашего ребенка будет работать с врачом-метаболиком, чтобы заботиться о вашем ребенке. Ваш врач также может предложить вам встретиться с диетологом, знакомым с CTD.

Некоторым детям можно рекомендовать определенные методы лечения, а другим — нет.При необходимости лечение обычно требуется в течение всей жизни. Следующие методы лечения часто рекомендуются детям с CTD:

1. L-карнитин Это натуральное вещество, содержащееся в мышечных клетках. Он помогает организму вырабатывать энергию из жира, содержащегося в пище, и жира, хранящегося в организме. Это также помогает клеткам избавляться от вредных отходов, образующихся при расщеплении жира. Добавки карнитина могут использоваться для лечения некоторых нарушений обмена веществ.
Основное лечение CTD — пожизненное употребление L-карнитина.Это безопасное и натуральное вещество, которое помогает клеткам организма вырабатывать энергию. Это также помогает организму избавляться от вредных отходов. L-карнитин может обратить вспять проблемы с сердцем и мышечную слабость, которые случаются у детей с CTD.

Ваш врач решит, нужен ли вашему ребенку L-карнитин. Если вам не рекомендовано иное, используйте только L-карнитин, назначенный врачом. Не используйте L-карнитин без консультации с врачом.

2. Избегайте длительного отсутствия еды
Младенцы и маленькие дети с CTD должны часто есть, чтобы предотвратить метаболический кризис.Ваш врач-метаболист — это врач или медицинский генетик, имеющий специальную подготовку в области диагностики и лечения нарушений обмена веществ. Часто они работают в университетских больницах или крупных медицинских центрах. расскажет, как часто нужно кормить ребенка. В целом часто предлагают кормить младенцев каждые четыре-шесть часов. Некоторым младенцам нужно есть даже чаще, чем это. Очень важно кормить грудных детей в ночное время. Возможно, их нужно разбудить, чтобы поесть, если они не просыпаются сами по себе.Ваш врач-метаболик и диетолог — это человек, прошедший специальную подготовку в области питания и питания. Дипломированный диетолог (RD) соответствует необходимым образовательным требованиям и сдал национальный экзамен. Если у вашего ребенка нарушение обмена веществ, вам важно проконсультироваться с диетологом. Они помогают составлять планы здорового питания для людей с нарушениями обмена веществ или другими особыми потребностями. даст вам подходящий план кормления для вашего младенца. Ваш врач также составит вам план «больничного дня», адаптированный к потребностям вашего ребенка, чтобы вы могли следовать ему во время болезни или в другое время, когда ваш ребенок не ест.

Ваш врач-метаболист продолжит советовать вам, как часто ваш ребенок должен есть по мере взросления. Когда они здоровы, многие подростки и взрослые с CTD могут без проблем обходиться без еды до 12 часов. Другие виды лечения обычно необходимо продолжать в течение всей жизни.

3. Диета
Иногда, в дополнение к лечению L-карнитином, диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов является одним из трех типов питательных веществ в пище (углеводы, жиры, белки).Сахар и крахмал — самые важные типы углеводов. Они расщепляются организмом на глюкозу, основной источник энергии для организма. Углеводы содержатся в таких продуктах, как хлеб, крупы, макаронные изделия, крупы, фрукты и овощи. Молоко и молочные продукты, морсы, сахар, конфеты и сладкие десерты также содержат углеводы. Рекомендовано. Любые изменения в диете должны производиться под руководством диетолога, знакомого с CTD. Спросите своего врача, нужно ли вашему ребенку изменить диету.

4. Отслеживание Процесс тестирования болезни для человека, у которого, по всей видимости, нет заболевания (бессимптомное или бессимптомное). Цель отслеживания — найти болезнь на самых ранних стадиях. уровни карнитина
Ваш ребенок будет регулярно сдавать анализы крови для определения уровня карнитина. Возможно, потребуется скорректировать диету и прием лекарств на основании результатов анализа крови.

5. Если у вашего ребенка CTD, звоните своему врачу в начале любого заболевания
Всегда звоните своему врачу, если у вашего ребенка есть одно из следующего:

  • плохой аппетит
  • Низкая энергия или чрезмерная сонливость
  • рвота
  • понос
  • инфекция
  • лихорадка
  • стойкая мышечная боль или слабость

Младенцы с CTD должны есть больше крахмалистой пищи и пить больше жидкости во время любой болезни — даже если они могут не чувствовать голода — или у них может быть метаболический кризис.Больные дети часто не хотят есть. Если они не будут или не могут есть, возможно, им потребуется лечение в больнице, чтобы предотвратить серьезные проблемы со здоровьем.

Спросите своего метаболического врача, следует ли вам иметь при себе специальное дорожное письмо с медицинскими инструкциями по уходу за вашим ребенком.

ЧТО ПРОИСХОДИТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ CTD?

При своевременном и тщательном лечении дети с CTD обычно живут здоровой жизнью с типичным ростом и развитием . Лечение L-карнитином часто может обратить вспять увеличение сердца и мышечную слабость.

Младенцы с CTD, у которых были повторяющиеся эпизоды метаболического кризиса, могут иметь необратимое повреждение головного мозга. Это может вызвать проблемы с обучением или умственную отсталость.

ПОЧЕМУ CT-ФЕРМЕНТ ОТСУТСТВУЕТ ИЛИ НЕ РАБОТАЕТ ПРАВИЛЬНО?

Гены говорят организму, как вырабатывать ферменты. Ген SLC22A5 инструктирует организм вырабатывать фермент CT. У каждого есть две копии гена SLC22A5. У людей с CTD есть изменения, также называемые вариантами. Вариант — это изменение или изменение последовательности ДНК человека.Варианты могут возникать в генах и влиять на то, как гены функционируют. Существуют разные типы вариантов — они могут быть беспроблемными (доброкачественными), болезнетворными (патогенными) или иметь неизвестное значение. Термин «варианты» теперь используется вместо термина «мутация». в обеих копиях их генов SLC22A5 — сегмент ДНК, который содержит инструкции по созданию определенного белка (или части белка). Гены содержатся в хромосомах. Хромосомы и гены этих хромосом передаются от родителей к ребенку.Ошибки в ДНК, из которых состоит ген, называются вариантами и могут привести к заболеваниям. что заставляет их работать некорректно. Из-за вариантов в генах SLC22A5 фермент CT либо не работает должным образом, либо вообще не производится.

КАК НАСЛЕДУЕТ CTD?

CTD наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это в равной степени влияет как на мальчиков, так и на девочек.

У каждого есть две копии гена SLC22A5, который производит фермент СТ. У детей с CTD ни один из этих генов не работает правильно.Эти дети наследуют по одному неработающему гену SLC22A5 от каждого родителя.

Родители детей с CTD редко страдают этим заболеванием. Вместо этого у каждого родителя есть один неработающий ген SLC22A5 для CTD. Их называют носителями — человека, у которого есть одна копия мутации гена для определенного аутосомно-рецессивного заболевания (помните, что гены бывают парами). Носителей заболевание не затрагивает. Однако они могут передать вариант гена своим детям. Дети, унаследовавшие два таких варианта гена, будут поражены этим заболеванием.Термин варианты теперь используется вместо термина мутация. У носителей нет CTD, потому что их другой ген SLC22A5 работает правильно.

Если оба родителя являются носителями, вероятность развития ЗСТ у ребенка при каждой беременности составляет 25%. Вероятность того, что ребенок будет носителем, как и родители, составляет 50%. И есть 25% шанс, что у ребенка будут два рабочих гена.

Genetic Относится к генам и наследственности (или из-за них) или к области изучения генов и наследственности.консультации доступны семьям, в которых есть дети с CTD. Консультанты-генетики могут ответить на ваши вопросы о том, как наследуются CTD, о возможностях выбора во время будущих беременностей и о том, как тестировать других членов семьи. Спросите своего врача о направлении к генетическому консультанту. Это медицинские работники, прошедшие специальную подготовку в области генетических заболеваний. Они помогают семьям понять генетические нарушения и то, как они передаются. Консультанты-генетики предлагают информацию и поддержку людям, у которых есть генетические заболевания в семье или которые обеспокоены тем, что у них может быть ребенок с наследственным заболеванием..

ДОСТУПНО ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ?

Генетическое тестирование на CTD может быть выполнено на образце крови. Генетическое тестирование, также называемое тестированием ДНК, ищет изменения (варианты) в генах SLC22A5, которые вызывают CTD. У некоторых пораженных детей могут быть обнаружены оба генных изменения. Однако у других детей невозможно обнаружить ни одно из двух изменений генов или только одно из них, даже если мы знаем, что они присутствуют.

ДНКДеоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) — это молекула, обнаруженная в хромосомах, которая несет генетическую информацию.ДНК состоит из четырех единиц (называемых основаниями), которые обозначаются A, T, G и C. Последовательность оснований описывает инструкции для создания всех белков, необходимых организму. Ген — это часть ДНК, которая содержит инструкции для определенного белка. Изменение одного или нескольких оснований ДНК, составляющих ген, называется мутацией. Некоторые мутации изменяют белковые инструкции и могут привести к определенным проблемам со здоровьем или расстройствам. Каждый родитель передает половину своих хромосом, а значит, и половину инструкций ДНК своим детям.Именно эти инструкции вызывают наследование определенных черт, таких как цвет глаз или волос. тестирование не обязательно для постановки диагноза вашему ребенку. Если возможно, это может быть полезно для тестирования на носительство или пренатальной диагностики, о чем говорится ниже. Если у вас есть вопросы о генетическом тестировании на CTD, поговорите со своим врачом-метаболизмом или генетическим консультантом.

КАКОЕ ДРУГОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ДОСТУПНО?

CTD может быть подтвержден тестом на поглощение карнитина на образце кожи. Поговорите со своим врачом или генетическим консультантом, если у вас есть вопросы о генетическом тестировании на CTD.

МОЖЕТЕ ЛИ ВЫ ТЕСТИРОВАТЬ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ В БУДУЩЕМ?

Если оба генных изменения были обнаружены у ребенка с CTD, тестирование ДНК может быть выполнено во время будущих беременностей. Образец, необходимый для этого теста, получают с помощью CVS или амниоцентеза. Это тест, который проводится во время беременности. Для удаления небольшого количества жидкости из мешочка вокруг плода используется игла. Образец можно использовать для проверки определенных генетических нарушений у плода. Амниоцентез для проверки генетических заболеваний обычно проводится между 13 и 20 неделями беременности..

Если тестирование ДНК не поможет, можно попробовать провести тестирование во время беременности, выполнив специальные тесты на клетках плода. Опять же, образец, необходимый для этих тестов, берется либо CVS, либо специальным тестом, проводимым на ранних сроках беременности. Во время CVS отбирается небольшой образец плаценты для тестирования. Этот образец можно использовать для проверки определенных генетических нарушений у плода. CVS обычно проводится между 10 и 12 неделями беременности. или амниоцентез.

Родители могут либо пройти тестирование во время беременности, либо дождаться рождения ребенка, чтобы пройти тестирование.Родители также могут использовать вспомогательные репродуктивные технологии, чтобы снизить вероятность того, что у их будущих детей будет ЗСТ. Консультант-генетик может поговорить с вами о вашем выборе и ответить на другие вопросы, которые могут у вас возникнуть относительно пренатального тестирования или тестирования вашего ребенка после рождения.

МОГУТ ЛИ ДРУГИЕ ЧЛЕНЫ СЕМЬИ ИМЕТЬ CTD ИЛИ БЫТЬ НОСИТЕЛЯМИ?

Наличие CTD
Братья и сестры ребенка с CTD имеют небольшой шанс заболеть, даже если у них нет симптомов.Выявление, есть ли у других детей в семье CTD, важно, потому что раннее лечение может предотвратить серьезные проблемы со здоровьем. Поговорите со своим врачом или генетическим консультантом о тестировании других ваших детей на CTD.

