История открытия инсулина | Клиника «Источник», Челябинск
14 ноября каждого года отмечается Всемирный день борьбы с сахарным диабетом. Дата выбрана в честь дня рождения известного канадского физиолога Фредерика Гранта Бантинга (14 ноября 1891 г. – 21 февраля 1941 г.). Родители Фредерика, как и многие добропорядочные люди того времени, мечтали, чтобы их сын стал священнослужителем. Поэтому Ф. Г. Бантинг в 1912г. поступил на богословский факультет Торонтского университета, однако в конце того же года, поняв, что его в действительности интересует медицина, перевелся в университетскую медицинскую школу, которую он окончил со степенью бакалавра медицины. В течение следующих двух лет Бантинг служил военным хирургом в Англии, а затем во Франции, где в битве при Камбре получил тяжелое ранение шрапнелью в правое предплечье. Понимая, что ампутация будет означать конец его хирургической карьеры, он уговорил лечащего врача повременить с операцией; в итоге рука была спасена.
После войны Бантинг вернулся в Торонто и два года проработал хирургом в детской больнице. Летом 1920 г. он переехал в Лондон (Онтарио) и открыл частную хирургическую практику. Однако, когда выяснилось, что эта затея не оправдывает себя с финансовой точки зрения, Бантинг принял предложение занять должность ассистента профессора в медицинской школе университета Западного Онтарио, находившейся в том же городе. Одновременно он занимался научными исследованиями под руководством нейрофизиолога Ф. Р. Миллера.
Друг детства Бантинга умер от заболевания, называемого теперь сахарным диабетом. Этот трагический случай послужил поводом, заставившим Ф. Бантинга заняться поиском средств для лечения этой болезни.
Страшное заболевание было описано еще в первом веке нашей эры, двумя древнеримскими врачами – Цельсом и Аретом. Они описали следующие характеристики этого заболевания:
- Обильное отделение мочи. Этот симптом (а затем и само заболевание) был назван «диабет», что в переводе с греческого означает «истечение», то есть выделение большого количества мочи.
- Жажда. Больные теряли много жидкости, поэтому все время хотели пить.
- Истощение.
Симптомы эти считались очень опасными, потому что до первой четверти XX века (2 тысячелетия) заболевание было неизлечимо и неминуемо вело к смерти. Любой врач, зашедший в дом к такому пациенту, мог поставить страшный диагноз с порога. Все дело в том, что на последней стадии диабета больные выделяют ацетон при дыхании, с потом, мочой. Характерный запах позволял врачу констатировать бессилие медицины, даже не осматривая больного.
В XVII веке английский врач Томас Виллис, будучи очень любознательным человеком, решил попробовать на вкус мочу больного сахарным диабетом. Виллис обнаружил ее сладкий вкус. Из-за неординарности проведенного опыта, всерьез это не было воспринято, наблюдение пожилого ученого было забыто.
В XVIII веке другой английский врач П. Добсон провел химический анализ мочи больного сахарным диабетом и обнаружил в ней содержание глюкозы. Таким образом к названию заболевания присоединилась характеристика «сахарный».
Но долгое время так и не было ни каких данных, от чего возникает это заболевание, на что действует, а поэтому никто не знал, как его лечить.
В 1889 г. два немецких ученых Йозеф Фон Меринг и Оскар Минковский занимались изучением пищеварительной функции поджелудочной железы и не преследовали цели изучения сахарного диабета. Они проводили эксперименты на собаках. В те времена значение того или иного органа можно было изучить путем полного его удаления из организма подопытного животного. Однажды они обнаружили, что моча подопытной собаки, у которой они удалили поджелудочную железу, привлекла огромное количество мух (операция была проведена в жаркий летний день, прооперированную собаку оставили в комнате, с открытым окном. За ночь у собаки выделилось большое количество мочи, при этом моча была сладкая, и на этот сладкий сироп налетели мухи).
