Глутамин или глютамин: L-глутамин (L-глютамин)

Поскольку глютамин является аминокислотой, он действует как строительный блок для белка и содержится в обычных белковых продуктах, а также в некоторых продуктах растительного происхождения.

Хорошие источники глутамина находятся в:

• Говядина
• Свинина
• Курица
• Яйца
• Молочное молоко
• Козье молоко и сыр
• Йогурт
• Сыр
• 0005 Сыр и рикотта
000 Пшеничный белок000
• Кукуруза
• Рис
• Шпинат
• Капуста

Глютамин также может быть добавлен в рацион в виде L-глутамина в виде порошка.

В чем разница между глутамином и L-глутамином?

Термины глутамин и L-глутамин часто используются как синонимы в большей части информации, с которой вы столкнетесь в отношении спортивных результатов.

Разница в химической структуре. L-глутамин представляет собой изомер глутамина, что означает, что он имеет несколько иное расположение атомов в виде молекулы. Наше тело может производить L-глутамин, он также содержится в пище и в изолированном виде в качестве пищевой добавки.

Почему глютамин важен и каковы его преимущества?

Глютамин играет важную роль во множестве физиологических функций нашего организма в здоровом состоянии в состоянии покоя, во время тяжелых физических упражнений, а также в периоды болезней и болезней.

Глютамин и здоровье кишечника

Глютамин является предпочтительным источником топлива для наших желудочно-кишечных клеток, которые отвечают за поддержание его структуры и уменьшение атрофии слизистой оболочки кишечника, которая представляет собой физическое изменение кишечных клеток, которое может вызвать (1):

1. Кишечная проницаемость — насколько легко вещества (например, вода, электролиты и продукты жизнедеятельности) могут проходить через стенки кишечника в кровоток и другие части тела.

2. Бактериальная транслокация — перемещение бактерий через стенку кишечника к другим участкам, включая те, которые считаются стерильными, например, внутренние органы и наш кровоток. Глютамин также положительно влияет на секрецию иммуноглобулина А (IgA), что обеспечивает дополнительную защиту от бактериальной транслокации (1).

Как кишечная проницаемость, так и бактериальная транслокация могут иметь негативное и серьезное влияние на наше общее состояние здоровья.

Глютамин, иммунитет и спортивные результаты

Глютамин играет жизненно важную роль в поддержании здоровой иммунной системы и восстановлении. Защитные силы нашей иммунной системы могут быть снижены с помощью хронических тренировок высокой интенсивности, что делает нас более восприимчивыми к таким заболеваниям, как простуда и другие инфекции дыхательных путей (2).

Продолжительные упражнения, подобные марафонскому мероприятию, могут снизить концентрацию глутамина в крови на 20%. Одно исследование показало, что марафонцы имели значительно меньшую частоту симптомов инфекции верхних дыхательных путей (32%) через семь дней после их события при добавлении 5 г глутамина по сравнению с группой плацебо (2).

С точки зрения спортивных результатов проницаемость кишечника увеличивается в ответ на упражнения высокой интенсивности и долгосрочное усиление катаболических процессов (3,4). Эти процессы включают случаи, когда наши скелетные мышцы увеличивают высвобождение аминокислот, в частности глутамина и аланина, в наше кровообращение (5). Катаболизм также может возникнуть от голодания. Снижение и предотвращение катаболизма важно для поддержания мышечной массы и предотвращения ее расщепления в организме для использования в качестве источника топлива для различных клеточных процессов.

Было показано, что глутамин способствует всасыванию воды и некоторых электролитов в кишечнике и, таким образом, является успешной стратегией регидратации (6). Эти результаты подтверждают необходимость исследования, подходит ли стратегия регидратации для решения проблемы обезвоживания, вызванного физическими упражнениями.

Глютамин и медицинские заболевания, травмы и стрессы

Конкретные ситуации, связанные с заболеванием, травмой и стрессом, могут привести к значительному снижению уровня глутамина в плазме.Когда это снижение является серьезным, оно связано с повышенной смертностью или смертностью. Научный обзор показал, что добавление глютамина положительно влияет на распространение инфекции и осложнений в условиях больницы, особенно у хирургических пациентов и тяжелобольных (1).

Другие клинические испытания были проведены для изучения добавок глютамина при критических заболеваниях, травмах, хирургических вмешательствах и раковых заболеваниях. Было показано преимущество в отношении показателей смертности, продолжительности пребывания в больнице и других заболеваний, связанных с инфекцией (1).Существуют также противоречивые исследования, в которых ставятся под сомнение преимущества в этих ситуациях, поэтому исследования продолжаются.

True Glutamine — это L-глутамин высшего качества фармацевтического качества, полученный от японской Ajinomoto, международной компании, известной своими аминокислотами высшего качества, поскольку она была первой компанией в мире, которая произвела аминокислоты путем естественного процесса ферментации.

Настоящий глютамин содержит 100% натуральный и чистый L-глютамин из овощей, поэтому он полностью подходит для веганов!

Как мне принять истинный глютамин?

Глютамин, по-видимому, наиболее полезен для поддержания здоровой иммунной системы, оптимального функционирования кишечника и поддержки физических упражнений.Поэтому оптимальная дозировка для каждого человека будет отличаться.

Промышленные стандарты для L-глутамина — 5 г в день. Имеются данные об отсутствии вредного эффекта при дозировке до 14 г в день у здоровых взрослых, поэтому это считается наблюдаемым безопасным уровнем (OSL) (7). Несмотря на то, что глютамин, по-видимому, обладает рядом преимуществ, существует мало исследований, касающихся воздействия глутамина в больших дозах в течение длительного периода времени. Мы советуем вам придерживаться рекомендуемого размера порции или обратиться за советом к своему врачу или аккредитованному спортивному диетологу.

1. McRae MP. Терапевтические преимущества глутамина: общий обзор метаанализов. Биомед Реп.2017; 6 (5): 576-584.

2. Гунцер В., Конрад М., Пайл Э. Вызванная физическими упражнениями иммунодепрессия у спортсменов на выносливость и диетическое вмешательство с углеводами, белками и жирами — что возможно, а что нет ?. Питательные вещества. 2012; 4 (9): 1187-212.

3. Zuhl M, Dokladny K, Mermier C, Schneider S, Salgado R, Moseley P.Влияние острого перорального приема глутамина на желудочно-кишечную проницаемость, вызванную физической нагрузкой, и экспрессию белка теплового шока в мононуклеарных клетках периферической крови. Шапероны клеточного стресса. 2014; 20 (1): 85-93.

4. Эдер Рикардо Петри, Винисиус Фернандес Крузат, Тьяго Гомеш Хек, Пауло Иво Хомем де Биттенкур младший и Хулио Тирапеги. Добавки L-глутамина усиливают ось глутамина-глутатиона в печени и экспрессию фактора теплового шока-1 у крыс, тренированных на выносливость.Международный журнал спортивного питания и метаболизма упражнений 2015 25: 2, 188-197.

5. He Y, Hakvoort TB, Köhler SE и др. Глютаминсинтетаза в мышцах необходима для выработки глутамина во время голодания и внепеченочной детоксикации аммиака. J Biol Chem. 2010; 285 (13): 9516-24.

6. Gutiérrez C, Villa S, Mota FR, Calva JJ. Уменьшает ли раствор для пероральной регидратации, содержащий L-глутамин, не содержащий глюкозу, выделение стула и время регидратации у детей с острой диареей? Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование.J Health Popul Nutr. 2007; 25 (3): 278-84.

7. Шао А1, Хэткок Дж. Н. Оценка риска для аминокислот таурин, L-глутамин и L-аргинин. Regul Toxicol Pharmacol. 2008 Апрель; 50 (3): 376-99. Doi: 10.1016 / j.yrtph.2008.01.004. Epub 2008 26 января.

Роль глутамина в кишечнике и его значение при кишечных заболеваниях

Abstract

Глютамин, самая распространенная свободная аминокислота в организме человека, является основным субстратом, используемым клетками кишечника.Сообщалось о роли глутамина в физиологии кишечника и лечении множества кишечных заболеваний. В физиологии кишечника глутамин способствует пролиферации энтероцитов, регулирует белки плотных контактов, подавляет провоспалительные сигнальные пути и защищает клетки от апоптоза и клеточных стрессов в нормальных и патологических состояниях. Поскольку запасы глютамина истощаются во время тяжелого метаболического стресса, включая травмы, сепсис и воспалительные заболевания кишечника, для улучшения клинических исходов у пациентов исследовали добавление глютамина.В этом обзоре мы обсуждаем физиологическую роль глутамина для здоровья кишечника и его основные механизмы. Кроме того, мы обсуждаем текущие доказательства эффективности добавок глутамина при кишечных заболеваниях.

Ключевые слова: глутамин, функция кишечника, воспалительное заболевание кишечника, синдром короткой кишки, диетотерапия

1. Введение

Глютамин — самая распространенная аминокислота в крови человека, скелетных мышцах и пуле свободных аминокислот [1 ].Он играет физиологически важную роль в различных метаболических процессах: как посредник в энергетическом метаболизме и как субстрат для синтеза пептидов и непептидов, таких как нуклеотидные основания, глутатион и нейротрансмиттеры [2,3,4]. Кроме того, глутамин способствует детоксикации аммиака и системного кислотно-щелочного баланса [5]. Участие метаболизма глутамина в иммунной системе [1,6,7] и раковых клетках [8,9,10] было документально подтверждено за последние два десятилетия. Более того, метаболизм глутамина имеет прямое отношение к клинической медицине.Первоначально это было подчеркнуто, когда глутамин, классически незаменимая аминокислота, считался условно незаменимым при определенных катаболических состояниях, таких как травма или сепсис [11]. Теория «условно незаменимого» глутамина во время болезни была основана на наблюдениях, что кишечные, почечные и иммунные клетки утилизируют большое количество глутамина, превышая выработку эндогенного глутамина [12,13], и что уровни глутамина в плазме и мышцах заметно снижаются. эти условия [14].

Среди различных тканей, использующих глютамин в больших количествах, кишечник использует около 30% общего глютамина [15], что указывает на то, что это ключевое питательное вещество для кишечника. Исследования на здоровых взрослых показали, что три четверти вводимого энтерально глютамина всасывается в чревные ткани, а большая часть абсорбированного глутамина метаболизируется в кишечнике [16,17]. Одна четвертая часть глутамина плазмы поглощается тонкой кишкой, когда проходит через орган [18].Сообщалось, что кишечник конкурирует с другими тканями за глутамин из пула аминокислот организма и пищевых источников [19]. Метаболизм глутамина в кишечнике интенсивно изучается. Его функции включают поддержание метаболизма нуклеотидов и функции кишечного барьера, модуляцию воспаления и регулирование стрессовых реакций и апоптоза [20,21,22]. Одновременно с этим эффективность добавок глутамина была протестирована на людях и животных моделях с кишечными заболеваниями [23,24,25].Этот обзор направлен на обсуждение роли глутамина в кишечнике и обобщение текущих данных о клинической эффективности добавок глутамина при кишечных заболеваниях, особенно воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).