Иногда у матери диагностируется CTD, когда у ее ребенка положительный результат скрининга новорожденных — процесс тестирования на заболевание у человека, у которого нет признаков заболевания (бессимптомный или бессимптомный человек). Цель скрининга — выявить болезнь на ранних стадиях.тест на CTD. Низкий уровень карнитина у ребенка при рождении связан с низким уровнем карнитина у матери. Это состояние называется вторичной недостаточностью карнитина. Младенцы с вторичной недостаточностью карнитина получают L-карнитин до тех пор, пока их уровень карнитина не станет нормальным. Они не нуждаются в пожизненном лечении.

Матери, у которых диагностирован CTD, потому что их младенцы прошли положительный скрининг новорожденных на CTD, часто не имеют симптомов CTD. Однако важно, чтобы они поговорили со своим врачом о лечении, чтобы предотвратить серьезные проблемы со здоровьем.

Носители CTD
Братья и сестры, у которых нет CTD, все еще имеют шанс быть носителями, как их родители. За исключением особых случаев, тестирование на носительство следует проводить только у людей старше 18 лет.

Если вы являетесь родителем ребенка с CTD, ваши братья и сестры имеют 50% шанс быть носителями CTD. Важно, чтобы другие члены семьи знали, что они могут быть носителями. Существует очень небольшая вероятность того, что они также подвержены риску иметь детей с CTD.

Все штаты предлагают обследование новорожденных на CTD. Однако, когда оба родителя являются носителями, результатов скрининга новорожденных недостаточно, чтобы исключить CTD у новорожденного. В этом случае помимо скрининга новорожденных необходимо провести специальное диагностическое обследование. Очень важно, чтобы это тестирование было выполнено немедленно — в идеале в возрасте 24 часов.

Во время беременности женщины, вынашивающие плоды с ДСТ, могут подвергаться повышенному риску развития серьезных медицинских проблем. У некоторых женщин, вынашивающих плод с нарушением окисления жирных кислот, развилось:

  • Сильная рвота
  • Боль в животе
  • высокое кровяное давление
  • желтуха Это желтый цвет кожи и белков глаз.Часто это признак поражения печени.
  • Аномальное накопление жира в печени
  • сильное кровотечение

Все женщины с семейным анамнезом CTD должны поделиться этой информацией со своими акушерами и другими поставщиками медицинских услуг до и во время любой будущей беременности. Знание об этих рисках позволяет улучшить медицинское обслуживание и при необходимости начать лечение на ранней стадии.

МОЖНО ЛИ ПРОТЕСТИРОВАТЬ ДРУГИХ ЧЛЕНОВ СЕМЬИ?

Диагностическое тестирование на CTD
Братьев и сестер ребенка с CTD можно проверить с помощью специального теста, проводимого на образце кожи, или с помощью анализа ДНК с использованием образца крови, чтобы определить, есть ли у них CTD.

Матери с подозрением на CTD будут сдавать анализы крови и мочи для определения уровня карнитина. Некоторые могут также пройти специальный тест на образце кожи или с помощью анализа ДНК с использованием образца крови.

Тестирование носителя CTD
Если у ребенка с CTD были обнаружены оба генных изменения, другие члены семьи могут пройти тестирование ДНК, чтобы узнать, являются ли они носителями.

Если тестирование ДНК не поможет, могут быть доступны другие методы тестирования носителя. Ваш врач-метаболист или консультант по генетическим вопросам может ответить на ваши вопросы о тестировании на носительство.

СКОЛЬКО ЛЮДЕЙ ЕСТЬ CTD?

Примерно один из 50 000 детей в Соединенных Штатах рождается с CTD.

БЫВАЕТ ЛИ CTD ЧАСТО В ОПРЕДЕЛЕННОЙ ЭТНИЧЕСКОЙ ГРУППЕ?

CTD встречается у всех этнических групп. Это чаще встречается у людей с Фарерских островов в Соединенном Королевстве. Примерно 1 из 300 детей, рожденных на Фарерских островах, страдает ЗСТ.

ИДЕТ ЛИ CTD ДРУГИЕ ИМЕНА?

CTD также называется:

  • Системный первичный дефицит карнитина (SPCD)
  • Системный дефицит карнитина (SCD)
  • Дефицит первичного карнитина
  • Дефект поглощения карнитина (CUD)

ГДЕ МОЖНО НАЙТИ БОЛЬШЕ ИНФОРМАЦИИ?

Группа поддержки семьи с расстройствами жирового окисления (FOD)
http: // www.fodsupport.org

Ассоциация органической ацидемии
http://www.oaanews.org

United Mitochondrial Disease Foundation
http://www.umdf.org

Поддержка обмена веществ, Великобритания
http://www.metabolicsupportuk.org

Первый тест ребенка
http://www.babysfirsttest.org

Genetics Домашний справочник
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/primary-carnitine-deficiency

Mito Action
http://www.mitoaction.org

ИНФОРМАЦИЯ О ДОКУМЕНТЕ:

Создал: www.newbornscreening.info
Проверено: Специалисты по метаболизму из HI, CA, OR и WA
Дата отзыва: 29 апреля 2020 г.
30 июня 2013 г.
18 апреля 2011 г.
31 сентября 2007 г.
Обновление на: 29 апреля 2020

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ:

ДАННАЯ ИНФОРМАЦИЯ НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ КОНСУЛЬТАЦИЙ. Весь контент («Контент»), включая текст, графику, изображения и информацию, предназначен только для общих информационных целей.Мы рекомендуем вам посоветоваться со своим врачом или другим медицинским работником относительно информации, содержащейся в этом информационном листе. После прочтения этого информационного листа вам рекомендуется внимательно просмотреть информацию со своим врачом или другим поставщиком медицинских услуг. Контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. НИКОГДА НЕ ПРЕПЯТСТВУЙТЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫМ МЕДИЦИНСКИМ КОНСУЛЬТАЦИЯМ ИЛИ ЗАДЕРЖКАМ В ОБРАЗОВАНИИ ЭТОГО ИЗ-ЗА ЧТО-ТО, ЧТО ВЫ ПРОЧИТАЛИ ДАННЫЙ ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЛИСТ.Этот проект поддержан грантом Материнской организации, связанной с матерью. и Бюро здоровья детей, Управление ресурсами здравоохранения и службами, Отделение генетических услуг, Проект MCH №: UH7MC30774-01-00 http://mchb.hrsa.gov

KoreaMed Synapse

1. Cox GF, Sleeper LA, Lowe AM, et al. Факторы, связанные с установлением причинно-следственного диагноза у детей с кардиомиопатией. Педиатрия. 2006; 118: 1519–1531.

2. Cox GF. Диагностические подходы к детской кардиомиопатии метаболической генетической этиологии и их связь с терапией.Прог Педиатр Кардиол. 2007; 24: 15–25.

3. Трипп М.Э., Катчер М.Л., Петерс Х.А. и др. Системный дефицит карнитина, проявляющийся в виде семейного эндокардиального фиброэластоза: излечимая кардиомиопатия. N Engl J Med. 1981; 305: 385–390.

4. Waber LJ, Valle D, Neill C, DiMauro S, Shug A. Дефицит карнитина, проявляющийся как семейная кардиомиопатия: излечимый дефект транспорта карнитина. J Pediatr. 1982; 101: 700–705.

5. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A.Семейный дефект переносчика карнитина: излечимая причина кардиомиопатии у детей. Am Heart J. 2000; 139 (2, часть 3): S96 – S106.

6. Rebouche CJ. Функция и потребности карнитина в течение жизненного цикла. FASEB J. 1992; 6: 3379–3386.

7. Glube N, Closs E, Langguth P. Опосредованное OCTN2 захват карнитина в недавно открытой линии клеток проксимальных канальцев человека (Caki-1). Mol Pharm. 2007; 4: 160–168.

8. Flanagan JL, Simmons PA, Vehige J, Willcox MD, Garrett Q.Роль карнитина в заболевании. Нутр Метаб (Лондон). 2010; 7:30.

9. Коидзуми А., Нодзаки Дж., Охура Т. и др. Генетическая эпидемиология гена переносчика карнитина OCTN2 в японской популяции и фенотипическая характеристика в японских родословных с первичным системным дефицитом карнитина. Hum Mol Genet. 1999; 8: 2247–2254.

10. Lund AM, Joensen F, Hougaard DM, et al. Дефицит переносчика карнитина и синтетазы холокарбоксилазы на Фарерских островах. J Inherit Metab Dis.2007; 30: 341–349.

11. Расмуссен Дж., Нильсен О.В., Янзен Н. и др. Уровни карнитина у 26 462 человек из общенациональной программы скрининга на первичный дефицит карнитина на Фарерских островах. J Inherit Metab Dis. 2013; [Epub перед печатью].

12. Незу Дж., Тамай И., Оку А. и др. Первичный системный дефицит карнитина вызван мутациями в гене, кодирующем зависимый от ионов натрия переносчик карнитина. Нат Жене. 1999; 21: 91–94.

13.Ван И, Йе Дж, Ганапати В., Лонго Н. Мутации в транспортере органических катионов / карнитина OCTN2 при первичном дефиците карнитина. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1999; 96: 2356–2360.

14. Тамай И., Охаши Р., Незу Дж. И др. Молекулярная и функциональная идентификация натрий-зависимого высокоаффинного переносчика карнитина человека OCTN2. J Biol Chem. 1998; 273: 20378–20382.

15. Wu X, Prasad PD, Leibach FH, Ganapathy V. Последовательность кДНК, транспортная функция и геномная организация человеческого OCTN2, нового члена семейства органических переносчиков катионов.Biochem Biophys Res Commun. 1998; 246: 589–595.

16. Scaglia F, Wang Y, Singh RH, et al. Нарушение транспорта карнитина с мочой у гетерозигот при первичной недостаточности карнитина. Genet Med. 1998; 1: 34–39.

17. Стэнли, Калифорния, Беннетт MJ. Нарушения метаболизма липидов. В: Kliegman RM, Behrman RE, Stanton BF, St. Geme J, Schor N, редакторы. Учебник педиатрии Нельсона. 19 изд. Филадельфия: W.B. Компания Saunders; 2011. п. 460–461.

18. Полсон DJ.Кардиомиопатия, вызванная дефицитом карнитина. Mol Cell Biochem. 1998; 180: 33–41.

19. Чапой П.Р., Анджелини С., Браун В.Дж., Штифф Дж.Э., Шуг А.Л., Седербаум С.Д. Системный дефицит карнитина — излечимое наследственное заболевание накопления липидов, проявляющееся как синдром Рея. N Engl J Med. 1980; 303: 1389–1394.

20. Шиббани К., Фахед А., Аль-Шаар Л. и др. Первичный дефицит карнитина: новые мутации и понимание сердечного фенотипа. Clin Genet. 2013; [Epub перед печатью].

21. Килич М., Озгюль Р.К., Джошкун Т. и др. Выявление мутаций и оценка кардиомиопатии у турецких пациентов с первичным дефицитом карнитина. JIMD Rep.2012; 3: 17–23.

22. Fu LJ, Chen SB, Han LS, et al. [Клинические проявления и терапевтические результаты кардиомиопатии, вызванной дефицитом карнитина]. Чжунхуа Эр Кэ За Чжи. 2012; 50: 929–934.

23. Stanley CA, DeLeeuw S, Coates PM, et al. Хроническая кардиомиопатия и слабость или острая кома у детей с нарушением всасывания карнитина.Энн Нейрол. 1991; 30: 709–716.