Так впервые стало ясно, что сахарный диабет связан с поражением поджелудочной железы. Ученые стали делать попытки производства лекарства от диабета путем измельчения поджелудочной железы. Но попытки эти не увенчались успехом. Дальнейшее изучение этого органа показало, что поджелудочная железа содержит в себе различные клетки, функция которых отличается между собой. Одни клетки — экзокринные — выделяют пищеварительные ферменты, другие — эндокринные — вырабатывают непосредственно в кровь гормоны. Скопления эндокринных клеток получили названия «островки Лангерганса», в честь немецкого ученого Пауля Лангерганса, открывшего их существование. При попытках получения целебного экстракта поджелудочной железы, субстрат измельчали, и содержимое клеток островков Лангерганса контактировало с пищеварительными ферментами остальных клеток. Ценный гормон уничтожался… Пациенты с сахарным диабетом не получили живительного лекарства.
В 1920 г. Ф. Бантингу попадается в руки статья Мозеса Барона, в которой был описан клинический случай, когда протоки поджелудочной железы были закупорены камнями, но сахарный диабет не развился. И Фредерику Бантингу пришла в голову идея, которую он сформулировал так «перевязать протоки поджелудочной железы у собак. Подождать 6-8 недель. Удалить и экстрагировать».
Ф. Бантинг стал воплощать свою идею в лаборатории профессора Джона Маклеода. В помощь Бантингу Маклеод выделил своего талантливого студента Чарльза Беста.
В 1921 г. Бантинг и Бест получили экстракт атрофированной поджелудочной железы. Экстракт ввели собаке, которая умирала от сахарного диабета, потому что у нее была удалена поджелудочная железа. Эксперимент удался! Собака вышла из диабетической комы! До этого никто из диабетической комы не выходил, она всегда заканчивалась смертью.
Команда ученых стала думать, как снабдить жизненно необходимым препаратом все нуждающееся человечество. В итоге стали появляться первые препараты инсулина из поджелудочных желез крупного рогатого скота, идущего на бойню.
Историческое событие произошло в 1922 г.В Торонто умирал от диабета 14-летний мальчик – Леонард Томпсон. Родители дали согласие на экспериментальное лечение, потому что мальчик впал в кому и должен был умереть. Мальчику ввели препарат, но попытка оказалась неудачной, так как развилась аллергия на чужеродный белок. Тогда понадобилась помощь биохимика Дж.Б. Коллипа, который очистил препарат, и его снова ввели Леонарду, спася тем самым его от смерти от диабета.
Вторым пациентом Бантинга стал его однокурсник Джо Джилькрист, который из-за голодания превратился в скелет. Джилькрист был спасен, он стал одним из ближайших помощников Бантинга.
Еще одной спасенной жизнью оказалась жизнь десятилетней девочки Женевы, дочери американского врача Жозефины Штикельбергер. Мать заподозрила и обнаружила у дочери диабет. Жозефина самостоятельно обратилась к Бантингу. Девочку привезли в Торонто на поезде, она уже была в тяжелейшем состоянии. Прямо на перроне Бантинг сделал инъекцию живительного лекарства и спас девочку. Жозефина сыграла большую роль в подборке дозировок инсулина. Женева же прожила долгую жизнь, работала бухгалтером в нефтяной компании и умерла в возрасте 72 лет, хотя должна была умереть в 11.
Первый препарат инсулина (интересный факт: Бантинг дал ему название «ислетин» — от английского «islet» островок. Но в итоге Маклеод настоял на варианте названия — «инсулин», от латинского — «insula», что в переводе тоже означает «островок»)
Теодор Райдер, один из «звездных» пациентов доктора Бантинга, названный в прессе «живым чудом». 5-летний мальчик, весом всего 12 с небольшим килограмм, приезжает в Торонто в 1922 году, чтобы получить свою первую инъекцию инсулина. Лечение проходит успешно и Бантинг поддерживает с ним связь в течение нескольких лет. Справа письмо, написанное Тедди в 1923 году из своего дома в Коннектикуте, в котором он сообщает доктору, что теперь он «толстый мальчик и чувствует себя отлично». Тедди Райдер получал инсулин более 70 лет и умер в возрасте 76 лет.
Бантинг написал докторскую диссертацию по результатам своих исследований и получил в Торонтском университете степень доктора медицины. Он приобрел международную известность. В 1923 г. власти провинции Онтарио учредили в Торонтском университете отделение медицинских исследовании имени Бантинга и Беста; декретом канадского парламента Бантинг получил пожизненную ренту. В честь него в Торонто были учреждены также Исследовательский фонд имени Бантинга, Институт имени Бантинга, Бантинговские мемориальные чтения.