2. Роль глутамина в кишечнике

2.1. Целостность ткани

Просвет кишечника млекопитающих выстлан одним слоем эпителиальных клеток [26]. Поскольку эти клетки обновляются каждые четыре-пять дней, для поддержания гомеостаза требуется постоянно высокий уровень клеточной пролиферации [27].В общем, пролиферация клеток регулируется рядом сигнальных путей и гормонов, таких как факторы роста. Когда пролиферация активируется этими сигналами, кишечные стволовые клетки, находящиеся в криптах, дифференцируются в специализированные типы эпителиальных клеток, включая энтероциты, бокаловидные клетки, клетки Панета и энтероциты, что позволяет поддерживать нормальную целостность кишечной ткани [28].

Глютамин влияет на ряд сигнальных путей, которые регулируют регуляцию клеточного цикла и пролиферацию.Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) — это протеинкиназы, которые регулируют ряд клеточных функций, включая пролиферацию и дифференцировку клеток [29]. Rhoads et al. продемонстрировали, что глутамин необходим для пролиферации клеток кишечника путем активации множества MAPK, включая киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1 / 2) и N-концевые киназы c-Jun (JNK1 / 2), в линии клеток слизистой оболочки кишечника крыс, IEC-6. [30] (). Кроме того, глутамин способствует пролиферации кишечных клеток, усиливая действие факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I) и трансформирующий фактор роста-α (TGF-α).Ограничение глутамина в среде для культивирования клеток приводило к нарушению EGF-стимуляции ДНК, РНК, синтеза белка и репликации клеток в клетках IEC-6 [31]. Употребление рациона, обогащенного глутамином, значительно увеличивало IGF-I-опосредованный синтез ДНК и белка в модели синдрома короткой кишки у крыс [32]. В модели ишемии у свиней введение глутамина усиливало действие TGF-α на пролиферацию клеток слизистой оболочки [33].

Предлагаемые механизмы действия глутамина в клетках кишечника.Глутамин поддерживает целостность кишечной ткани за счет стимуляции пролиферации энтероцитов, активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) (ERK1 / 2, JNK1 / 2), оптимизации действия факторов роста (эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста ( IGF) -I, трансформирующий фактор роста (TGF) -α) и индуцирование экспрессии белков плотного соединения (клаудин-1, клаудин-4, окклюдин, zonula occludens (ZO) -1, ZO-2 и ZO-3 ). Провоспалительные сигнальные пути, такие как ядерный фактор-κB (NF-κB) и сигнальные преобразователи и активаторы путей транскрипции (STAT), ингибируются глутамином.Глутамин подавляет обширный апоптоз, участвуя в синтезе глутатиона (GSH) и регулируя опосредованную фактором теплового шока (HSF) -1 экспрессию белков теплового шока (HSP). Глутамин снижает стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и способствует аутофагии, ингибируя механистическую мишень пути рапамицина (mTOR), тем самым защищая клетки кишечника от стрессовых состояний. Т-столбцы означают ингибирование, а стрелки — стимуляцию.

Плотные соединения, состоящие из различных белков, герметизируют соседние эпителиальные клетки, создавая физический барьер между эпителиальными и эндотелиальными клетками [34].Плотные соединения — это скорее динамические, чем статические конструкции. Действительно, плотные контакты постоянно модифицируют свои структуры с относительно высокой скоростью оборота, чтобы взаимодействовать с внешними стимулами, с помощью которых они контролируют поступление ионов, питательных веществ и воды [35]. Кроме того, плотные соединения поддерживают целостность кишечника, что предотвращает попадание патогенов и токсинов в просвет кишечника [36]. Существует четыре типа трансмембранных компонентов плотных контактов, включая клаудины, окклюдин, трицеллулин и соединительные молекулы адгезии [37].В ответ на различные физиологические стимулы и сигнальные пути плотные контакты модулируют транспорт молекул просвета в клетки слизистой оболочки, регулируя их плотность [38]. Эти сигнальные молекулы представляют собой протеинкиназу C, MAPK и киназы легкой цепи миозина (MLCK). Активация протеинкиназы C приводила к усилению регуляции окклюдина, zonula occudens (ZO) -1, ZO-2 и клаудина 1 в первичных эпителиальных клетках человека, что приводило к увеличению трансэпителиального электрического сопротивления [39]. MAPKs м. Напрямую взаимодействовать с C-концевым хвостом окклюдина, который обеспечивает предотвращение вызванного перекисью водорода разрушения плотных контактов [40].Более того, индуцированное КЛЦМ фосфорилирование легкой цепи миозина регулирует проницаемость плотных контактов в клетках Caco-2 [41,42].

Множество доказательств указывают на то, что глутамин модулирует экспрессию белков плотных контактов. В клеточной линии карциномы толстой кишки человека Caco-2 депривация глутамина заметно снижает экспрессию множественных белков плотных контактов, включая клаудин-1, окклюдин и ZO-1 [43]. Ограничение глутамина в среде для культивирования клеток значительно увеличивает проницаемость эпителиальных клеток в клетках Caco-2, что определяется множеством методов, включая трансэпителиальное электрическое сопротивление (TER), индикаторные модели с использованием ¹⁴ C-маннита и флуоресцеина изотиоцианат-декстран [44].Добавление глутамина в клетки, лишенные глутамина, спасало нарушенные барьерные функции. В обработанных метотрексатом клетках Caco-2 добавление глутамина улучшало проницаемость наряду с увеличением экспрессии ZO-1 и окклюдина [45]. Измеряя TER и поток инулина, Seth et al. также сообщили, что добавление глутамина предотвращает вызванное ацетальдегидом разрушение плотных контактов и нарушение параклеточной проницаемости [46]. Поддержание кишечной проницаемости за счет белков плотного соединения оказалось полезным для лечения множества патологических состояний кишечника, таких как воспалительное заболевание кишечника и целиакия [47].Эти исследования показывают, что добавление глютамина может быть полезным для людей с нарушенной проницаемостью кишечника за счет увеличения экспрессии белков плотного соединения.

Механически глутамин, как было показано, влияет на ряд сигнальных путей, которые регулируют экспрессию компонентов плотных контактов [48], хотя большая часть этого процесса все еще остается неясной. В клетках Caco-2 лишение глутамина активировало путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt, что приводило к снижению экспрессии клаудина-1 и TER [49].Напротив, добавка глутамина снижает активацию пути PI3K / Akt, который обращает вспять экспрессию клаудина-1 в клетках, что позволяет предположить, что добавка глутамина регулирует состояние фосфорилирования белков плотного соединения. Интересно, что нормальное образование плотных контактов контролируется фосфорилированием окклюдина и ZO-1 [50,51,52]. Следовательно, опосредованное глутамином поддержание плотных контактов частично опосредуется фосфорилированием белков плотных контактов. Wang et al. показали, что глутамин активирует кальций / кальмодулин-зависимую киназу 2-AMP-активированную передачу сигналов протеинкиназы в энтероцитах тощей кишки свиней [53].Они также сообщили, что глутамин индуцировал экспрессию ZO-1, ZO-2 и ZO-3 и вызывал большее распределение клаудина-1, клаудина-4 и ZO-1 на плазматических мембранах [53]. Докладный и др. сообщили, что вызванная тепловым шоком активация фактора теплового шока-1 (HSF-1) индуцировала ядерную транслокацию HSF-1 и экспрессию окклюзии в клетках Caco-2 [54].

2.2. Воспалительный путь

Было показано, что воспаление является причиной кишечных заболеваний, таких как язвенный колит, болезнь Крона и колоректальный рак [55].Поэтому лечение воспаления кишечника важно для борьбы с этими заболеваниями. Несколько линий доказательств указывают на то, что глутамин обладает противовоспалительным свойством, влияя на ряд воспалительных сигнальных путей, включая ядерный фактор κB (NF-κB) и сигнальный преобразователь и активатор путей транскрипции (STAT) [56].

Фактор транскрипции NF-κB регулирует ряд иммунных ответов [57]. На ранней стадии инфекции он активирует различные гены, чтобы усилить воспалительную реакцию.NF-κB представляет собой мультипротеиновый комплекс, состоящий из пяти членов семейства Rel: p50, p52, p65, RelB и c-Rel. В стационарных условиях NF-κB находится в цитоплазме и остается неактивным с помощью семейства ингибиторов, называемых ингибитором κB (IκB). В ответ на различные внеклеточные стимулы киназа IκB фосфорилирует белки IκB, запуская их деградацию и высвобождение из NF-κB, который, таким образом, становится активным. Активный комплекс NF-κB перемещается в ядро, где он индуцирует экспрессию генов, несущих элементы, связывающие NF-κB, такие как интерлейкин-6 ( Il-6 ) и фактор некроза опухоли — α ( Tnf-α ).Во время воспалительного статуса продукция воспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α сильно повышается, что стимулирует иммунный ответ, активируя множественные клетки-мишени, такие как антигенпрезентирующие клетки и Т-клетки, и индуцируя белки острой фазы [58]. Было показано, что глутамин подавляет активацию пути NF-κB. Введение глутамина внутрибрюшинно или через желудочный зонд подавляло активацию NF-κB в моделях колита на грызунах [59,60] и в энтероцитах поросят, обработанных липополисахаридами (LPS) [61].Механически подавление NF-κB глутамином было связано с повышенной экспрессией клеточных белков теплового шока (HSP), таких как HSP25 и HSP70, которые индуцируются HSF-1 [60]. Было показано, что HSF-1-опосредованная реакция теплового шока ингибирует активацию NF-κB и экспрессию NF-κB-зависимых генов. Эта гипотеза была подтверждена заметным увеличением активации NF-κB в эмбриональных фибробластах мышей с нулевым HSF-1 из-за отсутствия экспрессии HSPs [62]. Эти исследования предполагают, что противовоспалительный эффект глутамина частично может быть связан с активацией HSF-1 и подавлением экспрессии воспалительных цитокинов, опосредованной NF-κB.Кроме того, глутамин влияет на стабильность IκB. В обработанных LPS клетках Caco-2 лишение глутамина снижает экспрессию IκBα, вызывая повышенное связывание NF-κB с ДНК, а также повышенную экспрессию воспалительного цитокина интерлейкина-8 (IL-8) [63]. В клетках илеоцекальной аденокарциномы человека HCT-8 предварительная обработка глутамином снижала уровень деградации IκBα и продукцию IL-8 во время TNF-α-индуцированного воспаления [64]. В поддержку этих результатов in vitro Kretzmann et al. показали, что прием глутамина в течение семи дней значительно снижает деградацию IκBα, что приводит к подавлению активации NF-κB на модели колита у крыс [65].Поскольку на выработку IL-8, цитокина, который стимулирует миграцию нейтрофилов к участкам воспаления, влияет статус глутамина [63,64], опосредованная глутамином регуляция IL-8 может быть важным событием для борьбы с воспалением кишечника.