24. Расмуссен Дж., Кёбер Л., Лунд А.М., Нильсен О.В. Первичный дефицит карнитина на Фарерских островах: здоровье и сердечный статус 76 взрослых пациентов, диагностированных путем скрининга. J Inherit Metab Dis. 2013; [Epub перед печатью].

25. Ли NC, Tang NL, Chien YH, et al. Диагностика новорожденных и матерей с дефектами всасывания карнитина посредством скрининга новорожденных. Mol Genet Metab. 2010; 100: 46–50.

26. De Biase I, Champaigne NL, Schroer R, Pollard LM, Longo N, Wood T.Первичный дефицит карнитина проявляется атипично с синдромом удлиненного интервала QT: отчет о болезни. JIMD Rep.2012; 2: 87–90.

27. Амат ди Сан Филиппо С., Тейлор М.Р., Местрони Л., Ботто Л.Д., Лонго Н. Кардиомиопатия и дефицит карнитина. Mol Genet Metab. 2008; 94: 162–166.

28. Лабарт Ф., Бенуа Дж. Ф., Перальта М. и др. Первичная недостаточность поглощения карнитина связана с синдромом короткого интервала QT и фибрилляцией желудочков. 11-й Международный конгресс по врожденным нарушениям обмена веществ, Сан-Диего, Калифорния.Mol Genet Metab. 2009; 98: 55–56. (Плакат 327).

29. Rijlaarsdam RS, van Spronsen FJ, Bink-Boelkens MT, et al. Фибрилляция желудочков без явной кардиомиопатии как первое проявление дефицита органического переносчика катионов 2 в подростковом возрасте. Стимуляция Clin Electrophysiol. 2004; 27: 675–676.

30. Эль-Хаттаб А.В., Ли Ф.Й., Шен Дж. И др. Системный первичный дефицит карнитина у матери, выявленный при скрининге новорожденных: клинические, биохимические и молекулярные аспекты. Genet Med.2010; 12: 19–24.

31. Ринальдо П., Стэнли, Калифорния, Хсу Б.А., Санчес Л.А., Стерн Х.Дж. Внезапная смерть новорожденных при дефиците переносчика карнитина. J Pediatr. 1997; 131: 304–305.

32. Расмуссен Дж., Нильсен О.В., Лунд А.М., Кёбер Л., Джурхуус Х. Первичный дефицит карнитина и воздействие пивалиновой кислоты, вызывающие энцефалопатию и фатальные сердечные события. J Inherit Metab Dis. 2013; 36: 35–41.

33. Мацуиси Т., Хирата К., Терасава К. и др. Успешное лечение карнитином двух братьев и сестер с миопатией накопления липидов с гипертрофической кардиомиопатией.Нейропедиатрия. 1985; 16: 6–12.

34. Tein I, De Vivo DC, Bierman F, et al. Нарушение захвата карнитина фибробластами кожи при первичном системном дефиците карнитина, проявляющемся в детской карнитин-зависимой кардиомиопатии. Pediatr Res. 1990; 28: 247–255.

35. Ферро Ф., Уилле А., Тран Т.А. и др. Длинноцепочечные ацилкарнитины регулируют канал hERG. PLoS One. 2012; 7: e41686.

36. Garavaglia B, Uziel G, Dworzak F, Carrara F, DiDonato S. Первичный дефицит карнитина: гетерозиготные и внутрисемейные фенотипические вариации.Неврология. 1991; 41: 1691–1693.

37. Xiaofei E, Wada Y, Dakeishi M, et al. Возрастная кардиомиопатия у гетерозиготных мышей-носителей патологической мутации гена переносчика карнитина, OCTN2. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2002; 57: B270 – B278.

38. Такахаши Р., Асаи Т., Мураками Х. и др. Кардиомиопатия, вызванная перегрузкой давлением, у мышей-гетерозиготных носителей мутации гена переносчика карнитина. Гипертония. 2007; 50: 497–502.

39.Сарафоглу К., Триджелл А.Х., Бентлер К., Редлингер-Гросс К., Берри С.А., Шимменти Л.А. Улучшение сердечной проводимости у двух гетерозигот при первичном дефиците карнитина при добавлении L-карнитина. Clin Genet. 2010; 78: 191–194.

40. Ван И, Тарони Ф, Гараваглиа Б., Лонго Н. Функциональный анализ мутаций в транспортере OCTN2, вызывающих первичный дефицит карнитина: отсутствие корреляции генотип-фенотип. Hum Mutat. 2000; 16: 401–407.

41. Spiekerkoetter U, Huener G, Baykal T, et al.Тихий и симптоматический первичный дефицит карнитина в одной семье из-за идентичных мутаций в транспортере органических катионов / карнитина OCTN2. J Inherit Metab Dis. 2003; 26: 613–615.

42. Rose EC, di San Filippo CA, Ndukwe Erlingsson UC, Ardon O, Pasquali M, Longo N. Корреляция между генотипом и фенотипом при первичном дефиците карнитина. Hum Mutat. 2012; 33: 118–123.

43. Ямак А., Битар Ф, Карам П., Немер Г. Исключительная сердечная дисфункция в случаях семейного первичного дефицита карнитина: корреляция генотип-фенотип.Clin Genet. 2007; 72: 59–62.

44. Magoulas PL, El-Hattab AW. Системный первичный дефицит карнитина: обзор клинических проявлений, диагностики и лечения. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:68.

45. Лонго Н., Амат ди Сан Филиппо С., Паскуали М. Нарушения транспорта карнитина и цикла карнитина. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006; 142С: 77–85.

46. Хелтон Э., Дарра Р., Фрэнсис П. и др. Метаболические аспекты заболевания миокарда и роль L-карнитина в лечении детской кардиомиопатии.Педиатрия. 2000; 105: 1260–1270.

47. Котари С.С., Шарма М. L-карнитин у детей с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. Indian Heart J. 1998; 50: 59–61.

48. Ризос I. Трехлетняя выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью, вызванной дилатационной кардиомиопатией и введением L-карнитина. Am Heart J. 2000; 139 (2, балл 3): S120 – S123.

49. Агнетти А., Биттон Л., Чана Б., Раймонд А., Карано Н. Первичная карнитиновая недостаточность дилатационная кардиомиопатия: наблюдение через 28 лет.Int J Cardiol. 2013; 162: e34 – e35.

50. Cederbaum SD, Koo-McCoy S, Tein I, et al. Дефицит мембранного переносчика карнитина: долгосрочное наблюдение и мутация OCTN2 в первом задокументированном случае первичного дефицита карнитина. Mol Genet Metab. 2002; 77: 195–201.

51. Стэнли, Калифорния. Карнитинодефицитные расстройства у детей. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1033: 42–51.

L-карнитин улучшает окисление жира в скелетных мышцах при первичном дефиците карнитина | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Аннотация

Контекст

Первичный дефицит карнитина (ПКД) — это врожденная ошибка метаболизма жирных кислот.Пациенты с PCD подвержены риску внезапной сердечной недостаточности после голодания или болезни, если они не получают ежедневное лечение l-карнитином.

Цель

Изучить энергетический обмен во время физических упражнений у пациентов с PCD с лечением l-карнитином и без него.

Дизайн

Интервенционное исследование.

Окружение

Госпитальные лечебные лаборатории и кардиологическое отделение.

Участники

Восемь взрослых с PCD, гомозиготных по c.95A> G (p.N32S) и 10 здоровых людей из контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу.

Вмешательство

Четырехдневная пауза в лечении l-карнитином.

Основные критерии оценки результатов

Общая скорость окисления жирных кислот и пальмитата в течение 1-часового упражнения на эргометре субмаксимального цикла, оцененная методом стабильных изотопов (U 13 C-пальмитат и 2 H 2 -d-глюкоза) и косвенная калориметрия с l-карнитином и без него.

Результаты

Общая скорость окисления жирных кислот была выше у пациентов, получавших l-карнитин во время физических упражнений, чем без лечения [12.3 (стандартное отклонение, 3,7) против 8,5 (стандартное отклонение, 4,6) мкмоль × кг -1 × мин -1 ; P = 0,008]. Однако скорость окисления жирных кислот была все еще ниже у пациентов, получавших l-карнитин, чем у здоровых контролей [29,5 (SD, 10,1) мкмоль × кг -1 × мин -1 ; P <0,001], а в группе l-карнитина без лечения это было менее одной трети от такового в здоровой контрольной группе ( P <0,001). В соответствии с этим, степень окисления пальмитата во время физических упражнений была ниже в период без лечения [144 (SD, 66) мкмоль × кг -1 × мин -1 ], чем во время лечения [204 (SD, 84) мкмоль × кг -1 × мин -1 ; P = 0.004).

Выводы

Результаты показывают, что пациенты с PCD имеют ограниченное окисление жиров во время физических упражнений. Лечение l-карнитином бессимптомных пациентов с PCD может не только предотвратить сердечные осложнения, но и ускорить метаболизм жиров в скелетных мышцах во время физических упражнений.

Первичный дефицит карнитина (PCD), также называемый дефектом переносчика карнитина (Online Mendelian Inheritance in Man # 212140), является врожденной ошибкой метаболизма жиров. Это аутосомно-рецессивное заболевание вызвано мутациями в гене SLC22A5 , что приводит к дефициту натрийзависимого переносчика карнитина (OCTN2), локализованного в клеточных мембранах сердца, скелетных мышц, почек, лимфобластов и фибробластов (рис.1) (1). Это ограничивает транспорт карнитина в ткани и нарушает обратный захват карнитина канальцами почками, что приводит к потере карнитина в организме. Карнитин является важным кофактором для доставки длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии, где жирные кислоты метаболизируются посредством окисления β (рис. 1) (1). Очень низкие концентрации свободного карнитина в крови (<5 мкМ) указывают на ПКС (нормальное нижнее контрольное значение, 21 мкМ) (2, 3).

Рисунок 1.

Роль натрийзависимого переносчика карнитина плазматической мембраны (OCTN2) в мышечной ткани (A) и почках (B). (A) Карнитин котранспортируется с Na + в цитозоль через OCTN2. Длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA) пассивно проходят через плазматическую мембрану. Карнитин-пальмитоил-переносчик I (CPTI) связывает карнитин с LCFA, создавая длинноцепочечные ацил-карнитины (LC-ацил-карнитин), которые переносятся через внутреннюю митохондриальную мембрану карнитин-ацилкарнитиновой транслоказой (CACT) в обмен на карнитин.Карнитин-пальмитоиловый переносчик II (CPTII) отделяет LC-ацилы от карнитина, а LC-ацилы соединяются с коферментом A (CoA) и переходит к β -окислению в митохондриальном матриксе. (B) Карнитин и ацилкарнитины, проходящие через почки, подвергаются клубочковой фильтрации, но значительное количество карнитина снова поглощается OCTN2 в апикальных мембранах клеток проксимальных канальцев.

Рисунок 1.

Роль натрийзависимого переносчика карнитина плазматической мембраны (OCTN2) в мышечной ткани (A) и почках (B).(A) Карнитин котранспортируется с Na + в цитозоль через OCTN2. Длинноцепочечные жирные кислоты (LCFA) пассивно проходят через плазматическую мембрану. Карнитин-пальмитоил-переносчик I (CPTI) связывает карнитин с LCFA, создавая длинноцепочечные ацил-карнитины (LC-ацил-карнитин), которые переносятся через внутреннюю митохондриальную мембрану карнитин-ацилкарнитиновой транслоказой (CACT) в обмен на карнитин. Карнитин-пальмитоиловый переносчик II (CPTII) отделяет LC-ацилы от карнитина, а LC-ацилы соединяются с коферментом A (CoA) и переходит к β -окислению в митохондриальном матриксе.(B) Карнитин и ацилкарнитины, проходящие через почки, подвергаются клубочковой фильтрации, но значительное количество карнитина снова поглощается OCTN2 в апикальных мембранах клеток проксимальных канальцев.