Бантинг и Маклеод разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1923 г. «за открытие инсулина». Взбешенный тем, что в числе лауреатов не оказалось Беста, Бантинг грозился отказаться от награды, но, вняв советам, не стал делать этого. Он, однако, отдал половину полученных им денег Бесту, во всеуслышание заявив о вкладе последнего в открытие инсулина. (Члены Нобелевского комитета позже пришли к конфиденциальному мнению, что Беста следовало включить в число награжденных.)
С тех пор великое открытие пытливого и смелого человека преобразовалось в высокотехнологичный процесс производства современных инсулинов, спасающих жизни миллионов людей, столкнувшихся с сахарным диабетом, приравнивая качество их жизни к таковому у людей без диабета.
- Слева Чарльз Бест (1899-1978 гг.), нагнулся Фредерик Бантинг (1891-1941 гг.) с одной из оперированных ими собак. Лето 1921 года.
- Экстрактор, в котором Бантинг и Бест извлекали инсулин из поджелудочных желёз подопытных животных. 1921 год.
- Биохимик Джеймс Коллип (1892-1965 гг.), сумевший очистить инсулин от примесей и получить его в форме, пригодной для клинического применения. Фото сделано в 1927 году.
- Джон Маклеод (1876-1935 гг.), заведующий кафедрой физиологии университета Торонто, руководитель лаборатории, в которой был получен инсулин, организатор первого производства этого гормона. Наряду с Бантингом лауреат Нобелевской премии 1923 года. Дал этому препарату название: Бантинг и Бест называли его сначала «ислетин» от английского «islet» («островок», по островкам Лангерганса). Маклеод предпочёл слово с латинским корнем («insula» — «остров»). Фото 1928 года.
- На фото — Теодор Райдер.
- Первый в мире пациент, получивший инсулинотерапию, Леонард Томпсон (1908-1935 гг.). В терминальной стадии диабета на руках у матери, в декабре 1921 года, когда он поступил в клинику Университета Онтарио. Состояние истощения: до появления инсулина единственным методом терапии было голодание. Оно позволяло отсрочить смерть на несколько месяцев.
- Он же в феврале 1922 года. После 23 января 1922 года Томпсон почувствовал себя намного лучше. Он прожил ещё 13 лет и умер от пневмонии, с которой его ослабленный хроническим заболеванием организм не смог бороться. Создатель инсулинотерапии Фредерик Бантинг поддерживал с ним постоянную связь, как и с другими первыми 13 своими пациентами. Некоторые из них прожили на инъекциях ещё полвека.
Статью подготовила врач эндокринолог клиники «Источник» Свидерская Татьяна Анатольевна
В создании статьи использовались данные:
Мария Дуничева для Diabet.Connect и www.rule15s.com — фото и история Теодора Райдера.
Статья доктора биологических наук, профессора К. А. Ефетова «Триумф и трагедия Фредерика Бантинга».
Белки животного происхождения провоцируют развитие диабета
Диеты, в которых жиры и углеводы заменяют белком, тоже чреваты диабетом 2 типа. Ученые нашли новую дорогу к развитию заболевания — через белки животного происхождения. Без перебора калорий, впрочем, они ничего плохого вам сделать не смогут.
Если бы врачи, борющиеся за здоровье и жизнь своих пациентов, отказывались от лечения тех, кто сам внес основной вклад в свой недуг, большую часть больниц можно было бы закрыть за ненадобностью. И дело не только в невнимании к себе, заканчивающемся визитом к стоматологу только в случае сильной зубной боли, или в чрезмерной любви к острым ощущениям, заканчивающейся койкой в травматологическом.
Основной причиной болезней, которых можно было бы избежать, остается, особенно в развитых странах, чрезмерная любовь к разнообразным радостям жизни — от алкоголя, сигарет и наркотиков до обычной пищи, в большом количестве неизбежно приводящей к развитию ожирения, метаболического синдрома и прочих деталей портрета среднестатистического добропорядочного гражданина.