Белки STAT представляют собой факторы транскрипции, которые модулируют иммунную систему, клеточную пролиферацию и развитие [66]. Их роль в регуляции воспаления путем индукции экспрессии цитокинов, включая IL-6, была тщательно изучена [67].На моделях колита у крыс введение глутамина ректальным путем снижает фосфорилирование STAT1 и STAT5, указывая на то, что глутамин влияет на активацию передачи сигналов STAT [65]. В клетках Caco-2, обработанных LPS, истощение глютамина активировало STAT4, тогда как добавление глутамина подавляло экспрессию STAT4 и продукцию IL-8 [68]. Следовательно, противовоспалительному эффекту глутамина может способствовать ингибирование активации STAT и ингибирование экспрессии воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, в тканях кишечника.

Оксид азота (NO) синтезируется множеством клеток и модулирует различные клеточные сигнальные пути, включая воспалительные реакции [69]. Во время воспаления кишечника NO может играть дихотомическую роль, поскольку наблюдаются как положительные, так и вредные эффекты NO [70]. Глутамин — важный регулятор синтеза NO [71,72]. Houdijk et al. сообщили, что уровень нитрата всего тела в плазме, стабильного конечного продукта производства NO, был снижен у крыс, получавших диету, обогащенную глутамином [73].Аналогичным образом, у крыс с ишемией-реперфузией кишечника диета, обогащенная глутамином, снижает экспрессию в слизистой оболочке индуцибельной NO-синтазы, воспалительного фермента, и снижает концентрацию NO в плазме [74].

Поскольку устойчивая активация воспалительных сигнальных путей и длительная продукция провоспалительных цитокинов имеют решающее значение для развития и прогрессирования воспалительных заболеваний кишечника, предпринимались попытки подавить выработку медиаторов воспаления для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, включая ВЗК [ 75].Таким образом, на основании упомянутых выше исследований in vitro и in vivo, добавление глутамина может быть одним из многообещающих кандидатов для лечения воспалительных заболеваний кишечника путем ингибирования активации NF-κB и STAT и подавления экспрессии воспалительных цитокинов, таких как IL-6, TNF- α и IL-8, а также индуцируемая воспалительным ферментом NO-синтаза.

2.3. Апоптоз и клеточные стрессы

Поскольку скорость обновления кишечных эпителиальных клеток составляет от четырех до пяти дней, для этих клеток критически важно поддерживать тонкий баланс между пролиферацией и апоптозом для нормального функционирования [76].Спонтанный апоптоз кишечного эпителия важен для поддержания его нормальной архитектуры [77]. Однако ряд клеточных стрессов, вызванных экзогенными агентами или внутриклеточными стимулами, включая эндотоксемию, недостаток питательных веществ и недостаток фактора роста, могут нарушить баланс между пролиферацией и апоптозом. Этот дисбаланс между пролиферацией и апоптозом вызывает патологические состояния кишечника из-за устойчивой апоптотической гибели клеток [78,79,80,81]. Действительно, потеря эпителиальных клеток при язвенном колите и бактериальной инфекции в основном происходит из-за повышенного апоптоза крипт [82,83].Воспалительные заболевания кишечника, такие как целиакия и нематодные инфекции, тесно связаны с повышенным апоптозом эпителиальных клеток кишечника [84,85]. Несмотря на то, что дифференцированные энтероциты подвергаются апоптозу, который поддерживает нормальную функцию эпителия кишечника, нарушение регуляции апоптоза наблюдается при ряде патологических состояний желудочно-кишечного тракта. Следовательно, крайне важно подавлять апоптоз эпителиальных клеток кишечника для предотвращения патологических состояний кишечника [86].Было показано, что глутамин проявляет антиапоптотические свойства в кишечнике. В эпителиальных клетках кишечника крыс (RIE-1) депривация глутамина приводила к апоптозу [87]. Точно так же добавление глутамина эффективно снижает индуцированный токсином апоптоз в эпителиальных клетках кишечника человека T84 [88] и апоптоз, индуцированный лауратом натрия в клетках RIE-1 [89], что в совокупности предполагает, что глутамин имеет решающее значение для подавления апоптоза.

Дальнейшие исследования продемонстрировали механизмы, лежащие в основе антиапоптотической способности глутамина.Во-первых, как предшественник глутатиона (GSH), глутамин предотвращает апоптоз, поддерживая нормальный окислительно-восстановительный статус клеток. Наряду с цистеином и глицином глутамат, превращенный из глутамина, продуцирует GSH, важный клеточный антиоксидант [90]. GSH присутствует в клетке как в восстановленной, так и в окисленной формах (GSSG), а соотношение GSH и GSSG определяет окислительно-восстановительный потенциал клетки. Поскольку истощение GSH вызывает апоптоз из-за чрезмерного окислительного стресса [91], нормальный метаболизм глутамина играет решающую роль в предотвращении апоптоза, обеспечивая глутамат, необходимый для поддержания нормального соотношения GSH / GSSG.

Во-вторых, глутамин регулирует активацию каспаз. Каспазы — это семейство протеазных ферментов, которые играют важную роль в индукции апоптоза [92]. В основном они присутствуют в виде проферментов, но различные стимулы могут активировать ферменты через расщепление. В клетках RIE-1 клетки, лишенные глутамина, показали значительно более высокую активность каспазы-3 наряду с более высоким уровнем апоптоза [93]. Введение глутамина снижает активность каспазы-3 в энтероцитах новорожденных поросят [61], а также активность каспазы-8 в клетках T84 [88].

Кроме того, глутамин усиливает экспрессию белков теплового шока (HSP) [94]. Сообщалось, что HSP модулируют апоптотическую гибель клеток, действуя как молекулярный шаперон, позволяя клеткам адаптироваться к стрессовым условиям [95]. У крыс с сепсисом введение глутамина значительно увеличивало экспрессию HSP-70 и HSP-25, возможно, за счет повышенного фосфорилирования фактора теплового шока (HSF) -1 [96]. Повышенная экспрессия HSP за счет добавления глутамина заметно улучшила выживаемость крыс с сепсисом.Ропелески и др. сообщили, что глутамин усиливает опосредованную HSF-1 экспрессию гена Hsp-72 во время теплового шока в клетках кишечника IEC-18 и h5 [97]. Напротив, в условиях дефицита глутамина снижалась экспрессия гена Hsp-72 , что приводило к более высокой активности каспазы-3 и апоптотической гибели клеток.

Защитный эффект глутамина также объясняется его ролью в модулировании клеточных стрессовых реакций, таких как стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и аутофагия.ER — это органелла, отвечающая за синтез, фолдинг и модификацию белка. Ряд патологических состояний, включая ВЗК, нарушает функцию ER, что приводит к стрессу ER [98]. Поскольку обширный стресс ER вызывает устойчивый апоптоз и дальнейшие инсульты, ослабление стресса ER имеет решающее значение для защиты и выживания клеток. У крыс с колитом введение глутамина заметно снижает активацию маркеров стресса ER, таких как глюкозо-чувствительный белок 78, гомологичный белок CCAAT / энхансер-связывающий белок (C / EBP) и каспаза-12 [99].Эти результаты показывают, что добавление глютамина снижает стресс ER и апоптоз. Подтверждая эти наблюдения, обработка глутамином снижает активацию стресса ER в клетках Caco-2, обработанных фармакологическими индукторами стресса ER.

Аутофагия — это катаболический процесс, активируемый во время ряда состояний метаболического стресса, таких как недостаток питательных веществ [100]. После активации аутофагия разрушает клеточные органеллы и белки, чтобы предоставить их в качестве источника энергии. Было показано, что аутофагия обеспечивает защитный эффект от патологических состояний кишечника. Связанный с аутофагией 16-подобный 1 ( Atg16L1 ), ген, необходимый для функциональной аутофагосомы, вовлечен в болезнь Крона [101,102]. Сайто и др. показали, что мыши, лишенные Atg16L1 , были более восприимчивы к индуцированному острому колиту, подтверждая важность аутофагии для подавления воспаления кишечника [103]. Более того, мутация Atg5 и Atg7 , генов, связанных с аутофагией, в кишечном эпителии мышей приводила к увеличению продукции TNF-α и IL-1β после введения LPS [104].Кроме того, клетки Панета, лишенные Atg16L1 , Atg5 или Atg7 , показали нарушение секреции антимикробных белков, которые обеспечивают защиту кишечника от патогенов [105]. Поскольку патогенез ВЗК связан с дисфункцией клеток Панета [106], функциональная аутофагия важна для гомеостаза кишечника и предотвращения воспаления кишечника. Сообщалось, что глутамин увеличивает аутофагию в эпителиальных клетках кишечника. В клетках Caco-2 и IEC-18 Sakiyama et al.сообщили, что обработка глутамином увеличивала количество аутофагосом, а также уровень конъюгатов 3-фосфолипидов легкой цепи ассоциированного с микротрубочками белка, которые являются маркерами активации аутофагии [107]. В результате усиление аутофагии за счет лечения глутамином подавляло апоптоз кишечника в стрессовых условиях. Авторы продемонстрировали, что глутамин регулирует аутофагию, влияя на механистическую мишень передачи сигналов рапамицина (mTOR). Путь mTOR объединяет сигналы от статуса питательных веществ и факторов роста для модуляции множества клеточных процессов, включая аутофагию [108].В соответствии с этим выводом Van Der Vos et al. продемонстрировали, что глутаминсинтетаза является мишенью для вилочного бокса O3 (FOXO3), который является фактором транскрипции, активируемым во время аутофагии [109]. FOXO3-опосредованный синтез глутамина приводит к ингибированию mTOR, что способствует активации аутофагии и выживанию клеток.

3. Клиническое значение для кишечных заболеваний

Учитывая важность глутамина в поддержании нормальных клеточных функций, как обсуждалось выше, неудивительно, что добавление глутамина было рассмотрено и исследовано в клинических условиях, особенно при заболеваниях, предполагающих нарушение метаболизма глутамина. .У пациентов с острым критическим заболеванием постулируется условный дефицит глутамина. У этих пациентов заметное снижение концентрации глутамина в плазме, возможно, связано с истощением мышц [14]. Что касается кишечных заболеваний, пациенты с болезнью Крона демонстрируют низкие концентрации глутамина в плазме и клетках и сниженную активность глутаминазы слизистых оболочек [110]. Эти наблюдения привели к гипотезе о том, что добавление глютамина улучшит клинические результаты.

Ряд экспериментов на животных с ВЗК продемонстрировал, что добавка глутамина способна защитить слизистую оболочку кишечника, что повышает возможность использования глутаминовой поддержки у людей. У мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия, пероральный прием глутамина (41,7 г / кг рациона; 10 дней) приводил к смягчению воспалительных реакций толстой кишки [111], а также к увеличению экспрессии интраэпителиальных γδ-Т-клеток тонкого кишечника [112]. У крыс, индуцированных декстрансульфатом натрия, введение глутамина (0.75 г / кг массы тела (МТ) / сут; 7 дней) с помощью перорального желудочного зондирования увеличивало HSP25 и HSP70 и уменьшало кровотечение и диарею [60]. Крысы с колитом, вызванным тринитробензолсульфоновой кислотой, которые получали пищевые добавки с глутамином (20 г / кг или 40 г / кг; 2 недели), показали снижение продукции провоспалительных цитокинов, включая TNF-α и IL-8, бактериальную транслокацию и воспаление. поражения [113]. Прием пероральных добавок глутамина (3% в питьевой воде) улучшил абдоминальное радиационное повреждение слизистой оболочки и уменьшил бактериальную транслокацию в слизистой оболочке кишечника крыс [114].Инъекция глутамина (0,75 г / кг массы тела) мышам с моделью сепсиса улучшала вызванные сепсисом воспалительные реакции за счет модуляции интраэпителиальных лимфоцитов кишечника [115, 116].