На Фарерских островах в Северной Атлантике зарегистрирован самый высокий в мире уровень распространенности ПЦД. Общенациональная программа скрининга на Фарерских островах установила распространенность PCD 1: 300 (3). В Австралии частота PCD составляет от 1: 37 000 до 1: 100 000 (2). Внедрение программ скрининга новорожденных во всем мире привело к выявлению гораздо большего числа пациентов как среди детей, прошедших скрининг, так и среди их бессимптомных родственников (4–6).

У младенцев PCD может вызывать серьезные метаболические нарушения с гипотонией, кардиомиопатией, гипокетотической гипогликемией и комой или смертью (1, 7, 8). У детей старшего возраста и взрослых с PCD также может возникнуть внезапная потенциально смертельная сердечная аритмия, особенно когда метаболическая потребность повышается во время болезни или голодания или после лечения карнитинснижающими препаратами, такими как антибиотики пивалиновой кислоты (2, 9, 10). В дополнение к этому, некоторые пациенты обращаются с миопатией, а некоторые сообщают, что они быстрее устают, чем другие (3, 11), хотя у многих пациентов симптомы отсутствуют или проявляются только очень легкие (12-15).

Скелетные мышцы сильно зависят от метаболизма жиров, чтобы генерировать энергию для работы мышц. Однако о метаболизме скелетных мышц при PCD известно немного, а симптомы непереносимости физических упражнений никогда не регистрировались систематически. Исследования были сосредоточены на характеристике и лечении сердечных проявлений из-за серьезного характера этих симптомов. Однако влияние на скелетные мышцы можно не замечать как особенность этой растущей группы пациентов.

Считается, что ежедневное потребление l-карнитина предотвращает потенциально смертельные сердечные аритмии и кардиомиопатию (7, 8, 16).Всем пациентам с PCD рекомендуется ежедневный пероральный прием l-карнитина для поддержания концентрации карнитина в плазме в соответствии с регулярными измерениями карнитина в крови (17).

В этом исследовании мы исследовали жировой и углеводный обмен в скелетных мышцах во время физических упражнений у взрослых с PCD, чтобы определить, влияет ли лечение l-карнитином на метаболизм жиров в скелетных мышцах. Мы добились этого, увеличив потребность в окислении жира во время более продолжительных упражнений с субмаксимальной интенсивностью, одновременно измеряя жировой и углеводный обмен с помощью непрямой калориметрии и метода стабильных изотопов.

Материалы и методы

Участники

Все известные пациенты, гомозиготные по мутации c.95A> G (p.N32S) моложе 80 лет на Фарерских островах, были приглашены к участию письмом (рис. 2). Были включены восемь пациентов с Фарерских островов с PCD (одна женщина и семь мужчин; возрастной диапазон от 18 до 45 лет) (таблица 1). У одного пациента был диагностирован диагноз вскоре после рождения, когда он представился как «гибкий младенец» с метаболической декомпенсацией, а образец крови показал низкую концентрацию карнитина.Другому пациенту был поставлен диагноз, потому что у родственника был диагностирован PCD. Остальные шесть пациентов были идентифицированы в рамках национальной программы скрининга PCD на Фарерских островах в 2009–2010 годах. На момент исследования у всех пациентов не было симптомов. За исключением одного пациента, которому был поставлен диагноз в младенчестве, другие пациенты, участвовавшие в исследовании, не имели в анамнезе метаболических кризисов или сердечных симптомов. Все принимали ежедневную добавку l-карнитина в течение ≥3 лет в индивидуальных дозах от 50 до 150 мг × кг -1 × день -1 , индивидуально скорректированных для поддержания общего свободного карнитина в крови в концентрации> 20 мкМ в соответствие регулярным измерениям крови.

Рисунок 2.

Поток пациентов с PCD через исследование. Пунктирными линиями показаны подходящие пациенты, которые были исключены или не ответили.

Рисунок 2.

Поток пациентов с PCD через исследование. Пунктирными линиями показаны подходящие пациенты, которые были исключены или не ответили.

Таблица 1. Демографические характеристики

и результаты тестов на максимальную физическую нагрузку и 60 минут субмаксимальных нагрузок у восьми пациентов с PCD и в 10 здоровых контрольных группах, соответствующих возрасту и полу

9037 9037 9037 40

Пациент 9 0388 9037 24 75
Участник . Возраст (г) . Секс . ИМТ (кг / см 2 ) . VO 2max (мл × кг −1 × min −1 ) . VO 2max (мл × мин -1 ) . Вт макс (Вт) . Вт submax (Вт) .
Пациент 1 23 Муж. 255 110
Пациент 3 28 Мужской 26 49 4294 330 150
9037 9037 9037 9037 3513 330 100
Пациент 5 50 Мужской 27 43 2443 315 120 37 29 3948 285 100
Пациент 7 18 Женский 26 26 2047 150 65
Пациент 8 19 120
Среднее значение по пациентам 26 ± 11 7 мужчин / 1 женщина 28 ± 5 a 40 ± 10 3442 ± 779 273 ± 66 ± 66
Контрольное среднее 25 ± 4 7 мужчин / 3 женщины 23 ± 1 49 ± 5 3492 ± 663 235 ± 48 98 ± 21
Значение для пациентов по сравнению с контрольной группой 0.895 0,003 0,884 0,884 0,168 0,336
9037 9037 9037 40

Пациент 9 0388 9037 24 75
Участник . Возраст (г) . Секс . ИМТ (кг / см 2 ) . VO 2max (мл × кг −1 × min −1 ) . VO 2max (мл × мин -1 ) . Вт макс (Вт) . Вт submax (Вт) .
Пациент 1 23 Муж. 255 110
Пациент 3 28 Мужской 26 49 4294 330 150
9037 9037 9037 9037 3513 330 100
Пациент 5 50 Мужской 27 43 2443 315 120 37 29 3948 285 100
Пациент 7 18 Женский 26 26 2047 150 65
Пациент 8 19 120
Среднее значение по пациентам 26 ± 11 7 мужчин / 1 женщина 28 ± 5 a 40 ± 10 3442 ± 779 273 ± 66 ± 66
Контрольное среднее 25 ± 4 7 мужчин / 3 женщины 23 ± 1 49 ± 5 3492 ± 663 235 ± 48 98 ± 21
Значение для пациентов по сравнению с контрольной группой 0.895 0,003 0,884 0,884 0,168 0,336
Таблица 1.

Демографические характеристики и результаты тестов на максимальную физическую нагрузку и 60 минут субмаксимальной физической нагрузки у восьми пациентов — и контрольные группы по половому признаку

9037 9037 9037 40

Пациент 9 0388 9037 24 75
Участник . Возраст (г) . Секс . ИМТ (кг / см 2 ) . VO 2max (мл × кг −1 × min −1 ) . VO 2max (мл × мин -1 ) . Вт макс (Вт) . Вт submax (Вт) .
Пациент 1 23 Муж. 255 110
Пациент 3 28 Мужской 26 49 4294 330 150
9037 9037 9037 9037 3513 330 100
Пациент 5 50 Мужской 27 43 2443 315 120 37 29 3948 285 100
Пациент 7 18 Женский 26 26 2047 150 65
Пациент 8 19 120
Среднее значение по пациентам 26 ± 11 7 мужчин / 1 женщина 28 ± 5 a 40 ± 10 3442 ± 779 273 ± 66 ± 66
Контрольное среднее 25 ± 4 7 мужчин / 3 женщины 23 ± 1 49 ± 5 3492 ± 663 235 ± 48 98 ± 21
Значение для пациентов по сравнению с контрольной группой 0.895 0,003 0,884 0,884 0,168 0,336
9037 9037 9037 40

Пациент 9 0388 9037 24 75
Участник . Возраст (г) . Секс . ИМТ (кг / см 2 ) . VO 2max (мл × кг −1 × min −1 ) . VO 2max (мл × мин -1 ) . Вт макс (Вт) . Вт submax (Вт) .
Пациент 1 23 Муж. 255 110
Пациент 3 28 Мужской 26 49 4294 330 150
9037 9037 9037 9037 3513 330 100
Пациент 5 50 Мужской 27 43 2443 315 120 37 29 3948 285 100
Пациент 7 18 Женский 26 26 2047 150 65
Пациент 8 19 120
Среднее значение по пациентам 26 ± 11 7 мужчин / 1 женщина 28 ± 5 a 40 ± 10 3442 ± 779 273 ± 66 ± 66
Контрольное среднее 25 ± 4 7 мужчин / 3 женщины 23 ± 1 49 ± 5 3492 ± 663 235 ± 48 98 ± 21
Значение для пациентов по сравнению с контрольной группой 0.895 0,003 0,884 0,884 0,168 0,336

Шесть из семи пациентов, которым был поставлен диагноз как подростки или взрослые, сообщили, что почувствовали улучшение физической выносливости при лечении l-карнитом. . Была включена группа из 10 здоровых, нетренированных контрольных участников (три женщины и семь мужчин). Они также предоставили контрольные данные для другого исследования (18) и были отобраны для этого исследования, потому что они соответствовали возрасту и полу пациентов с PCD и выполнили тот же протокол упражнений.Здоровые контрольные выполнили все тесты в Копенгагенском нейромышечном центре, Копенгаген, Дания, а пациенты — в Национальной больнице в Торсхавне, Фарерские острова.

Опытный образец

Предэкспериментальные упражнения

Чтобы определить максимальное потребление кислорода (VO 2max ) и максимальную рабочую нагрузку, все участники выполнили поэтапный тест с физической нагрузкой до изнеможения на велоэргометре с вертикальным ходом (пациенты: eBike Comfort, GE Healthcare, Wauwatosa, WI; здоровые люди: 939E, Monark, Вансбро, Швеция).Газообмен измеряли с помощью метаболической тележки (обе группы: Cosmed Quark b2; Cosmed Srl., Милан, Италия). Участники оценивали уровень воспринимаемой нагрузки по шкале Борга.

Исследования оборачиваемости субстрата

На следующее утро пациенты встретились в лаборатории после ночного голодания. Один венозный катетер вводили в локтевую вену для инфузии стабильных изотопных индикаторов, а другой — в дистальную головную вену для взятия образцов крови.Грелка, покрывающая кисть и дистальный отдел предплечья, обеспечивала отвод артериальной крови в вены для получения артериализированной крови (19). Прайм-болюс Na 13 HCO 3 и [6,6- 2 H 2 ] -глюкозы был введен в локтевую вену. Затем были начаты непрерывные инфузии [U- 13 C] -пальмитата (0,0026 мг × кг -1 × мин -1 ), растворенного в 5% альбумине человека и [6,6- 2 H 2 ] -глюкоза (0,0728 мг × кг -1 × мин -1 ) в физиологическом растворе (насос Gemini PC-2, IMED, Сан-Диего, Калифорния).

После 2 часов отдыха участники выполнили тест на субмаксимальную нагрузку на велоэргометре в течение 60 минут. Рабочая нагрузка была установлена ​​в соответствии с 60% VO 2max . При такой интенсивности работы скорость липолиза и окисления жиров высока. Общие скорости окисления жирных кислот и углеводов измеряли с помощью непрямой калориметрии. В начале тренировки скорость введения стабильных изотопных индикаторов была увеличена вдвое. Образцы крови брали перед инфузиями и каждые 10 минут, за 20 минут до тренировки, до конца тренировки.В то же время выдыхаемый воздух собирали в 15-литровый мешок Дугласа (Ханс Рудольф, Канзас-Сити, Миссури), а образцы 10 мл переносили в вакуумные пробирки (Vacutainer, BD, Франклин Лейкс, Нью-Джерси) для 13 Анализ CO 2 . Все пациенты повторили это исследование обмена субстрата через 4 дня без лечения l-карнитином.