Один из самых серьезных аргументов в пользу здорового образа жизни — сахарный диабет, 90% случаев которого приходятся на диабет 2 типа, развивающийся с возрастом из-за переедания, ожирения и наследственных факторов. Помимо лекарственной терапии в таком случае отлично помогает низкокалорийная диета с минимумом жиров и углеводов.
Однако попытки заменить макароны с салом постной говядиной в бобах тоже небезопасны.
Как выясняется, белки тоже способствуют потере клетками нашего тела чувствительности к инсулину.
Кристофер Ньюгард из Исследовательского центра питания и метаболизма имени Сары Стедман и его коллеги обратили внимание на то, что диета тучных людей — даже пытающихся уменьшить калорийность пищи — богата разветвленными полипептидами. Это и навело ученых на мысль, что белки вносят свой вклад в развитие диабета. Авторы публикации в Cell Metabolism сумели доказать свою гипотезу на лабораторных мышах, правда пока воздерживаются от советов по формированию лечебного рациона.
Инсулин является ключевой молекулой, управляющей обменом энергии в нашем организме. После приема пищи, когда глюкоза поступает из стенки кишечника в кровь, поджелудочная железа выбрасывает в кровь инсулин, который стимулирует все наши клетки к усиленному потреблению энергии. Расщепление жиров и белков приостанавливается, а печень и мышцы начинают даже синтезировать гликоген из избыточного сахара. В противовес этой системе действуют другие сигнальные молекулы, в том числе адреналин и гормоны стресса, подавляющие выброс инсулина.
В том случае, если глюкозы становится слишком много и это происходит постоянно, резервы поджелудочной железы истощаются, уровень глюкозы в крови возрастает, клетки теряют чувствительность к инсулину, и очередная булочка чревата тем, что уровень «сахара крови» зашкалит.
В результате клетки всего организма постепенно теряют чувствительность к инсулину, и даже повышение его концентрации не способствует утилизации глюкозы тканями. Это диабет 2 типа.
Сахарный диабет 2 типа
метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией (увеличенным содержанием глюкозы в крови), которая является результатом нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клетками тканей. (Определение…
Жировая ткань в таком случае выступает в роли нежелательного буфера, забирающего инсулин, но при этом не поглощающего глюкозу в том же количестве, как, скажем, работающие мышцы. Плюс куда более существенный аппетит, характерный для тучных людей, с которым тяжело справиться при среднестатистической силе воли.
Для мышей и других лабораторных животных, да и из клинической практики известно, что высококалорийная диета способствует развитию как минимум преддиабетического состояния. Жиры в данном случае повышают общее количество «энергии» в пище. Что же касается белков, то им в данном случае отводилась роль «спасителей» — во-первых, они способствуют чувству насыщения, что вроде бы подтверждается эффектом протеиновых коктейлей, а во-вторых, белки в отличие от жиров «не откладываются».
Ньюгард обнаружил, что и определенные белки, а точнее, разветвленные полипептиды (BCAA — branched chain amino acid), обладают своим, независимым эффектом на развитие диабета 2 типа.
Такие полипептиды характерны для продуктов животного происхождения.
Изучив диету тучных и худых людей, ученые приступили к экспериментам на мышах. То, что обычный «жирный» рацион привел к развитию устойчивости к инсулину, удивления у ученых не вызвало. Но когда они исключили из этой диеты упомянутые BCAA, преддиабетическое состояние развивалось гораздо реже. Хотя общая калорийность все равно важна — добавив к обычному рациону BCAA, диабет вызвать все равно не удалось.
Ученые считают, что BCAA относится к новому, независимому пути развития диабета, связанному с активацией белков mTOR, JNK, IRS1, управляющих активностью клетки. Поскольку этот процесс происходит в первую очередь в скелетных мышцах, лучше всего реагирующих на изменение уровня инсулина и играющих ключевую роль в утилизации глюкозы, то их вполне достаточно, чтобы вызвать нарушение равновесия во всем организме. Рано или поздно это приводит к развитию диабета, но только при условии высокой калорийности диеты.
Ученые нашли и препарат, способный остановить этот процесс, — рапамицин, дезактивирующий mTOR, JNK, IRS1.