На основе этих положительных результатов на животных моделях были проведены исследования на людях в попытке подтвердить эффективность добавок глютамина в улучшении статуса заболевания. Однако только ограниченное количество исследований пришли к выводу, что добавление глютамина имеет положительный эффект при кишечных заболеваниях.В систематическом обзоре García-de-Lorenzo et al. Было показано, что диеты, обогащенные глутамином, улучшают иммунологические аспекты у пациентов с травмами и уменьшают мукозит у пациентов после химиотерапии [117]. Авторы определили, сколько глутамина необходимо для улучшения клинических результатов: 21 г глутамина в день в течение 28 дней при болезни Крона и 42 г в день в течение 21 дня при синдроме короткой кишки. В рандомизированном контролируемом исследовании Benjamin et al. сообщили, что добавление глутамина (0,5 г / кг массы тела; 2 месяца) у пациентов с болезнью Крона в фазе ремиссии снижает проницаемость и морфологию кишечника [118].

Однако в ряде исследований не наблюдалось каких-либо улучшений результатов приема глютамина. В недавних рандомизированных и контролируемых исследованиях, названных шотландскими интенсивными исследованиями глутамина или селена (SIGNET), эффекты родительского введения глутамина (от 0,1 до 0,2 г / кг массы тела в день) оценивались у 500 пациентов с критическим заболеванием [119]. Однако исследование SIGNET не показало каких-либо положительных результатов приема глютамина. Совсем недавно в рандомизированном контролируемом исследовании «Снижение смертности из-за окислительного стресса» (REDOXS) изучались добавки глютамина (0.От 6 до 0,8 г / кг МТ / день) у 1223 пациентов в критическом состоянии [120]. Прием глутамина не только не влиял на частоту органной недостаточности или инфекционных осложнений, но и у пациентов, получавших энтеральное лечение глутамином, наблюдалась тенденция к повышению уровня смертности через 6 месяцев. Точно так же добавление глютамина при кишечных заболеваниях явно не подтверждает эффективность добавок глютамина. Акобенг и др. исследовали эффект обогащенной глутамином полимерной диеты (8 г / день в течение 4 недель) у 18 детей с активной болезнью Крона и не обнаружили никаких изменений в тестируемых параметрах, включая кишечную проницаемость [121].Точно так же не наблюдалось значительного эффекта пероральных добавок глутамина (21 г / день в течение 4 недель) у 14 пациентов с болезнью Крона [122]. В шести исследованиях у пациентов с синдромом короткой кишки изучалось влияние глутаминовой поддержки, но не было обнаружено улучшения суррогатных параметров [123,124,125,126,127,128]. Хотя некоторые исследования показали благоприятные эффекты, клиническая эффективность добавок глутамина при кишечных заболеваниях остается спорным вопросом.

Alpers et al. указали на ограничения текущих клинических исследований по добавлению глутамина [129], дав некоторые ключи к разгадке этих противоречивых результатов.Первое, что нужно рассмотреть, — это правда, что люди действительно испытывают дефицит глютамина во время болезней. Теория «условно незаменимого глутамина» все еще остается предсказанием и сомнительна. Поскольку уровни аминокислот, включая глутамин, динамически и постоянно меняются в тканях и плазме, а уровни в плазме не всегда отражают уровни в тканях, сложно определить, является ли глутамин условно незаменимым. Кроме того, снижение концентрации в плазме крови во время критического заболевания не является специфическим для глутамина, но имеет место для большинства аминокислот [129].Парентеральное введение глутамина у пациентов в критическом состоянии не восстановило истощение мышечного глютамина у пациентов, что поднимает вопрос о дефиците глутамина у пациентов [130]. Более того, уровень глутамина в плазме у тяжелобольных пациентов не позволяет прогнозировать смертность пациентов [131], предполагая, что статус глутамина в плазме может не коррелировать с тяжестью заболевания. Следовательно, перед прогнозированием клинической эффективности добавок глютамина следует предпринять попытку подтвердить состояние дефицита глутамина при патологических состояниях.

Различные экспериментальные конструкции могли повлиять на неопределенные результаты клинических исследований. Во-первых, глутамин вводился двумя разными способами: полное питание родителей и энтеральное питание. В целом утверждается, что энтеральное питание более безопасно в течение длительного периода, чем питание родителей, в то время как питание родителей часто считается лучшим для достижения целевой потребности в калориях, особенно у пациентов в критическом состоянии [132]. Способ введения влияет на вклад глутамина [133].Было показано, что у пациентов с острым язвенным колитом полное энтеральное питание является эффективным с точки зрения питания, а также вызывает меньше осложнений по сравнению с энтеральным питанием [134]. Учитывая, что полное парентеральное питание вызывает изменения в морфологии и функции кишечника [135], добавление глутамина через парентеральное питание может вызвать осложнения в кишечнике. Во-вторых, использовались самые разные дозы, время и режим приема добавок. Доза глутамина, используемая в исследованиях, варьировала до 5 раз [121, 122, 136], а период лечения варьировался от 2 дней [124] до 8 недель [128].Поскольку глутамин соединяется с аланином и глицином, комплекс глутамина с аланином и глицином менее подвержен деградации, чем свободный глутамин. Во многих исследованиях использовались дипептиды, содержащие глутамин, что могло повлиять на несоответствие результатов. В-третьих, в исследованиях использовался широкий спектр клинических курсов пациентов. Кратковременное введение глутамина во время фазы обострения может оказать большее влияние на результаты, чем другие фазы. Кроме того, относительно небольшой размер выборки показал большую эффективность приема глутамина у пациентов в критическом состоянии [137,138,139] и у пациентов с ВЗК [117,118].Следовательно, для определения эффективности добавок глутамина при кишечных заболеваниях потребуется хорошо контролируемое клиническое исследование с участием достаточно большого количества людей.

Роль глутамина в кишечнике и его значение при кишечных заболеваниях

Abstract

Глютамин, самая распространенная свободная аминокислота в организме человека, является основным субстратом, используемым клетками кишечника. Сообщалось о роли глутамина в физиологии кишечника и лечении множества кишечных заболеваний.В физиологии кишечника глутамин способствует пролиферации энтероцитов, регулирует белки плотных контактов, подавляет провоспалительные сигнальные пути и защищает клетки от апоптоза и клеточных стрессов в нормальных и патологических состояниях. Поскольку запасы глютамина истощаются во время тяжелого метаболического стресса, включая травмы, сепсис и воспалительные заболевания кишечника, для улучшения клинических исходов у пациентов исследовали добавление глютамина. В этом обзоре мы обсуждаем физиологическую роль глутамина для здоровья кишечника и его основные механизмы.Кроме того, мы обсуждаем текущие доказательства эффективности добавок глутамина при кишечных заболеваниях.

Ключевые слова: глутамин, функция кишечника, воспалительное заболевание кишечника, синдром короткой кишки, диетотерапия

1. Введение

Глютамин — самая распространенная аминокислота в крови человека, скелетных мышцах и пуле свободных аминокислот [1 ]. Он играет физиологически важную роль в различных метаболических процессах: как посредник в энергетическом метаболизме и как субстрат для синтеза пептидов и непептидов, таких как нуклеотидные основания, глутатион и нейротрансмиттеры [2,3,4].Кроме того, глутамин способствует детоксикации аммиака и системного кислотно-щелочного баланса [5]. Участие метаболизма глутамина в иммунной системе [1,6,7] и раковых клетках [8,9,10] было документально подтверждено за последние два десятилетия. Более того, метаболизм глутамина имеет прямое отношение к клинической медицине. Первоначально это было подчеркнуто, когда глутамин, классически незаменимая аминокислота, считался условно незаменимым при определенных катаболических состояниях, таких как травма или сепсис [11].Теория «условно незаменимого» глутамина во время болезни была основана на наблюдениях, что кишечные, почечные и иммунные клетки утилизируют большое количество глутамина, превышая выработку эндогенного глутамина [12,13], и что уровни глутамина в плазме и мышцах заметно снижаются. эти условия [14].

Среди различных тканей, использующих глютамин в больших количествах, кишечник использует около 30% общего глютамина [15], что указывает на то, что это ключевое питательное вещество для кишечника. Исследования на здоровых взрослых показали, что три четверти вводимого энтерально глютамина всасывается в чревные ткани, а большая часть абсорбированного глутамина метаболизируется в кишечнике [16,17].Одна четвертая часть глутамина плазмы поглощается тонкой кишкой, когда проходит через орган [18]. Сообщалось, что кишечник конкурирует с другими тканями за глутамин из пула аминокислот организма и пищевых источников [19]. Метаболизм глутамина в кишечнике интенсивно изучается. Его функции включают поддержание метаболизма нуклеотидов и функции кишечного барьера, модуляцию воспаления и регулирование стрессовых реакций и апоптоза [20,21,22]. Одновременно с этим эффективность добавок глутамина была протестирована на людях и животных моделях с кишечными заболеваниями [23,24,25].Этот обзор направлен на обсуждение роли глутамина в кишечнике и обобщение текущих данных о клинической эффективности добавок глутамина при кишечных заболеваниях, особенно воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК).

2. Роль глутамина в кишечнике

2.1. Целостность ткани

Просвет кишечника млекопитающих выстлан одним слоем эпителиальных клеток [26]. Поскольку эти клетки обновляются каждые четыре-пять дней, для поддержания гомеостаза требуется постоянно высокий уровень клеточной пролиферации [27].В общем, пролиферация клеток регулируется рядом сигнальных путей и гормонов, таких как факторы роста. Когда пролиферация активируется этими сигналами, кишечные стволовые клетки, находящиеся в криптах, дифференцируются в специализированные типы эпителиальных клеток, включая энтероциты, бокаловидные клетки, клетки Панета и энтероциты, что позволяет поддерживать нормальную целостность кишечной ткани [28].

Глютамин влияет на ряд сигнальных путей, которые регулируют регуляцию клеточного цикла и пролиферацию.Митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK) — это протеинкиназы, которые регулируют ряд клеточных функций, включая пролиферацию и дифференцировку клеток [29]. Rhoads et al. продемонстрировали, что глутамин необходим для пролиферации клеток кишечника путем активации множества MAPK, включая киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (ERK1 / 2) и N-концевые киназы c-Jun (JNK1 / 2), в линии клеток слизистой оболочки кишечника крыс, IEC-6. [30] (). Кроме того, глутамин способствует пролиферации кишечных клеток, усиливая действие факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I) и трансформирующий фактор роста-α (TGF-α).Ограничение глутамина в среде для культивирования клеток приводило к нарушению EGF-стимуляции ДНК, РНК, синтеза белка и репликации клеток в клетках IEC-6 [31]. Употребление рациона, обогащенного глутамином, значительно увеличивало IGF-I-опосредованный синтез ДНК и белка в модели синдрома короткой кишки у крыс [32]. В модели ишемии у свиней введение глутамина усиливало действие TGF-α на пролиферацию клеток слизистой оболочки [33].