Прекращение лечения l-карнитином

На 4 дня пациенты приостановили лечение l-карнитином. Продолжительность была выбрана таким образом, чтобы гарантировать, что карнитин от обработки был вымыт [сообщения о случаях предполагают, что это занимает от 2 до 3 дней (20)] и что индикаторы стабильных изотопов из первого исследования оборота субстрата были вымыты до того, как второе исследование (21).Мы подсчитали, что оба этих критерия выполнялись после 4 дней прекращения лечения, не подвергая пациентов излишне длительному периоду с риском сердечных осложнений. После того, как было проведено последнее исследование оборота субстрата, пациенты возобновили ежедневный пероральный прием L-карнитина. Пациенты были госпитализированы в течение 24 часов после возобновления приема L-карнитина. О кинетике l-карнитина в течение 4 дней после прекращения лечения сообщалось в другом месте (22).

Меры безопасности

Когда прием l-карнитина был приостановлен, пациенты были помещены в отделение внутренней медицины Национальной больницы Фарерских островов для непрерывного наблюдения с помощью сердечной телеметрии. Перед прекращением лечения всем пациентам была проведена эхокардиография для исключения признаков кардиомиопатии. Концентрация креатинкиназы (КК) в плазме измерялась до и после 4 дней лечения как индикатор повреждения мышц.

Приготовление индикаторов стабильных изотопов

Начальная доза Na 13 HCO 3 (0.085 мг × кг -1 ) и 2 H 2 -d-глюкозу (2,44 мг × кг -1 ) растворяли в изотоническом физиологическом растворе и пропускали через антибактериальный фильтр 0,2 мкм в стерильный шприц. [U- 13 C] -пальмитат (с обогащением 99%; Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA) растворяли в теплой (60 ° C) стерильной воде; пропускали через антибактериальный фильтр 0,2 мкм; и смешивают с 5% раствором человеческого альбумина.

Анализы крови

Во время исследования оборота субстрата были взяты образцы крови для анализа метаболитов и гормонов.Их переносили в охлаждаемые пробирки с ЭДТА (0,33 М, 10 мкл × мл -1 ) и вращали при 4000 об / мин в течение 10 минут. Плазму распределяли в пробирки Эппендорфа, немедленно замораживали на сухом льду и хранили при -80 ° C до анализа. Анализы инсулина плазмы были выполнены в отделении клинической биохимии в Ригоспиталет, Копенгаген, Дания (Cobas 8000, Roche, Rotkreuz, Швейцария). Свободные жирные кислоты плазмы и адреналин анализировали спектрофотометрическим методом (Multiskan GO, SkanIt ™ Software; ThermoFisher Scientific Inc., Уолтем, Массачусетс). Пальмитат плазмы и обогащение дыханием 13 CO 2 анализировали методом газовой хроматографии изотопного состава — масс-спектрометрии (Thermo Finnigan MAT GmbH, Бремен, Германия). Обогащение изотопных индикаторов определяли с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (Thermo Finnigan MAT GmbH).

Биопсия мышц

У всех пациентов и здоровых людей было взято

образца биопсии мышечной иглы. Образцы биопсии (игла Бергстрема 5 мм) брали из латеральной широкой мышцы бедра в течение 1 часа после исследования оборота субстрата.Образцы мышц немедленно замораживали в жидком азоте и хранили до анализа концентраций карнитина и ацилкарнитина. Кроме того, образцы от четырех пациентов замораживали в изопентане, разрезали и окрашивали красным маслом-О для гистологического исследования.

Анализы карнитина и ацилкарнитина

Концентрации карнитина и ацилкарнитина измеряли в плазме и мышцах до и после 4 дней отмены l-карнитина. Образцы анализировали с помощью сверхвысокой производительности жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, как описано ранее (18).

Расчеты

Общее окисление жиров и углеводов рассчитывалось с использованием небелкового респираторного коэффициента (23). Нестационарное уравнение Стила для стабильных изотопов использовалось для расчета скорости появления и исчезновения пальмитата (24). Скорость окисления пальмитата для всего тела рассчитывалась с использованием поправочного коэффициента ацетата для аналогичной интенсивности работы (25).

Статистика

Различия внутри группы между отдыхом и упражнениями, а также между включением и выключением лечения были устранены с помощью парного теста Стьюдента t .Различия между группами оценивали с помощью теста Стьюдента t . Значение P <0,05 считалось показателем статистически значимого различия (двустороннее тестирование). Значения представлены как средние ± стандартное отклонение. Сообщается о 95% доверительных интервалах для различий в средних значениях.

Утверждение и регистрация исследования

Получено одобрение этики исследований для Дании и Фарерских островов (номер одобрения H-1-2012-130 Регионального комитета по этике биомедицинских исследований Копенгагена).Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Все участники дали письменное информированное согласие перед включением в исследование.

Результаты

Максимальное упражнение

Все пациенты прошли инкрементный тест с физической нагрузкой до изнеможения, и VO 2max и максимальные нагрузки были такими же, как и в контрольной группе здоровых людей.

Субмаксимальное упражнение

Пациенты и здоровые люди из контрольной группы работали при одинаковых абсолютных нагрузках (Таблица 1).В соответствии с этим, не было существенной разницы в субмаксимальной работе относительно максимальной нагрузки (40% ± 6% у пациентов против 42% ± 4% в контроле; P = 0,573) до максимальной частоты сердечных сокращений (71% ± 8%). % у пациентов по сравнению с 75% ± 4% в контроле, P = 0,222) или VO 2max (58% ± 11% у пациентов против 61% ± 5% в контроле; P = 0,491). Частота сердечных сокращений и потребление кислорода у пациентов во время субмаксимальных упражнений были практически идентичными при лечении l-карнитином и без него (132 ± 17 против 132 ± 13 ударов в минуту и ​​1968 ± 301 против 1920 ± 296 мл × кг −1 соответственно; P = 0.843). Пациенты и здоровые люди из контрольной группы имели одинаковый уровень воспринимаемой нагрузки во время упражнений (14 ± 3 у пациентов против 15 ± 3 в контроле; P = 0,307).

Исследования текучести субстрата

Общее окисление жирных кислот в состоянии покоя было одинаковым у пациентов с PCD и здоровых людей, независимо от лечения l-карнитином (рис. 3). Во время лечения l-карнитином общее окисление жирных кислот при субмаксимальной нагрузке было ниже у пациентов с PCD, чем у здоровых людей ( P <0.001). Без лечения l-карнитином общее окисление жирных кислот во время упражнений было нарушено и было значительно ниже, чем при лечении ( P = 0,008) (рис. 3). Скорость окисления пальмитата во время тренировок и лечения карнитином соответствовала результатам общего окисления жирных кислот. Фактически, без обработки окисление пальмитата не увеличивалось в состоянии покоя ( P = 0,539). Общее окисление углеводов у пациентов с PCD во время физических упражнений было выше, чем без лечения l-карнитином (средняя разница: 1.16 мкмоль × кг -1 × мин -1 ; 95% ДИ, от 0,09 до 2,23 мкмоль × кг -1 × мин -1 ; P = 0,038) и выше, чем в здоровой контрольной группе (средняя разница, 4,29 мкмоль × кг −1 × мин −1 ; 95% ДИ, от 0,99 до 6,56 мкмоль × кг −1 × мин −1 ; P = 0,011). Кроме того, коэффициент респираторного обмена был выше у пациентов, не получавших лечения, чем у пациентов, получающих лечение (средняя разница 0,03; 95% ДИ, от -0,0499 до -0.0030; P = 0,033) и в здоровой контрольной группе (средняя разница, 0,10; 95% ДИ, 0,0502–0,1430; P <0,001).

Рисунок 3.

(a) Общее окисление жирных кислот, (b) скорость окисления пальмитата, (c) общая скорость окисления углеводов, (d) коэффициент респираторного обмена (RER) в покое и в течение 60 минут субмаксимальной нагрузки у восьми пациентов. с PCD с (+) и через 4 дня без (÷) лечения l-карнитином, а также у 10 здоровых лиц из контрольной группы, сопоставимых по возрасту и полу.Горизонтальные линии обозначают групповые средства. * P <0,05 разница между группами; # P <0,05 по сравнению с остальными.

Рис. 3.

(a) Общее окисление жирных кислот, (b) скорость окисления пальмитата, (c) общая скорость окисления углеводов, (d) коэффициент респираторного обмена (RER) в покое и в течение 60 минут субмаксимальных упражнений из восьми пациенты с PCD, получавшие (+) и через 4 дня без лечения (÷) l-карнитином, и у 10 здоровых лиц из контрольной группы соответствующего возраста и пола. Горизонтальные линии обозначают групповые средства.* P <0,05 разница между группами; # P <0,05 по сравнению с остальными.

Метаболиты и гормоны

Концентрации свободных жирных кислот в плазме в состоянии покоя у пациентов, получавших l-карнитин, были выше, чем у здоровых людей ( P = 0,014), но во время упражнений не было разницы ( P = 0,143 с l-карнитином и P ). = 0,151 без) (таблица 2). Концентрации инсулина в плазме крови в покое были выше у пациентов как в покое, так и во время физических упражнений, независимо от лечения ( P <0.001). Во время упражнений уровень инсулина упал во всех исследуемых группах, и не было никакой разницы между пациентами, получавшими и не получавшими лечение l-карнитином ( P = 0,065). Концентрация адреналина увеличивалась одинаково во всех группах во время упражнений.

Таблица 2.

метаболитов и гормонов плазмы у восьми пациентов с PCD с (+) и без (÷) лечения l-карнитином и в 10 здоровых контрольных группах, соответствующих возрасту и полу, в течение 60 минут субмаксимальных упражнений

Переменная . PCD + l-карнитин
.
PCD ÷ l-карнитин
.
Healthy Controls
.
Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение .
FFA, мкм 330 ± 150 a 428 ± 168 392 ± 214 420 ± 211 562 ± 175 620 ± 3538 Palmit мкМ 139 ± 57 204 ± 84 b, c 123 ± 57 144 ± 66 c 139 ± 59 170 ± 87 c
Глюкоза, мМ 5.3 ± 0,3 a 5,0 ± 0,5 c 5,1 ± 0,2 5,0 ± 0,3 c 5,0 ± 0,3 4,5 ± 0,4
Инсулин, p 92 ± 14 a 48 ± 9 c 98 ± 14 a 60 ± 10 c 32 ± 4 16 c
Адреналин, пг / мл 42 ± 22 127 ± 63 c 37 ± 15 96 ± 33 c 125 ± 62 c
R d глюкоза, мкмоль × кг — 1 × мин −1 14 ± 2 23 ± 4 § 16 ± 5 24 ± 7 9 0022 c 19 ± 2 26 ± 3 c
R d пальмитат, мкмоль × кг — 1 × мин −1 .3 ± 0,7 4,7 ± 1,5 § 2,5 ± 0,8 3,4 ± 0,9 c 2,3 ± 1,3 4,5 ± 2,0 c
90 .
PCD + l-карнитин
.
PCD ÷ l-карнитин
.
Healthy Controls
.
Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение .
FFA, мкм 330 ± 150 a 428 ± 168 392 ± 214 420 ± 211 562 ± 175 620 ± 3538 Palmit мкМ 139 ± 57 204 ± 84 b, c 123 ± 57 144 ± 66 c 139 ± 59 170 ± 87 c
Глюкоза, мМ 5.3 ± 0,3 a 5,0 ± 0,5 c 5,1 ± 0,2 5,0 ± 0,3 c 5,0 ± 0,3 4,5 ± 0,4
Инсулин, p 92 ± 14 a 48 ± 9 c 98 ± 14 a 60 ± 10 c 32 ± 4 16 c
Адреналин, пг / мл 42 ± 22 127 ± 63 c 37 ± 15 96 ± 33 c 125 ± 62 c
R d глюкоза, мкмоль × кг — 1 × мин −1 14 ± 2 23 ± 4 § 16 ± 5 24 ± 7 9 0022 c 19 ± 2 26 ± 3 c
R d пальмитат, мкмоль × кг — 1 × мин −1 .3 ± 0,7 4,7 ± 1,5 § 2,5 ± 0,8 3,4 ± 0,9 c 2,3 ± 1,3 4,5 ± 2,0 c
Таблица 2.