Предлагаемые механизмы действия глутамина в клетках кишечника.Глутамин поддерживает целостность кишечной ткани за счет стимуляции пролиферации энтероцитов, активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) (ERK1 / 2, JNK1 / 2), оптимизации действия факторов роста (эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста ( IGF) -I, трансформирующий фактор роста (TGF) -α) и индуцирование экспрессии белков плотного соединения (клаудин-1, клаудин-4, окклюдин, zonula occludens (ZO) -1, ZO-2 и ZO-3 ). Провоспалительные сигнальные пути, такие как ядерный фактор-κB (NF-κB) и сигнальные преобразователи и активаторы путей транскрипции (STAT), ингибируются глутамином.Глутамин подавляет обширный апоптоз, участвуя в синтезе глутатиона (GSH) и регулируя опосредованную фактором теплового шока (HSF) -1 экспрессию белков теплового шока (HSP). Глутамин снижает стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и способствует аутофагии, ингибируя механистическую мишень пути рапамицина (mTOR), тем самым защищая клетки кишечника от стрессовых состояний. Т-столбцы означают ингибирование, а стрелки — стимуляцию.

Плотные соединения, состоящие из различных белков, герметизируют соседние эпителиальные клетки, создавая физический барьер между эпителиальными и эндотелиальными клетками [34].Плотные соединения — это скорее динамические, чем статические конструкции. Действительно, плотные контакты постоянно модифицируют свои структуры с относительно высокой скоростью оборота, чтобы взаимодействовать с внешними стимулами, с помощью которых они контролируют поступление ионов, питательных веществ и воды [35]. Кроме того, плотные соединения поддерживают целостность кишечника, что предотвращает попадание патогенов и токсинов в просвет кишечника [36]. Существует четыре типа трансмембранных компонентов плотных контактов, включая клаудины, окклюдин, трицеллулин и соединительные молекулы адгезии [37].В ответ на различные физиологические стимулы и сигнальные пути плотные контакты модулируют транспорт молекул просвета в клетки слизистой оболочки, регулируя их плотность [38]. Эти сигнальные молекулы представляют собой протеинкиназу C, MAPK и киназы легкой цепи миозина (MLCK). Активация протеинкиназы C приводила к усилению регуляции окклюдина, zonula occudens (ZO) -1, ZO-2 и клаудина 1 в первичных эпителиальных клетках человека, что приводило к увеличению трансэпителиального электрического сопротивления [39]. MAPKs м. Напрямую взаимодействовать с C-концевым хвостом окклюдина, который обеспечивает предотвращение вызванного перекисью водорода разрушения плотных контактов [40].Более того, индуцированное КЛЦМ фосфорилирование легкой цепи миозина регулирует проницаемость плотных контактов в клетках Caco-2 [41,42].

Множество доказательств указывают на то, что глутамин модулирует экспрессию белков плотных контактов. В клеточной линии карциномы толстой кишки человека Caco-2 депривация глутамина заметно снижает экспрессию множественных белков плотных контактов, включая клаудин-1, окклюдин и ZO-1 [43]. Ограничение глутамина в среде для культивирования клеток значительно увеличивает проницаемость эпителиальных клеток в клетках Caco-2, что определяется множеством методов, включая трансэпителиальное электрическое сопротивление (TER), индикаторные модели с использованием ¹⁴ C-маннита и флуоресцеина изотиоцианат-декстран [44].Добавление глутамина в клетки, лишенные глутамина, спасало нарушенные барьерные функции. В обработанных метотрексатом клетках Caco-2 добавление глутамина улучшало проницаемость наряду с увеличением экспрессии ZO-1 и окклюдина [45]. Измеряя TER и поток инулина, Seth et al. также сообщили, что добавление глутамина предотвращает вызванное ацетальдегидом разрушение плотных контактов и нарушение параклеточной проницаемости [46]. Поддержание кишечной проницаемости за счет белков плотного соединения оказалось полезным для лечения множества патологических состояний кишечника, таких как воспалительное заболевание кишечника и целиакия [47].Эти исследования показывают, что добавление глютамина может быть полезным для людей с нарушенной проницаемостью кишечника за счет увеличения экспрессии белков плотного соединения.

Механически глутамин, как было показано, влияет на ряд сигнальных путей, которые регулируют экспрессию компонентов плотных контактов [48], хотя большая часть этого процесса все еще остается неясной. В клетках Caco-2 лишение глутамина активировало путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt, что приводило к снижению экспрессии клаудина-1 и TER [49].Напротив, добавка глутамина снижает активацию пути PI3K / Akt, который обращает вспять экспрессию клаудина-1 в клетках, что позволяет предположить, что добавка глутамина регулирует состояние фосфорилирования белков плотного соединения. Интересно, что нормальное образование плотных контактов контролируется фосфорилированием окклюдина и ZO-1 [50,51,52]. Следовательно, опосредованное глутамином поддержание плотных контактов частично опосредуется фосфорилированием белков плотных контактов. Wang et al. показали, что глутамин активирует кальций / кальмодулин-зависимую киназу 2-AMP-активированную передачу сигналов протеинкиназы в энтероцитах тощей кишки свиней [53].Они также сообщили, что глутамин индуцировал экспрессию ZO-1, ZO-2 и ZO-3 и вызывал большее распределение клаудина-1, клаудина-4 и ZO-1 на плазматических мембранах [53]. Докладный и др. сообщили, что вызванная тепловым шоком активация фактора теплового шока-1 (HSF-1) индуцировала ядерную транслокацию HSF-1 и экспрессию окклюзии в клетках Caco-2 [54].

2.2. Воспалительный путь

Было показано, что воспаление является причиной кишечных заболеваний, таких как язвенный колит, болезнь Крона и колоректальный рак [55].Поэтому лечение воспаления кишечника важно для борьбы с этими заболеваниями. Несколько линий доказательств указывают на то, что глутамин обладает противовоспалительным свойством, влияя на ряд воспалительных сигнальных путей, включая ядерный фактор κB (NF-κB) и сигнальный преобразователь и активатор путей транскрипции (STAT) [56].

Фактор транскрипции NF-κB регулирует ряд иммунных ответов [57]. На ранней стадии инфекции он активирует различные гены, чтобы усилить воспалительную реакцию.NF-κB представляет собой мультипротеиновый комплекс, состоящий из пяти членов семейства Rel: p50, p52, p65, RelB и c-Rel. В стационарных условиях NF-κB находится в цитоплазме и остается неактивным с помощью семейства ингибиторов, называемых ингибитором κB (IκB). В ответ на различные внеклеточные стимулы киназа IκB фосфорилирует белки IκB, запуская их деградацию и высвобождение из NF-κB, который, таким образом, становится активным. Активный комплекс NF-κB перемещается в ядро, где он индуцирует экспрессию генов, несущих элементы, связывающие NF-κB, такие как интерлейкин-6 ( Il-6 ) и фактор некроза опухоли — α ( Tnf-α ).Во время воспалительного статуса продукция воспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α сильно повышается, что стимулирует иммунный ответ, активируя множественные клетки-мишени, такие как антигенпрезентирующие клетки и Т-клетки, и индуцируя белки острой фазы [58]. Было показано, что глутамин подавляет активацию пути NF-κB. Введение глутамина внутрибрюшинно или через желудочный зонд подавляло активацию NF-κB в моделях колита на грызунах [59,60] и в энтероцитах поросят, обработанных липополисахаридами (LPS) [61].Механически подавление NF-κB глутамином было связано с повышенной экспрессией клеточных белков теплового шока (HSP), таких как HSP25 и HSP70, которые индуцируются HSF-1 [60]. Было показано, что HSF-1-опосредованная реакция теплового шока ингибирует активацию NF-κB и экспрессию NF-κB-зависимых генов. Эта гипотеза была подтверждена заметным увеличением активации NF-κB в эмбриональных фибробластах мышей с нулевым HSF-1 из-за отсутствия экспрессии HSPs [62]. Эти исследования предполагают, что противовоспалительный эффект глутамина частично может быть связан с активацией HSF-1 и подавлением экспрессии воспалительных цитокинов, опосредованной NF-κB.Кроме того, глутамин влияет на стабильность IκB. В обработанных LPS клетках Caco-2 лишение глутамина снижает экспрессию IκBα, вызывая повышенное связывание NF-κB с ДНК, а также повышенную экспрессию воспалительного цитокина интерлейкина-8 (IL-8) [63]. В клетках илеоцекальной аденокарциномы человека HCT-8 предварительная обработка глутамином снижала уровень деградации IκBα и продукцию IL-8 во время TNF-α-индуцированного воспаления [64]. В поддержку этих результатов in vitro Kretzmann et al. показали, что прием глутамина в течение семи дней значительно снижает деградацию IκBα, что приводит к подавлению активации NF-κB на модели колита у крыс [65].Поскольку на выработку IL-8, цитокина, который стимулирует миграцию нейтрофилов к участкам воспаления, влияет статус глутамина [63,64], опосредованная глутамином регуляция IL-8 может быть важным событием для борьбы с воспалением кишечника.

Белки STAT представляют собой факторы транскрипции, которые модулируют иммунную систему, клеточную пролиферацию и развитие [66]. Их роль в регуляции воспаления путем индукции экспрессии цитокинов, включая IL-6, была тщательно изучена [67].На моделях колита у крыс введение глутамина ректальным путем снижает фосфорилирование STAT1 и STAT5, указывая на то, что глутамин влияет на активацию передачи сигналов STAT [65]. В клетках Caco-2, обработанных LPS, истощение глютамина активировало STAT4, тогда как добавление глутамина подавляло экспрессию STAT4 и продукцию IL-8 [68]. Следовательно, противовоспалительному эффекту глутамина может способствовать ингибирование активации STAT и ингибирование экспрессии воспалительных цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, в тканях кишечника.

Оксид азота (NO) синтезируется множеством клеток и модулирует различные клеточные сигнальные пути, включая воспалительные реакции [69]. Во время воспаления кишечника NO может играть дихотомическую роль, поскольку наблюдаются как положительные, так и вредные эффекты NO [70]. Глутамин — важный регулятор синтеза NO [71,72]. Houdijk et al. сообщили, что уровень нитрата всего тела в плазме, стабильного конечного продукта производства NO, был снижен у крыс, получавших диету, обогащенную глутамином [73].Аналогичным образом, у крыс с ишемией-реперфузией кишечника диета, обогащенная глутамином, снижает экспрессию в слизистой оболочке индуцибельной NO-синтазы, воспалительного фермента, и снижает концентрацию NO в плазме [74].

Поскольку устойчивая активация воспалительных сигнальных путей и длительная продукция провоспалительных цитокинов имеют решающее значение для развития и прогрессирования воспалительных заболеваний кишечника, предпринимались попытки подавить выработку медиаторов воспаления для лечения пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, включая ВЗК [ 75].Таким образом, на основании упомянутых выше исследований in vitro и in vivo, добавление глутамина может быть одним из многообещающих кандидатов для лечения воспалительных заболеваний кишечника путем ингибирования активации NF-κB и STAT и подавления экспрессии воспалительных цитокинов, таких как IL-6, TNF- α и IL-8, а также индуцируемая воспалительным ферментом NO-синтаза.

2.3. Апоптоз и клеточные стрессы

Поскольку скорость обновления кишечных эпителиальных клеток составляет от четырех до пяти дней, для этих клеток критически важно поддерживать тонкий баланс между пролиферацией и апоптозом для нормального функционирования [76].Спонтанный апоптоз кишечного эпителия важен для поддержания его нормальной архитектуры [77]. Однако ряд клеточных стрессов, вызванных экзогенными агентами или внутриклеточными стимулами, включая эндотоксемию, недостаток питательных веществ и недостаток фактора роста, могут нарушить баланс между пролиферацией и апоптозом. Этот дисбаланс между пролиферацией и апоптозом вызывает патологические состояния кишечника из-за устойчивой апоптотической гибели клеток [78,79,80,81]. Действительно, потеря эпителиальных клеток при язвенном колите и бактериальной инфекции в основном происходит из-за повышенного апоптоза крипт [82,83].Воспалительные заболевания кишечника, такие как целиакия и нематодные инфекции, тесно связаны с повышенным апоптозом эпителиальных клеток кишечника [84,85]. Несмотря на то, что дифференцированные энтероциты подвергаются апоптозу, который поддерживает нормальную функцию эпителия кишечника, нарушение регуляции апоптоза наблюдается при ряде патологических состояний желудочно-кишечного тракта. Следовательно, крайне важно подавлять апоптоз эпителиальных клеток кишечника для предотвращения патологических состояний кишечника [86].Было показано, что глутамин проявляет антиапоптотические свойства в кишечнике. В эпителиальных клетках кишечника крыс (RIE-1) депривация глутамина приводила к апоптозу [87]. Точно так же добавление глутамина эффективно снижает индуцированный токсином апоптоз в эпителиальных клетках кишечника человека T84 [88] и апоптоз, индуцированный лауратом натрия в клетках RIE-1 [89], что в совокупности предполагает, что глутамин имеет решающее значение для подавления апоптоза.

Дальнейшие исследования продемонстрировали механизмы, лежащие в основе антиапоптотической способности глутамина.Во-первых, как предшественник глутатиона (GSH), глутамин предотвращает апоптоз, поддерживая нормальный окислительно-восстановительный статус клеток. Наряду с цистеином и глицином глутамат, превращенный из глутамина, продуцирует GSH, важный клеточный антиоксидант [90]. GSH присутствует в клетке как в восстановленной, так и в окисленной формах (GSSG), а соотношение GSH и GSSG определяет окислительно-восстановительный потенциал клетки. Поскольку истощение GSH вызывает апоптоз из-за чрезмерного окислительного стресса [91], нормальный метаболизм глутамина играет решающую роль в предотвращении апоптоза, обеспечивая глутамат, необходимый для поддержания нормального соотношения GSH / GSSG.

Во-вторых, глутамин регулирует активацию каспаз. Каспазы — это семейство протеазных ферментов, которые играют важную роль в индукции апоптоза [92]. В основном они присутствуют в виде проферментов, но различные стимулы могут активировать ферменты через расщепление. В клетках RIE-1 клетки, лишенные глутамина, показали значительно более высокую активность каспазы-3 наряду с более высоким уровнем апоптоза [93]. Введение глутамина снижает активность каспазы-3 в энтероцитах новорожденных поросят [61], а также активность каспазы-8 в клетках T84 [88].

Кроме того, глутамин усиливает экспрессию белков теплового шока (HSP) [94]. Сообщалось, что HSP модулируют апоптотическую гибель клеток, действуя как молекулярный шаперон, позволяя клеткам адаптироваться к стрессовым условиям [95]. У крыс с сепсисом введение глутамина значительно увеличивало экспрессию HSP-70 и HSP-25, возможно, за счет повышенного фосфорилирования фактора теплового шока (HSF) -1 [96]. Повышенная экспрессия HSP за счет добавления глутамина заметно улучшила выживаемость крыс с сепсисом.Ропелески и др. сообщили, что глутамин усиливает опосредованную HSF-1 экспрессию гена Hsp-72 во время теплового шока в клетках кишечника IEC-18 и h5 [97]. Напротив, в условиях дефицита глутамина снижалась экспрессия гена Hsp-72 , что приводило к более высокой активности каспазы-3 и апоптотической гибели клеток.

Защитный эффект глутамина также объясняется его ролью в модулировании клеточных стрессовых реакций, таких как стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и аутофагия.ER — это органелла, отвечающая за синтез, фолдинг и модификацию белка. Ряд патологических состояний, включая ВЗК, нарушает функцию ER, что приводит к стрессу ER [98]. Поскольку обширный стресс ER вызывает устойчивый апоптоз и дальнейшие инсульты, ослабление стресса ER имеет решающее значение для защиты и выживания клеток. У крыс с колитом введение глутамина заметно снижает активацию маркеров стресса ER, таких как глюкозо-чувствительный белок 78, гомологичный белок CCAAT / энхансер-связывающий белок (C / EBP) и каспаза-12 [99].Эти результаты показывают, что добавление глютамина снижает стресс ER и апоптоз. Подтверждая эти наблюдения, обработка глутамином снижает активацию стресса ER в клетках Caco-2, обработанных фармакологическими индукторами стресса ER.

Аутофагия — это катаболический процесс, активируемый во время ряда состояний метаболического стресса, таких как недостаток питательных веществ [100]. После активации аутофагия разрушает клеточные органеллы и белки, чтобы предоставить их в качестве источника энергии. Было показано, что аутофагия обеспечивает защитный эффект от патологических состояний кишечника. Связанный с аутофагией 16-подобный 1 ( Atg16L1 ), ген, необходимый для функциональной аутофагосомы, вовлечен в болезнь Крона [101,102]. Сайто и др. показали, что мыши, лишенные Atg16L1 , были более восприимчивы к индуцированному острому колиту, подтверждая важность аутофагии для подавления воспаления кишечника [103]. Более того, мутация Atg5 и Atg7 , генов, связанных с аутофагией, в кишечном эпителии мышей приводила к увеличению продукции TNF-α и IL-1β после введения LPS [104].Кроме того, клетки Панета, лишенные Atg16L1 , Atg5 или Atg7 , показали нарушение секреции антимикробных белков, которые обеспечивают защиту кишечника от патогенов [105]. Поскольку патогенез ВЗК связан с дисфункцией клеток Панета [106], функциональная аутофагия важна для гомеостаза кишечника и предотвращения воспаления кишечника. Сообщалось, что глутамин увеличивает аутофагию в эпителиальных клетках кишечника. В клетках Caco-2 и IEC-18 Sakiyama et al.сообщили, что обработка глутамином увеличивала количество аутофагосом, а также уровень конъюгатов 3-фосфолипидов легкой цепи ассоциированного с микротрубочками белка, которые являются маркерами активации аутофагии [107]. В результате усиление аутофагии за счет лечения глутамином подавляло апоптоз кишечника в стрессовых условиях. Авторы продемонстрировали, что глутамин регулирует аутофагию, влияя на механистическую мишень передачи сигналов рапамицина (mTOR). Путь mTOR объединяет сигналы от статуса питательных веществ и факторов роста для модуляции множества клеточных процессов, включая аутофагию [108].В соответствии с этим выводом Van Der Vos et al. продемонстрировали, что глутаминсинтетаза является мишенью для вилочного бокса O3 (FOXO3), который является фактором транскрипции, активируемым во время аутофагии [109]. FOXO3-опосредованный синтез глутамина приводит к ингибированию mTOR, что способствует активации аутофагии и выживанию клеток.

3. Клиническое значение для кишечных заболеваний

Учитывая важность глутамина в поддержании нормальных клеточных функций, как обсуждалось выше, неудивительно, что добавление глутамина было рассмотрено и исследовано в клинических условиях, особенно при заболеваниях, предполагающих нарушение метаболизма глутамина. .У пациентов с острым критическим заболеванием постулируется условный дефицит глутамина. У этих пациентов заметное снижение концентрации глутамина в плазме, возможно, связано с истощением мышц [14]. Что касается кишечных заболеваний, пациенты с болезнью Крона демонстрируют низкие концентрации глутамина в плазме и клетках и сниженную активность глутаминазы слизистых оболочек [110]. Эти наблюдения привели к гипотезе о том, что добавление глютамина улучшит клинические результаты.

Ряд экспериментов на животных с ВЗК продемонстрировал, что добавка глутамина способна защитить слизистую оболочку кишечника, что повышает возможность использования глутаминовой поддержки у людей. У мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия, пероральный прием глутамина (41,7 г / кг рациона; 10 дней) приводил к смягчению воспалительных реакций толстой кишки [111], а также к увеличению экспрессии интраэпителиальных γδ-Т-клеток тонкого кишечника [112]. У крыс, индуцированных декстрансульфатом натрия, введение глутамина (0.75 г / кг массы тела (МТ) / сут; 7 дней) с помощью перорального желудочного зондирования увеличивало HSP25 и HSP70 и уменьшало кровотечение и диарею [60]. Крысы с колитом, вызванным тринитробензолсульфоновой кислотой, которые получали пищевые добавки с глутамином (20 г / кг или 40 г / кг; 2 недели), показали снижение продукции провоспалительных цитокинов, включая TNF-α и IL-8, бактериальную транслокацию и воспаление. поражения [113]. Прием пероральных добавок глутамина (3% в питьевой воде) улучшил абдоминальное радиационное повреждение слизистой оболочки и уменьшил бактериальную транслокацию в слизистой оболочке кишечника крыс [114].Инъекция глутамина (0,75 г / кг массы тела) мышам с моделью сепсиса улучшала вызванные сепсисом воспалительные реакции за счет модуляции интраэпителиальных лимфоцитов кишечника [115, 116].

На основе этих положительных результатов на животных моделях были проведены исследования на людях в попытке подтвердить эффективность добавок глютамина в улучшении статуса заболевания. Однако только ограниченное количество исследований пришли к выводу, что добавление глютамина имеет положительный эффект при кишечных заболеваниях.В систематическом обзоре García-de-Lorenzo et al. Было показано, что диеты, обогащенные глутамином, улучшают иммунологические аспекты у пациентов с травмами и уменьшают мукозит у пациентов после химиотерапии [117]. Авторы определили, сколько глутамина необходимо для улучшения клинических результатов: 21 г глутамина в день в течение 28 дней при болезни Крона и 42 г в день в течение 21 дня при синдроме короткой кишки. В рандомизированном контролируемом исследовании Benjamin et al. сообщили, что добавление глутамина (0,5 г / кг массы тела; 2 месяца) у пациентов с болезнью Крона в фазе ремиссии снижает проницаемость и морфологию кишечника [118].