Плазма Метаболиты и гормоны у восьми пациентов с PCD, получавших (+) и без (÷) лечения l-карнитином, и в 10 здоровых контрольных группах, соответствующих возрасту и полу, в течение 60 минут субмаксимальных упражнений

Переменная . PCD + l-карнитин
.
PCD ÷ l-карнитин
.
Healthy Controls
.
Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение .
FFA, мкм 330 ± 150 a 428 ± 168 392 ± 214 420 ± 211 562 ± 175 620 ± 3538 Palmit мкМ 139 ± 57 204 ± 84 b, c 123 ± 57 144 ± 66 c 139 ± 59 170 ± 87 c
Глюкоза, мМ 5.3 ± 0,3 a 5,0 ± 0,5 c 5,1 ± 0,2 5,0 ± 0,3 c 5,0 ± 0,3 4,5 ± 0,4
Инсулин, p 92 ± 14 a 48 ± 9 c 98 ± 14 a 60 ± 10 c 32 ± 4 16 c
Адреналин, пг / мл 42 ± 22 127 ± 63 c 37 ± 15 96 ± 33 c 125 ± 62 c
R d глюкоза, мкмоль × кг — 1 × мин −1 14 ± 2 23 ± 4 § 16 ± 5 24 ± 7 9 0022 c 19 ± 2 26 ± 3 c
R d пальмитат, мкмоль × кг — 1 × мин −1 .3 ± 0,7 4,7 ± 1,5 § 2,5 ± 0,8 3,4 ± 0,9 c 2,3 ± 1,3 4,5 ± 2,0 c
90 .
PCD + l-карнитин
.
PCD ÷ l-карнитин
.
Healthy Controls
.
Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение . Остальное . Упражнение .
FFA, мкм 330 ± 150 a 428 ± 168 392 ± 214 420 ± 211 562 ± 175 620 ± 3538 Palmit мкМ 139 ± 57 204 ± 84 b, c 123 ± 57 144 ± 66 c 139 ± 59 170 ± 87 c
Глюкоза, мМ 5.3 ± 0,3 a 5,0 ± 0,5 c 5,1 ± 0,2 5,0 ± 0,3 c 5,0 ± 0,3 4,5 ± 0,4
Инсулин, p 92 ± 14 a 48 ± 9 c 98 ± 14 a 60 ± 10 c 32 ± 4 16 c
Адреналин, пг / мл 42 ± 22 127 ± 63 c 37 ± 15 96 ± 33 c 125 ± 62 c
R d глюкоза, мкмоль × кг — 1 × мин −1 14 ± 2 23 ± 4 § 16 ± 5 24 ± 7 9 0022 c 19 ± 2 26 ± 3 c
R d пальмитат, мкмоль × кг — 1 × мин −1 .3 ± 0,7 4,7 ± 1,5 § 2,5 ± 0,8 3,4 ± 0,9 c 2,3 ± 1,3 4,5 ± 2,0 c

Плазменный и мышечный каркас

При лечении l-карнитином концентрации карнитина в плазме крови у пациентов и здоровых людей были одинаковыми (рис. 4). Через 4 дня после лечения концентрация карнитина в плазме снизилась до 21% ± 9% от терапевтического уровня у пациентов ( P <0.001). Концентрация карнитина в мышцах составляла 7,5% от концентрации в контроле при лечении l-карнитином ( P <0,001) и составляла 6,2% на четвертый день после лечения ( P <0,001).

Рис. 4.

Концентрации карнитина в (а) плазме и (б) мышцах у восьми пациентов с PCD с (+) и через 4 дня без (÷) лечения l-карнитином, а также у 10 здоровых людей соответствующего возраста и пола. контролирует. Горизонтальные линии указывают средние значения группы, а пунктирная горизонтальная линия указывает нижнее контрольное значение.* P <0,05 по сравнению со здоровым контролем; # P <0,05 по сравнению с без l-карнитина.

Рис. 4.

Концентрации карнитина в (а) плазме и (б) мышцах у восьми пациентов с PCD с (+) и через 4 дня без лечения (÷) l-карнитином, а также у 10 здоровых по возрасту и полу согласованные элементы управления. Горизонтальные линии указывают средние значения группы, а пунктирная горизонтальная линия указывает нижнее контрольное значение. * P <0,05 по сравнению со здоровым контролем; # P <0.05 по сравнению с без l-карнитина.

Меры безопасности

Эхокардиография выявила незначительные признаки гипертрофии левого желудочка у одного пациента, что было сочтено кардиологом клинически несущественным. В течение 4 дней перерыва в лечении сердечных приступов или отклонений на электрокардиограммах не было. У одного пациента был повышенный уровень КК до 655 Ед / л при лечении и 425 Ед / л при отсутствии. Концентрации КК для всех остальных пациентов были ниже контрольного значения 300 мкМ.

Гистология мышц

Образцы мышечной биопсии не показали признаков миопатии (рис.5). У двух из четырех пациентов окрашивание красным маслом-O показало повышенное количество липидных капель (пациенты 7 и 5). Биоптаты двух других пациентов оказались нормальными (пациенты 8 и 6). После прекращения лечения l-карнитином изменений не было.

Рисунок 5.

Гистологические образцы мышц от пациента с PCD. Микроскопия латеральной широкой мышцы бедра (исходное увеличение, × 20) окрашено красным маслом-O. У пациента окрашивание показывает несколько липидных капель.Турник имеет размер 50 мкм.

Рис. 5.

Гистологические образцы мышц от пациента с PCD. Микроскопия латеральной широкой мышцы бедра (исходное увеличение, × 20) окрашено красным маслом-O. У пациента окрашивание показывает несколько липидных капель. Турник имеет размер 50 мкм.

Обсуждение

Основные результаты заключались в том, что пациенты с PCD имеют нарушенную способность к окислению длинноцепочечных жирных кислот во время физических упражнений и что этот дефицит может быть частично восполнен приемом l-карнитина.При кратковременном прекращении приема l-карнитина мы показали, что у пациентов с PCD нарушение транспорта длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану и прилипший дефицит карнитина влияет на скорость их окисления β , тем самым влияя на клеточный метаболизм. и производство энергии в мышцах. Это показывает, что данное состояние не только может серьезно повлиять на сердечную функцию, но также влияет на метаболизм мышечной энергии. Наше исследование также показало, что лечение l-карнитином при расстройстве окисления жирных кислот положительно влияет на промежуточный метаболизм.Ограничение сжигания жира во время упражнений, вероятно, имеет клиническое значение для выносливости, потому что все пациенты с диагнозом после детства сообщали о снижении выносливости и повышенной утомляемости до начала лечения l-карнитином.

Эти данные о нарушении окисления жиров и повышенном окислении углеводов при ПКС согласуются с исследованиями, проведенными на пациентах с другими врожденными нарушениями метаболизма жиров (18). Итак, с этой точки зрения, PCD — это типичная, хотя и умеренная, метаболическая миопатия. Хотя пациенты переносили упражнения той же интенсивности и продолжительности, что и здоровые люди из контрольной группы, наши результаты показывают, что упражнений умеренной интенсивности достаточно, чтобы выявить ограничение окисления жирных кислот без наличия других метаболических стрессоров, таких как лихорадка или голодание.

Ранее мы показали, что окисление жирных кислот почти блокируется во время упражнений и что длительные упражнения вызывают симптомы непереносимости физических упражнений у пациентов с другими врожденными нарушениями метаболизма жиров (дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II, дефицит очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы и болезнь накопления нейтральных липидов (26–28). В отличие от пациентов с этими состояниями, пациенты с PCD могут мобилизовать и окислять жир до некоторой степени и не проявляют острых симптомов непереносимости физических упражнений.Хотя основной причиной лечения пациентов с PCD с использованием добавок l-карнитина является предотвращение особенно тяжелой сердечной аритмии и метаболических кризисов, добавка обеспечивает очевидную пользу для метаболизма мышечного жира; об этом преимуществе также свидетельствуют участвовавшие пациенты, сообщавшие об улучшении выносливости и меньшей утомляемости после приема l-карнитина.

Скорость окисления как общих жирных кислот, так и пальмитата была выше при длительном лечении l-карнитином, чем без лечения.Хотя общее окисление жирных кислот во время физических упражнений было выше при лечении у всех пациентов, оно все же не достигло значений здорового контроля. Чтобы компенсировать более низкое окисление жиров, как при лечении l-карнитином, так и без него, пациенты больше зависели от окисления углеводов, которое питало упражнения. Положительный эффект длительного приема l-карнитина на метаболизм мышечного жира согласуется с тем, что пациенты сообщают о меньшей утомляемости при лечении.

Сердечная мышца, как и скелетная мышца, имеет поперечнополосатую форму, и сокращения вызваны в основном окислением жира в обоих типах мышц.Поэтому вполне вероятно, что метаболизм сердечной мышцы соответствует тем же ограничениям, которые мы сейчас продемонстрировали в скелетных мышцах, когда запасы карнитина истощаются, а потребность в энергии увеличивается. Причина внезапной сердечной смерти при PCD неизвестна, но наши результаты предполагают, что ограничения в энергетическом метаболизме играют роль в патофизиологии сердечных проявлений при PCD. При лечении l-карнитином такое же улучшение метаболизма жиров, вероятно, происходит в сердечной мышце и способствует профилактике сердечной аритмии и кардиомиопатии у пациентов.Кроме того, поставляемый l-карнитин обеспечивает удаление потенциально токсичных промежуточных продуктов ацилкарнитина (29).

Все зарегистрированные смертельные случаи, связанные с PCD на Фарерских островах, произошли среди пациентов, гомозиготных по c.95A> G (p.N32S), таких как исследованные здесь пациенты, а также среди пациентов с очень низкой остаточной активностью OCTN2 и концентрация карнитина в крови <5 мкМ в сухих образцах пятен крови. Самый высокий риск сердечных событий связан с мутациями, вызывающими наименьшую активность OCTN2 (30).Поэтому можно спорить о том, является ли ежедневное лечение высокими дозами l-карнитина строго необходимым для всех взрослых с PCD. Некоторые пациенты с другими мутациями могут иметь немного более высокие уровни карнитина, от 5 до 7 мкМ в сухих пятнах крови и более высокую активность OCTN2 (3). Было бы интересно узнать, затрагивается ли метаболизм скелетных мышц у этих пациентов в той же степени или же скелетные мышцы одинаково реагируют на лечение l-карнитином.

l-карнитин широко используется для лечения состояний, связанных с вторичным дефицитом карнитина, а также широко изучался как потенциальный «сжигатель жира» у здоровых людей (31, 32).Его часто прописывают пациентам в соответствии с аргументом, что недостаток карнитина ограничивает окисление жиров, хотя доказательства этого отсутствуют (33). Наше исследование демонстрирует такой эффект лечения l-карнитином у пациентов. Пациенты с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD) имеют вторичный дефицит карнитина и ограниченное окисление жиров во время физических упражнений, но это не изменяется при лечении l-карнитином, в отличие от пациентов с PCD (18). При дефиците MCAD концентрации карнитина в плазме только умеренно снижаются до ~ 8-15 мкМ, тогда как при PCD концентрации в плазме <8 мкМ (рис.4). Наиболее важно то, что пациенты с MCAD имеют интактный переносчик карнитина, обеспечивающий более высокую внутримышечную концентрацию карнитина, несмотря на низкий уровень карнитина в плазме. Похоже, что вторичный дефицит карнитина является следствием, а не причиной нарушения окисления жирных кислот (11, 18). На основании имеющихся данных вполне вероятно, что у пациентов с интактным переносчиком карнитина концентрации карнитина в плазме должны быть чрезвычайно низкими, чтобы действовать как лимитирующий фактор для метаболизма жирных кислот.