Однако в ряде исследований не наблюдалось каких-либо улучшений результатов приема глютамина. В недавних рандомизированных и контролируемых исследованиях, названных шотландскими интенсивными исследованиями глутамина или селена (SIGNET), эффекты родительского введения глутамина (от 0,1 до 0,2 г / кг массы тела в день) оценивались у 500 пациентов с критическим заболеванием [119]. Однако исследование SIGNET не показало каких-либо положительных результатов приема глютамина. Совсем недавно в рандомизированном контролируемом исследовании «Снижение смертности из-за окислительного стресса» (REDOXS) изучались добавки глютамина (0.От 6 до 0,8 г / кг МТ / день) у 1223 пациентов в критическом состоянии [120]. Прием глутамина не только не влиял на частоту органной недостаточности или инфекционных осложнений, но и у пациентов, получавших энтеральное лечение глутамином, наблюдалась тенденция к повышению уровня смертности через 6 месяцев. Точно так же добавление глютамина при кишечных заболеваниях явно не подтверждает эффективность добавок глютамина. Акобенг и др. исследовали эффект обогащенной глутамином полимерной диеты (8 г / день в течение 4 недель) у 18 детей с активной болезнью Крона и не обнаружили никаких изменений в тестируемых параметрах, включая кишечную проницаемость [121].Точно так же не наблюдалось значительного эффекта пероральных добавок глутамина (21 г / день в течение 4 недель) у 14 пациентов с болезнью Крона [122]. В шести исследованиях у пациентов с синдромом короткой кишки изучалось влияние глутаминовой поддержки, но не было обнаружено улучшения суррогатных параметров [123,124,125,126,127,128]. Хотя некоторые исследования показали благоприятные эффекты, клиническая эффективность добавок глутамина при кишечных заболеваниях остается спорным вопросом.

Alpers et al. указали на ограничения текущих клинических исследований по добавлению глутамина [129], дав некоторые ключи к разгадке этих противоречивых результатов.Первое, что нужно рассмотреть, — это правда, что люди действительно испытывают дефицит глютамина во время болезней. Теория «условно незаменимого глутамина» все еще остается предсказанием и сомнительна. Поскольку уровни аминокислот, включая глутамин, динамически и постоянно меняются в тканях и плазме, а уровни в плазме не всегда отражают уровни в тканях, сложно определить, является ли глутамин условно незаменимым. Кроме того, снижение концентрации в плазме крови во время критического заболевания не является специфическим для глутамина, но имеет место для большинства аминокислот [129].Парентеральное введение глутамина у пациентов в критическом состоянии не восстановило истощение мышечного глютамина у пациентов, что поднимает вопрос о дефиците глутамина у пациентов [130]. Более того, уровень глутамина в плазме у тяжелобольных пациентов не позволяет прогнозировать смертность пациентов [131], предполагая, что статус глутамина в плазме может не коррелировать с тяжестью заболевания. Следовательно, перед прогнозированием клинической эффективности добавок глютамина следует предпринять попытку подтвердить состояние дефицита глутамина при патологических состояниях.

Различные экспериментальные конструкции могли повлиять на неопределенные результаты клинических исследований. Во-первых, глутамин вводился двумя разными способами: полное питание родителей и энтеральное питание. В целом утверждается, что энтеральное питание более безопасно в течение длительного периода, чем питание родителей, в то время как питание родителей часто считается лучшим для достижения целевой потребности в калориях, особенно у пациентов в критическом состоянии [132]. Способ введения влияет на вклад глутамина [133].Было показано, что у пациентов с острым язвенным колитом полное энтеральное питание является эффективным с точки зрения питания, а также вызывает меньше осложнений по сравнению с энтеральным питанием [134]. Учитывая, что полное парентеральное питание вызывает изменения в морфологии и функции кишечника [135], добавление глутамина через парентеральное питание может вызвать осложнения в кишечнике. Во-вторых, использовались самые разные дозы, время и режим приема добавок. Доза глутамина, используемая в исследованиях, варьировала до 5 раз [121, 122, 136], а период лечения варьировался от 2 дней [124] до 8 недель [128].Поскольку глутамин соединяется с аланином и глицином, комплекс глутамина с аланином и глицином менее подвержен деградации, чем свободный глутамин. Во многих исследованиях использовались дипептиды, содержащие глутамин, что могло повлиять на несоответствие результатов. В-третьих, в исследованиях использовался широкий спектр клинических курсов пациентов. Кратковременное введение глутамина во время фазы обострения может оказать большее влияние на результаты, чем другие фазы. Кроме того, относительно небольшой размер выборки показал большую эффективность приема глутамина у пациентов в критическом состоянии [137,138,139] и у пациентов с ВЗК [117,118].Следовательно, для определения эффективности добавок глутамина при кишечных заболеваниях потребуется хорошо контролируемое клиническое исследование с участием достаточно большого количества людей.

Глютамин — ЖКТ

Глютамин — самая распространенная в организме аминокислота, которая участвует в большем количестве метаболических процессов, чем любая другая аминокислота. Когда в организме нет легкодоступного источника глюкозы, он превращает глютамин в глюкозу. Глютамин служит источником топлива для клеток, выстилающих кишечник, и без него эти клетки могут исчезнуть.Это также важно для иммунной функции, так как важно для функции белых кровяных телец. Исследования на животных показали, что глютамин оказывает противовоспалительное действие. Глютамин естественным образом содержится в продуктах с высоким содержанием белка, таких как мясо, рыба, бобы и молочные продукты.

Доказанные роли глютамина включают:

• способствует целостности слизистой оболочки кишечника, действуя как источник энергии и предотвращая бактериальную транслокацию;
• является основным источником топлива для клеток иммунной системы; и,
• улучшает азотный баланс во время стресса.

Кому могут помочь добавки глютамина?

У здоровых людей глутамин синтезируется почти во всех тканях организма. Однако у людей с метаболическим стрессом существует повышенная потребность в глютамине, что делает необходимые добавки. Сюда входят люди с острым или хроническим заболеванием кишечника, ожогами, травмами, сепсисом или иммунными нарушениями, а также могут включать людей с временным повышением метаболических потребностей в результате экстремальных физических нагрузок. Вам следует проконсультироваться с врачом по поводу дополнительного приема глютамина для поддержки серьезных заболеваний.

Как у здоровых людей, так и у людей, находящихся в состоянии стресса, глутамин является источником топлива для клеток тонкого и толстого кишечника. Он является предпочтительным источником топлива для кишечника и необходим для поддержания ворсинок кишечника, предотвращая попадание бактерий в тонкий кишечник или стенку кишечника.

Данные показывают, что добавки с глютамином могут быть полезны при следующих состояниях:

• Болезнь Крона: Было показано, что пациенты с болезнью Крона получают пользу от перорального приема глутамина, особенно для предотвращения проницаемости кишечника, связанной с приемом индометацина.
• Целиакия: Текущие исследования активной целиакии приносят пользу, поскольку у этих пациентов часто наблюдается потеря белка и повышенное использование глютамина.
• Заболевание короткой кишки: Одно исследование продемонстрировало повышенное всасывание питательных веществ при приеме глутамина и гормона роста у людей с заболеванием короткой кишки. Глютамин может уменьшить симптомы диареи у пациентов с заболеванием короткой кишки, поскольку он способствует повторному всасыванию натрия и воды.
• Рак: Некоторые больные раком, получающие химиотерапию, показали облегчение мукозита при использовании перорального глутамина в качестве полоскания рта.
• Гастрит: Гастрит — это широкий термин, обозначающий воспаление слизистой оболочки желудка (слизистой). Многие факторы способствуют возникновению этого состояния, а в некоторых случаях оно может привести к язве. Было показано, что глутамин увеличивает приток крови к кишечнику, тем самым помогая процессу заживления.
• Серьезное заболевание / хирургия: У пациентов в хирургических отделениях интенсивной терапии могут развиваться желудочно-кишечные проблемы, связанные с дефицитом глутамина.Глютамин (часто в сочетании с другими питательными веществами) также может быть полезен в качестве пищевой добавки для людей, выздоравливающих после серьезной операции или критического заболевания.

Как вводится глутамин?

Вы можете купить глютамин для приема внутрь в магазинах здорового питания, некоторых аптеках или через Интернет. Одним из таких продуктов является Resource GlutaSolve®, который можно принимать с едой и напитками или в виде промывки через зонд для кормления. В зависимости от болезненного состояния рекомендуемая суточная доза глутамина составляет от 15 до 45 граммов (средняя рекомендация — 30 граммов) в течение как минимум пяти дней.GlutaSolve® содержит 15 граммов глутамина и 90 килокалорий на пакет в безвкусном, быстро растворяющемся порошке. Лучше всего растворяется в прозрачных жидкостях (сок, вода) и влажных продуктах (пудинг, йогурт, яблочное пюре). Не следует смешивать глутамин с очень горячими / холодными жидкостями или продуктами, а также с сильно кислыми жидкостями.

Проблемы безопасности с глутамином

Глютамин, как встречающаяся в природе аминокислота, считается безопасной добавкой при приеме в рекомендуемых дозах. Однако тем, кто гиперчувствителен к глутамату натрия (MSG), следует использовать глутамин с осторожностью, поскольку организм метаболизирует глутамин в глутамат.Кроме того, поскольку многие противоэпилептические препараты действуют, блокируя стимуляцию глутамата в головном мозге, высокие дозы глутамина могут подавлять действие этих препаратов и представлять опасность для людей с эпилепсией. Согласно одному отчету, высокие дозы добавки L-глутамина могли вызвать эпизоды мании у двух человек, ранее не известных как имеющие биполярное расстройство. Максимальные безопасные дозы для маленьких детей, беременных или кормящих женщин, а также людей с тяжелыми заболеваниями печени или почек не определены.

Если вы принимаете противосудорожные препараты, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин (Dilantin®), примидон (Mysoline®) и вальпроевую кислоту (Depakene®), используйте глутамин только под наблюдением врача.

Наконец, глутамин не рекомендуется в диетах с ограниченным содержанием белка (т.е. при терминальных стадиях заболеваний печени или почек).

Заключение

Некоторые исследования глутамина показали многообещающие результаты у пациентов с метаболическими или желудочно-кишечными расстройствами. Глютамин хорошо переносится перорально и легко вводится с большинством жидких или полутвердых продуктов. Для получения дополнительной информации о пероральном приеме глутамина (например, Resource GlutaSolve®) обратитесь к своему врачу или диетологу.

Впервые опубликовано в выпуске 143 информационного бюллетеня

Изображение: © nadisja | bigstockphoto.com

глютамин | Michigan Medicine

Какую самую важную информацию я должен знать о глютамине?

Следуйте всем указаниям на этикетке и упаковке лекарства. Расскажите каждому из своих медицинских работников обо всех своих заболеваниях, аллергиях и обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

Что такое глютамин?

Глютамин — это аминокислота, влияющая на процессы роста и функции клеток желудка и кишечника.