Мы обнаружили, что концентрации карнитина в плазме были заметно выше при добавлении l-карнитина и существенно не отличались от концентраций в здоровой контрольной группе, тогда как внутримышечные концентрации были чрезвычайно низкими и имели тенденцию к увеличению только при лечении (рис. 4) (22). Тем не менее, наблюдалось явное положительное влияние на метаболизм жиров в скелетных мышцах. При нынешнем агрессивном режиме лечения высокая концентрация ацилкарнитинов обнаруживается в крови и моче (22).Ацил-карнитины образуются в результате внутриклеточного связывания карнитина с жирными кислотами (рис. 1), поэтому их присутствие в крови и моче указывает на то, что добавленный l-карнитин действительно достигает цитозоля; однако увеличение содержания свободного внутриклеточного карнитина трудно измерить (34). Наши результаты согласуются с исследованиями фибробластов, показывающими, что небольшого увеличения внутриклеточной концентрации карнитина (от 2% до 5% у здоровых людей) достаточно для увеличения окисления жиров (20).

Остается выяснить, могут ли более высокие дозы l-карнитина еще больше увеличить метаболизм жиров в скелетных мышцах.Наши пациенты теперь принимают до 20 таблеток в день, и принять большее количество таблеток будет сложно. Вначале может быть интересно выяснить, полностью ли загружены переносчики карнитина и могут ли более низкие дозы l-карнитина улучшить окисление жира в скелетных мышцах без ущерба для профилактики сердечных осложнений, что должно оставаться основной целью лечения.

Мы изучили эффект кратковременного прекращения длительного лечения l-карнитином.Для сравнения было бы интересно изучить пациентов с впервые установленным диагнозом до того, как они получат лечение, и изучить, сколько времени требуется скелетным мышцам, чтобы отреагировать на лечение, или определить, различается ли метаболизм жиров между пациентами, которые никогда не получали l-карнитин, и пациентами, которые никогда не получали l-карнитин. только с 4-дневным прекращением приема.

С момента внедрения программ скрининга новорожденных группа пациентов с PCD выросла, как и количество клиницистов, столкнувшихся с проблемой выбора стратегии лечения детей и их взрослых родственников без симптомов.

Это исследование предоставляет доказательства того, что метаболизм скелетных мышц ограничивается PCD даже у пациентов с очень легкими клиническими проявлениями, и что метаболизм жиров в скелетных мышцах снижается при кратковременном прекращении лечения l-карнитином. Это говорит о том, что сосредоточение внимания на выявлении и лечении пациентов с PCD с риском развития серьезных сердечных осложнений должно включать лечение l-карнитином не только для предотвращения сердечных приступов, но и для повышения способности окислять жир в скелетных мышцах во время упражнений и, возможно, в других ситуациях, когда это необходимо. при повышенном окислении жиров, например при умственном стрессе, ознобе, лихорадке и голодании.

Сокращения:

    Сокращения:

  • CK

  • MCAD

    ацил-КоА дегидрогеназа со средней длиной цепи

  • PCD

    первичный дефицит карнитина

  • VO

    932 932

    Спасибо Jakup Andreas Thomsen и Jon Clementsen за помощь пациентам и телеметрическое наблюдение; Нине Плюсзек и Мине Гасемили за анализ индикаторов стабильных изотопов, гормонов и метаболитов; и Henning Bundgaard за кардиологическую консультацию по дизайну исследования.

    Финансовая поддержка: Проект финансировался Исследовательским фондом Ригшоспиталет (K.L.M.), Фондом Августинуса (K.L.M.) и Фондом развития медицинской науки А. П. Мёллера (K.L.M.).

    Информация о клинических испытаниях: ClinicalTrials.gov no. NCT02226419 (зарегистрирован 27 августа 2014 г.).

    Краткое раскрытие информации: K.L.M. получил поддержку в исследованиях и командировках от Reata Pharmaceuticals.Н.П. получил исследовательскую поддержку и гонорары от Sanofi / Genzyme. СП получало поддержку в исследованиях и командировках и / или гонорары докладчиков от Sanofi / Genzyme, Ultragenyx Pharmaceuticals, Santhera Pharmaceuticals и aTyr Pharma, а также выступало консультантом в консультативных советах для Sanofi / Genzyme, aTyr Pharma, Ultragenyx Pharmaceuticals, Santhera Pharmaceuticals, Sarepta Therapeutics, Audentes Therapeutics, Novo Nordisk, Alexion Pharmaceuticals и Stealth Biotherapeutics за последние 3 года. Остальным авторам раскрывать нечего.

    Список литературы

    1.

    Nezu

    Дж

    ,

    Tamai

    I

    ,

    Oku

    A

    ,

    Ohashi

    R

    ,

    Yabuuchi

    H

    ,

    Hashimoto

    N

    ,

    Nikaido 9000

    Коидзуми

    A

    ,

    Shoji

    Y

    ,

    Takada

    G

    ,

    Matsuishi

    T

    ,

    Yoshino

    M

    ,

    Kato

    Hato

    Цудзимото

    G

    ,

    Hayakawa

    J

    ,

    Shimane

    M

    ,

    Tsuji

    A

    .

    Первичный системный дефицит карнитина вызван мутациями в гене, кодирующем зависимый от ионов натрия переносчик карнитина

    .

    Нат Генет

    .

    1999

    ;

    21

    (

    1

    ):

    91

    94

    . 2.

    Эль-Хаттаб

    AW

    ,

    Li

    FY

    ,

    Shen

    J

    ,

    Powell

    BR

    ,

    Bawle

    EV

    ,

    Adams

    DJ

    ,

    Wahl

    E

    E

    Graham

    B

    ,

    Scaglia

    F

    ,

    Wong

    LJ

    .

    Материнский системный первичный дефицит карнитина, выявленный при скрининге новорожденных: клинические, биохимические и молекулярные аспекты

    .

    Генет Мед

    .

    2010

    ;

    12

    (

    1

    ):

    19

    24

    . 3.

    Расмуссен

    Дж

    ,

    Nielsen

    OW

    ,

    Janzen

    N

    ,

    Duno

    M

    ,

    Gislason

    H

    ,

    Køber

    L

    ,

    Steuerwald

    U

    Уровни карнитина у 26 462 человек из общенациональной программы скрининга на первичный дефицит карнитина на Фарерских островах

    J Inherit Metab Dis

    .

    2014

    ;

    37

    (

    2

    ):

    215

    222

    .4.

    Миллингтон

    DS

    ,

    Kodo

    N

    ,

    Norwood

    DL

    ,

    Roe

    CR

    .

    Тандемная масс-спектрометрия: новый метод профилирования ацилкарнитина с возможностью неонатального скрининга на врожденные нарушения метаболизма

    .

    J Наследовать Metab Dis

    .

    1990

    ;

    13

    (

    3

    ):

    321

    324

    . 5.

    Лунд

    AM

    ,

    Hougaard

    DM

    ,

    Simonsen

    H

    ,

    Andresen

    BS

    ,

    Christensen

    M

    ,

    Dunø

    M

    ,

    RK

    9000 Ol7

    Jensen

    UG

    ,

    Cohen

    A

    ,

    Larsen

    N

    ,

    Saugmann-Jensen

    P

    ,

    Gregersen

    N

    ,

    Brandt

    Brandt

    ,

    Skovby

    F

    ,

    Nørgaard-Pedersen

    B

    .

    Биохимический скрининг 504 049 новорожденных в Дании, Фарерских островах и Гренландии — опыт и разработка стандартной программы расширенного скрининга новорожденных

    .

    Мол Генет Метаб

    .

    2012

    ;

    107

    (

    3

    ):

    281

    293

    .6.

    Шульце

    А

    ,

    Lindner

    M

    ,

    Kohlmüller

    D

    ,

    Olgemöller

    K

    ,

    Mayatepek

    E

    ,

    Hoffmann

    GF

    .

    Расширенный скрининг новорожденных на врожденные нарушения метаболизма с помощью электрораспылительной ионизации-тандемной масс-спектрометрии: результаты, исход и последствия

    .

    Педиатрия

    .

    2003

    ;

    111

    (

    6 баллов 1

    ):

    1399

    1406

    .7.

    Tein

    Я

    ,

    De Vivo

    DC

    ,

    Bierman

    F

    ,

    Pulver

    P

    ,

    De Meirleir

    LJ

    ,

    Cvitanovic-Sojat

    L

    agon

    000 RA

    000

    E

    ,

    Dionisi-Vici

    C

    ,

    Servidei

    S

    и др..

    Нарушение захвата карнитина фибробластами кожи при первичной системной недостаточности карнитина, проявляющейся в детской карнитин-зависимой кардиомиопатии

    .

    Педиатр Res

    .

    1990

    ;

    28

    (

    3

    ):

    247

    255

    .8.

    Трим

    WR

    ,

    Stanley

    CA

    ,

    Finegold

    DN

    ,

    Hale

    DE

    ,

    Coates

    PM

    .

    Первичная недостаточность карнитина из-за нарушения транспорта карнитина в почках, мышцах и фибробластах

    .

    N Engl J Med

    .

    1988

    ;

    319

    (

    20

    ):

    1331

    1336

    .9.

    Расмуссен

    Дж

    ,

    Nielsen

    OW

    ,

    Lund

    AM

    ,

    Køber

    L

    ,

    Djurhuus

    H

    .

    Первичный дефицит карнитина и воздействие пивалиновой кислоты, вызывающее энцефалопатию и фатальные сердечные события

    .

    J Наследовать Metab Dis

    .

    2013

    ;

    36

    (

    1

    ):

    35

    41

    .10.

    Spiekerkoetter

    U

    ,

    Huener

    G

    ,

    Baykal

    T

    ,

    Demirkol

    M

    ,

    Duran

    M

    ,

    Wanders

    R

    ,

    Nez4000

    ate

    ate

    ate

    ate

    .

    Тихий и симптоматический первичный дефицит карнитина в пределах одного семейства из-за идентичных мутаций в транспортере органических катионов / карнитина OCTN2

    .

    J Наследовать Metab Dis

    .

    2003

    ;

    26

    (

    6

    ):

    613

    615

    . 11.

    Стэнли

    CA

    .

    Карнитинодефицитные расстройства у детей

    .

    Ann N Y Acad Sci

    .

    2004

    ;

    1033

    (

    1

    ):

    42

    51

    . 12.

    Виджей

    S

    ,

    Паттерсон

    A

    ,

    Олпин

    S

    ,

    Хендерсон

    MJ

    ,

    Clark

    S

    ,

    Day

    C

    ,

    Сэвилл

    G40007

    G4 G4

    Дефект транспортера карнитина: диагностика у бессимптомных взрослых женщин после анализа ацилкарнитинов у их новорожденных

    .

    J Наследовать Metab Dis

    .

    2006

    ;

    29

    (

    5

    ):

    627

    630

    . 13.

    Эль-Хаттаб

    AW

    ,

    Scaglia

    F

    .

    Нарушения биосинтеза и транспорта карнитина

    .

    Мол Генет Метаб

    .

    2015

    ;

    116

    (

    3

    ):

    107

    112

    . 14.

    Шиббани

    К

    ,

    Fahed

    AC

    ,

    Al-Shaar

    L

    ,

    Arabi

    M

    ,

    Nemer

    G

    ,

    Bitar

    F

    ,

    Majdalani

    Первичный дефицит карнитина: новые мутации и понимание сердечного фенотипа

    .

    Clin Genet

    .

    2014

    ;

    85

    (

    2

    ):

    127

    137

    . 15.

    Tripp

    ME

    ,

    Katcher

    ML

    ,

    Peters

    HA

    ,

    Gilbert

    EF

    ,

    Arya

    S

    ,

    Hodach

    RJ

    ,

    004 AL

    .

    Системный дефицит карнитина, проявляющийся в виде семейного эндокардиального фиброэластоза: излечимая кардиомиопатия

    .

    N Engl J Med

    .

    1981

    ;

    305

    (

    7

    ):

    385

    390

    0,16.

    Седербаум

    SD

    Ул.

    L

    ,

    Стэнли

    C

    .

    Дефицит мембранного переносчика карнитина: долгосрочное наблюдение и мутация OCTN2 в первом задокументированном случае первичного дефицита карнитина

    .

    Мол Генет Метаб

    .

    2002

    ;

    77

    (

    3

    ):

    195

    201

    . 17.

    Лонго

    N

    ,

    Amat di San Filippo

    C

    ,

    Pasquali

    M

    .

    Нарушения транспорта карнитина и карнитинового цикла

    .

    Am J Med Genet C Semin Med Genet

    .

    2006

    ;

    142C

    (

    2

    ):

    77

    85

    . 18.

    Мадсен

    KL

    ,

    Preisler

    N

    ,

    Ørngreen

    MC

    ,

    Andersen

    SP

    ,

    Olesen

    JH

    ,

    Lund

    AM

    ,

    000 Vissing

    Пациенты с дефицитом ацил-кофермента и дегидрогеназы со средней длиной цепи имеют нарушение окисления жира во время упражнений, но отсутствие эффекта от приема L-карнитина

    .

    J Clin Endocrinol Metab

    .

    2013

    ;

    98

    (

    4

    ):

    1667

    1675

    . 19.

    Абумрад

    NN

    ,

    Rabin

    D

    ,

    Diamond

    MP

    ,

    Lacy

    WW

    .

    Использование нагретой поверхностной вены руки в качестве альтернативного участка для измерения концентраций аминокислот и изучения кинетики глюкозы и аланина у человека

    .

    Метаболизм

    .

    1981

    ;

    30

    (

    9

    ):

    936

    940

    .20.

    Стэнли

    CA

    ,

    DeLeeuw

    S

    ,

    Coates

    PM

    ,

    Vianey-Liaud

    C

    ,

    Divry

    P

    ,

    Bonnefont

    M JP

    ,

    Saudub

    Saudub

    ,

    Trefz

    FK

    ,

    Breningstall

    GN

    и др..

    Хроническая кардиомиопатия и слабость или острая кома у детей с нарушением усвоения карнитина

    .

    Энн Нейрол

    .

    1991

    ;

    30

    (

    5

    ):

    709

    716

    . 21.

    Шёллер

    DA

    ,

    Klein

    PD

    ,

    Watkins

    JB

    ,

    Heim

    T

    ,

    MacLean

    WC

    Jr.

    Содержание 13C в питательных веществах и влияние изменений содержания изотопов 13C в тестовых обедах, приготовленных для дыхательных тестов 13CO2

    .

    Ам Дж. Клин Нутр

    .

    1980

    ;

    33

    (

    11

    ):

    2375

    2385

    . 22.

    Расмуссен

    Дж

    ,

    Thomsen

    JA

    ,

    Olesen

    JH

    ,

    Lund

    TM

    ,

    Mohr

    M

    ,

    Clementsen

    J

    ,

    Nielsen

    000

    Уровни карнитина в скелетных мышцах, крови и моче у пациентов с первичным дефицитом карнитина во время перерыва в приеме L-карнитина

    .

    Представитель JIMD

    .

    2015

    ;

    20

    :

    103

    111

    . 23.

    Перонне

    Ф

    ,

    Massicotte

    D

    .

    Таблица небелковых респираторных факторов: обновление

    .

    Can J Sport Sci

    .

    1991

    ;

    16

    (

    1

    ):

    23

    29

    . 24.

    Стил

    R

    .

    Влияние нагрузки глюкозой и введенного инсулина на выход глюкозы в печени

    .

    Ann N Y Acad Sci

    .

    1959

    ;

    82

    (

    2

    ):

    420

    430

    0,25.

    фургон Loon

    LJ

    ,

    Koopman

    R

    ,

    Schrauwen

    P

    ,

    Stegen

    J

    ,

    Wagenmakers

    AJ

    .

    26.

    Эрнгрин

    MC

    ,

    Dunø

    M

    ,

    Ejstrup

    R

    ,

    Christensen

    E

    ,

    Schwartz

    M

    ,

    Sacchetti

    M

    ,

    J

    Использование топлива у субъектов с мутациями гена карнитин-пальмитоилтрансферазы 2

    .

    Энн Нейрол

    .

    2005

    ;

    57

    (

    1

    ):

    60

    66

    . 27.

    ØR зеленый

    MC

    ,

    Nørgaard

    MG

    ,

    Sacchetti

    M

    ,

    van Engelen

    BGM

    ,

    Vissing

    J

    .

    Утилизация топлива пациентами с дефицитом ацил-коа-дегидрогеназы с очень длинной цепью

    .

    Энн Нейрол

    .

    2004

    ;

    56

    (

    2

    ):

    279

    283

    . 28.

    Лафор

    ,

    Ørngreen

    M

    ,

    Preisler

    N

    ,

    Andersen

    G

    ,

    Vissing

    J

    .

    Блокирование окисления мышечного жира во время упражнений при болезни накопления нейтральных липидов

    .

    Arch Neurol

    .

    2012

    ;

    69

    (

    4

    ):

    530

    533

    . 29.

    Evangeliou

    А

    ,

    Власопулос

    D

    .

    Метаболизм и дефицит карнитина — когда необходимы добавки

    ?

    Карр Фарм Биотехнология

    .

    2003

    ;

    4

    (

    3

    ):

    211

    219

    . 30.

    Расмуссен

    Дж

    Ул.

    Остаточная активность переносчика OCTN2, уровни карнитина и симптомы коррелируют у пациентов с первичным дефицитом карнитина

    .

    Мол Генет Метаб Реп

    .

    2014

    ;

    1

    :

    241

    248

    . 31.

    Wächter

    S

    ,

    Vogt

    M

    ,

    Kreis

    R

    ,

    Boesch

    C

    ,

    Bigler

    P

    ,

    Hoppeler

    H

    ,

    Krähenbühl

    Долгосрочное введение L-карнитина людям: влияние на содержание карнитина в скелетных мышцах и физическую работоспособность

    .

    Clin Chim Acta

    .

    2002

    ;

    318

    (

    1-2

    ):

    51

    61

    . 32.

    Барнетт

    С

    ,

    Costill

    DL

    ,

    Vukovich

    MD

    ,

    Cole

    KJ

    ,

    Goodpaster

    BH

    ,

    Trappe

    SW

    ,

    Fink

    000.

    Влияние добавок L-карнитина на содержание карнитина в мышцах и крови и накопление лактата во время высокоинтенсивной спринтерской езды на велосипеде

    .

    Int J Sport Nutr

    .

    1994

    ;

    4

    (

    3

    ):

    280

    288

    . 33.

    Уолтер

    JH

    .

    L-карнитин при врожденных нарушениях метаболизма: какие доказательства

    ?

    J Наследовать Metab Dis

    .

    2003

    ;

    26

    (

    2-3

    ):

    181

    188

    . 34.

    Фланаган

    JL

    ,

    Simmons

    PA

    ,

    Vehige

    J

    ,

    Willcox

    MD

    ,

    Garrett

    Q

    .

    Роль карнитина в заболевании

    .

    Нутр Метаб (Лондон)

    .

    2010

    ;

    7

    (

    1

    ):

    30

    .

    Авторские права © 2018 Эндокринное общество

    Основные сведения о первичной недостаточности карнитина (у детей)

    Карнитин — это питательное вещество, которое помогает клеткам организма нормально работать. Первичный дефицит карнитина — это когда недостаточное количество карнитина может попасть в клетки организма.Это может вызвать мышечную слабость. Это также может вызвать проблемы с сердцем или печенью. Первичный дефицит карнитина — редкая проблема со здоровьем, с которой рождается ребенок. Это вызвано аномальным геном.

    Как карнитин действует в организме?

    Вы получаете карнитин через некоторые продукты, которые вы едите. Он помогает доставить жирные кислоты в клетки, чтобы использовать их для получения энергии. Карнитин жизненно важен для определенных клеток, например, для мышечных клеток. При меньшем количестве карнитина клетки, которым необходимы жирные кислоты для получения энергии, могут не работать должным образом.

    Что вызывает первичный дефицит карнитина?

    Это вызвано аномальным геном. Ген вызывает проблемы с белком, который переносит карнитин в клетки из крови. В некоторых случаях это приводит только к низкому уровню карнитина в мышцах. Это также называется нарушением всасывания карнитина.

    Каковы симптомы первичной недостаточности карнитина?

    У детей симптомы проявляются в первые несколько лет жизни. Симптомы могут проявляться у каждого человека по-разному.У вашего ребенка могут отсутствовать симптомы или они могут быть легкими или тяжелыми. Симптомы могут включать:

    • Пониженный или гибкий мышечный тонус

    • Слабость мышц

    • Усталость

    • Раздражительность или спутанность сознания

    • Задержка движения (развитие моторики)

    • Плохое питание

    • Эпизоды очень низкого уровня глюкозы в крови, вызванные обычными вирусными заболеваниями

    • Отечность (отек)

    • Одышка

    Как диагностируется первичный дефицит карнитина?

    Вашему ребенку можно поставить диагноз с помощью стандартных скрининговых тестов новорожденных.

    Процесс диагностики дефицита карнитина начинается с сбора анамнеза и медицинского осмотра. Врач спросит о симптомах вашего ребенка. Он или она может также спросить об истории болезни вашей семьи. Медицинский осмотр может включать неврологический осмотр. Также могут быть выполнены тесты, например:

    • Анализы крови. Это делается для проверки уровня карнитина в крови. Они также проверяют наличие креатинкиназы, которая указывает на повреждение мышц.И они проверяют наличие в крови ферментов, которые могут указывать на заболевание печени.

    • Анализ мочи. Этот тест ищет белок под названием кетоны.

    • Генетический тест. Этот вид теста может подтвердить первичный дефицит карнитина.

    • Сердечные пробы. Такие тесты, как эхокардиография, могут показать, поражено ли сердце.

    Как лечится первичный дефицит карнитина?

    Если вашему ребенку или ребенку был поставлен диагноз первичной недостаточности карнитина, врач пропишет ему ежедневный прием карнитина внутрь. Ваш ребенок не должен долго голодать или пропускать приемы пищи. И за ними следует внимательно следить, если они заболеют по какой-либо причине. В некоторых случаях может потребоваться внутривенное введение сахара. Вашему ребенку необходимо будет ежегодно проходить обследование у кардиолога для выявления кардиомиопатии (слабости сердечных мышц).

    Медицинский онлайн-обозреватель: Энн Феттерман RN BSN
    Медицинский онлайн-обозреватель: Джозеф Кампеллон, доктор медицины
    Медицинский онлайн-обозреватель: Раймонд Кент Терли BSN MSN RN

    Дата последнего просмотра: 01.04.2020

    © 2000-2021 Компания StayWell, LLC. Все права защищены. Эта информация не предназначена для замены профессиональной медицинской помощи.