Глютамин — это медицинский пищевой продукт, который используется в качестве дополнения к диетическим источникам глютамина. Это лекарство используется для лечения дефицита глютамина или потери глютамина, вызванной травмой или болезнью.

Глютамин также используется в сочетании с гормоном роста человека для лечения синдрома короткой кишки.

Глютамин также может использоваться для целей, не указанных в данном руководстве.

Что мне следует обсудить с врачом перед приемом глютамина?

Чтобы убедиться, что глютамин безопасен для вас, сообщите своему врачу, если у вас есть:

• болезни печени; или
• болезнь почек.

FDA категория беременности C. Неизвестно, вредит ли глютамин нерожденному ребенку. Не принимайте это лекарство без консультации врача, если вы беременны.

Неизвестно, попадает ли глютамин в грудное молоко или может нанести вред кормящемуся ребенку. Не принимайте это лекарство без консультации врача, если вы кормите ребенка грудью.

Как мне взять глютамин?

Используйте точно так, как указано на этикетке, или в соответствии с предписаниями врача.Не используйте в больших или меньших количествах или дольше, чем рекомендуется.

При лечении синдрома короткой кишки может потребоваться прием глутамина 6 раз в день в течение до 16 недель.

Сколько раз в день вы принимаете глютамин, зависит от причины, по которой вы его употребляете. Всегда следуйте инструкциям врача.

Принимайте порошок глутамина для перорального приема во время еды или перекуса, если не указано иное.

Принимайте таблеток глутамина натощак, по крайней мере, за 1 час до или через 2 часа после еды.

Растворите дозу перорального порошка глутамина как минимум в 8 унциях горячей или холодной жидкости. Вы также можете смешать порошок с мягкой пищей, такой как пудинг, яблочное пюре или йогурт. Перемешайте смесь и сразу же съешьте или выпейте.

Не добавляйте сухой порошок глутамина непосредственно в смесь для питания через зонд. Всегда смешивайте порошок с водой и вводите его непосредственно в трубку для кормления с помощью шприца.

При использовании глутамина вам могут потребоваться частые анализы крови или мочи.

Глютамин может быть только частью полной программы лечения, которая также может включать специальную диету, кормление через зонд и внутривенное введение жидкости. Очень важно соблюдать диету и план приема лекарств, составленный для вас вашим врачом или консультантом по питанию.

Хранить при комнатной температуре вдали от влаги и тепла. Храните каждую дозу порошка для перорального приема в упаковке, пока вы не будете готовы использовать лекарство.

Что произойдет, если я пропущу дозу?

Примите пропущенную дозу, как только вспомните.Пропустите пропущенную дозу, если пришло время для следующей запланированной дозы. Не принимайте дополнительных лекарств, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Что произойдет, если я передозирую?

Ожидается, что передозировка глутамина не вызовет опасных для жизни симптомов.

Чего следует избегать при приеме глютамина?

Следуйте инструкциям врача о любых ограничениях в еде, напитках или занятиях.

Каковы возможные побочные эффекты глютамина?

Получите неотложную медицинскую помощь, если у вас есть какие-либо из этих признаков аллергической реакции: крапивница; затрудненное дыхание; отек лица, губ, языка или горла.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас есть:

• боль в груди;
• проблемы со слухом; или
• признаков инфекции, таких как лихорадка, озноб, боль в горле, симптомы гриппа, язвы во рту, необычная слабость.

Общие побочные эффекты могут включать:

• тошнота, рвота, боль в желудке, газы;
• опухоль в руках или ногах;
• боли в мышцах или суставах, боли в спине;
• головная боль, головокружение, чувство усталости;
• легкая кожная сыпь или зуд; или
• сухость во рту, насморк, повышенное потоотделение.

Это не полный список побочных эффектов, могут возникать и другие. Спросите у своего доктора о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по телефону 1-800-FDA-1088.

Какие другие лекарства повлияют на глютамин?

Другие препараты могут взаимодействовать с глютамином, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, витамины и растительные продукты. Сообщите каждому из своих медицинских работников обо всех лекарствах, которые вы принимаете сейчас, а также обо всех лекарствах, которые вы начинаете или прекращаете использовать.

Где я могу получить дополнительную информацию?

Ваш фармацевт может предоставить дополнительную информацию о глютамине.

Помните, храните это и все другие лекарства в недоступном для детей месте, никогда не передавайте свои лекарства другим и используйте это лекарство только по назначению.

Были приложены все усилия, чтобы информация, предоставленная Cerner Multum, Inc.(‘Multum’) является точным, актуальным и полным, но на этот счет не дается никаких гарантий. Содержащаяся здесь информация о препарате может меняться с течением времени. Информация Multum была собрана для использования практикующими врачами и потребителями в Соединенных Штатах, и поэтому Multum не гарантирует, что использование за пределами Соединенных Штатов является целесообразным, если специально не указано иное. Информация о лекарственных препаратах Multum не содержит рекомендаций по лекарствам, диагностике пациентов и лечению. Информация о лекарственных препаратах Multum — это информационный ресурс, предназначенный для оказания помощи лицензированным практикующим врачам в уходе за своими пациентами и / или обслуживании потребителей, рассматривающих эту услугу как дополнение к опыту, навыкам, знаниям и суждениям практикующих врачей, а не их замену.Отсутствие предупреждения для данного лекарственного средства или комбинации лекарств никоим образом не должно толковаться как указание на то, что лекарство или комбинация лекарств безопасны, эффективны или подходят для любого данного пациента. Multum не несет никакой ответственности за какие-либо аспекты здравоохранения, управляемые с помощью информации, предоставляемой Multum. Информация, содержащаяся в данном документе, не предназначена для охвата всех возможных способов использования, указаний, мер предосторожности, предупреждений, лекарственных взаимодействий, аллергических реакций или побочных эффектов. Если у вас есть вопросы о лекарствах, которые вы принимаете, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой или фармацевтом.

Copyright 1996-2021 Cerner Multum, Inc. Версия: 2.01. Дата редакции: 09.10.2014.

Порошковая добавка L-глютамина для здоровья мышц и кишечника

Самая распространенная аминокислота в организме человека, которая повышает аэробные характеристики, способствует здоровью кишечника и ускоряет реакцию.

1. 1. Выполните
2. 2. Восстановить

Производительное питание

Глютамин (L-глутамин) — самая распространенная аминокислота в организме человека.Он составляет 61% аминокислотного пула ваших мышц, и ваше тело быстро его использует и истощает — особенно у активных людей, которые занимаются спортом или занимаются спортом.

L-глютамин необходим для минимизации разрушения мышц, поддержания выносливости, сглаживания пищеварения и улучшения усвоения питательных веществ; мы должны обеспечить наши Резервуары L-глутамина хороши и заполнены.Это сложно сделать, просто употребляя в пищу продукты, богатые аминокислотами, поэтому добавление L-глутамина может быть настолько важным. †

Support Muscle & amp; Здоровье кишечника

Минимизация мышц

Опора

Повышение эффективности

Глутаминовый завод

Самый могущественный амино

Воздействие глютамина можно почувствовать до, во время и после тренировки.

Исследование 2015 года показало, что спортсмены, принимавшие глутамин перед бегом на длинные дистанции, испытывали меньшую проницаемость кишечника, что в конечном итоге способствовало подавлению воспалительного процесса. пути. †

И даже при недостаточном водном балансе у спортсменов наблюдается повышение аэробной выносливости, поскольку глютамин может выступать в качестве источника топлива для клеток †.

Глютамин также может помочь сократить время реакции: одно исследование показало, как баскетболисты опережают контрольную группу более чем на 12%.Также было обнаружено, что он снижает болезненность мышц, ускоряет восстановление после силовых тренировок и даже способствует укреплению иммунитета †.

Независимо от того, как сильно вы его ударите, глютамин может быстрее вернуть вас в игру и продержать там дольше.

С твердым питанием успех неизбежен

Когда вы вкладываете в работу и обращаете внимание на детали, получение желаемых результатов становится вопросом не о том, а когда.Это просто игра на ожидание. Потому что, когда твой фонд сильный, невзгоды не поколеблют его — он просто становится больше кирпичей и строительным раствором. Креатин является краеугольным камнем в добавках силовых атлетов, обеспечивая энергию для перенесите тренировку дальше в те места, которые приносят пользу †.

Лучшее питание в сочетании с лучшими в спорте.

Сертификат Informed Sport

Onnit придерживается самых высоких стандартов качества и эффективности.Многие из наших продуктов уже прошли независимую сертификацию обеспечьте безопасность для конкуренции, и мы активно стремимся к получению еще большего количества сертификатов.

Informed Sport — это сторонняя программа тестирования, разработанная антидопинговой лабораторией мирового класса LGC. Он широко известен как глобальный золотой стандарт тестирования запрещенных веществ в продуктах спортивного питания. Каждая партия продуктов Onnit с логотипом Informed Sport прошла тщательную проверку на наличие запрещенных веществ. программой Informed Sport перед тем, как поступить в продажу.

Ингредиенты и применение глутамина

Гарантия возврата денег Keep-It ™

Мы уверены, что вам понравятся добавки Onnit. Однако, если продукт вам не подходит, мы не будем играть с вами в игры. Закажите любой из наших входных размеров добавки, и если они вам не нравятся, вы можете оставить их себе! Сообщите нашей команде, почему он вам не подходит, и мы немедленно вернем вам деньги — возврат не требуется.Мы просто попросите, чтобы вы попробовали это в течение как минимум двух недель, чтобы получить шанс.

Бесплатная доставка

Бесплатная доставка предлагается для заказов с минимальной промежуточной суммой на 150 долларов за вычетом скидок. Бесплатная доставка доступна только в США и США. исключает Фитнес и Цифровые товары.

Скидка для военных и служб быстрого реагирования

Благодаря военным и службам быстрого реагирования мы расширяем скидку 15% от рекомендованной розничной цены на все продукты, приобретенные в Onnit.com.

После проверки ваша скидка будет автоматически применяться к этому заказу и ко всем будущим заказам.

Обратите внимание, что эта скидка не суммируется с купонами.

* Военнослужащие США, пожалуйста, выберите Соединенные Штаты в качестве страны назначения, так как это гарантирует, что ваша посылка будет доставлена ​​через USPS и что вам не будет предоставлен международный тарифы на доставку.

Безопасные покупки

Мы применяем различные меры безопасности для обеспечения безопасности вашей личной информации, когда вы размещаете заказ или вводите, отправляете или получаете доступ к любой информации на нашем веб-сайте. Мы внедряем физические, электронные и административные процедуры для защиты конфиденциальности вашей личной информации, в том числе Secure Sockets Layer (SSL) для шифрования всех финансовых транзакций через веб-сайт.Мы используем стандартное 256-битное шифрование SSL для защиты вашей личной информации в Интернете, а также предпринимаем несколько шагов для защиты вашей личной информации на наших объектах. Например, когда вы посещаете веб-сайт, вы получаете доступ к серверам, которые хранятся в защищенной физической среде, за запертой клеткой и аппаратным брандмауэром.