Работа Ньюгарда частично проясняет и наследственную природу диабета 2 типа: ведь изначально, в зависимости от генов, эти три промежуточных белка могут находиться в разном состоянии. Впрочем, точно прояснить, работает этот ли механизм «наследования диабета», может помочь только масштабное эпидемиолого-генетическое исследование.
Не менее масштабный подход требуется и для того, чтобы прояснить роль белков и «разветвленных пептидов» в человеческом рационе. Так что пока стоит держаться старых рекомендаций диетологов.
Научно достоверная 3D-модель инсулина
Инсулин — это гормон, который разносится кровью и дает клеткам сигнал забирать из нее глюкозу, чтобы расщепить и получить энергию. Нарушения в синтезе или реакции тканей на инсулин приводит к развитию сахарного диабета первого или второго типа соответственно. При этом хроническом заболевании ткани организма не получают нужного количества глюкозы, тогда как в крови ее концентрация сильно возрастает. Это состояние носит название гипергликемии. По данным Всемирной оорганизации здравохранения, от сахарного диабета и гипергликемии в настоящее время в год погибает до 3,5 миллионов человек (1).
Строение и выработка инсулина
Инсулин — это небольшой белок, состоящий из двух полипептидных цепей. Цепь, А (обозначена белым) состоит из 21 аминокислотного остатка, а цепь B (обозначена оранжевым) — из 30. Цепи связаны между собой двумя дисульфидными связями. Еще одна связь находится внутри А-цепи.
Инсулин — очень древняя и консервативная молекула. Даже у круглых червей этот гормон похож на наш. Это первый белок, последовательность аминокислот в котором была определена в начала 50-х годов прошлого века (2).
Связываясь с атомом цинка, инсулин может формировать комплексы из шести молекул. Сами комплексы не активны, но могут постепенно распадаться на активные белки. Это используется для создания препаратов инсулина с более длительным действием.
Название инсулина происходит от латинского слова insula — островок, в честь небольших групп клеток поджелудочной железы, островков Лангерганса, которые этот гормон синтезируют. Островки Лангерганса открыли в результате жестокого эксперимента над собакой: ей перевязали проток поджелудочной железы и подождали, пока все клетки, секретирующие пищеварительные ферменты, умрут и утилизируются иммунитетом. В результате такого опыта в поджелудочной животного осталась только соединительная ткань и группы клеток, синтезирующих инсулин (3).
Показать ссылки
Белок, спасающий от смерти
100 лет назад, 27 июля 1921 года, канадский врач и физиолог Фредерик Бантинг объявил о выделении инсулина. А в январе 1922 года благодаря этому лекарству учёный спас подростку жизнь, вколов инъекцию инсулина. Препарат жизненеобходим диабетикам. Сам сахарный диабет возникает при абсолютном или относительном дефиците инсулина, который вырабатывается в поджелудочной железе. Как обнаружили инсулин?
В 1869 году молодой студент-медик Пауль Лангерганс начал изучать строение поджелудочной железы. Тогда он заметил, что в железе равномерно распределены неизвестные ему клетки. Эти клетки, влияющие на систему пищеварения, молодой учёный назвал «островки Лангерганса».
Островок Лангерганса и молекула инсулина
Позже, в 1889 году, немецкий физиолог Оскар Минковский выполнил операцию – удаление железы у здоровой собаки, и обнаружил, что урина животного содержит сахар. Так было выявлено первое наблюдение связи – работы поджелудочной железы и сахарного диабета.
Фредерик Бантинг
Некоторые исследователи пытались выделить из поджелудочной железы искомый экстракт, но не более того. Сахарный диабет так и остался неизлечимой смертельной болезнью. Многоэтапные эксперименты и неудачные попытки других учёных привели Фредерика Бантинга к созданию лекарства от смерти. За свою разработку, которая спасла жизни миллионам, он и его коллега Джон Маклеод в 1923 году были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Известно два типа сахарного диабета:
- Первый тип – инсулин не производится. При таком диагнозе назначается заместительная гормональная терапия, когда пациент становится инсулинозависимым.
- Второй тип – поджелудочная железа вырабатывает гормон. Но этого недостаточно для регулирования глюкозы в крови. Ранняя стадия сахарного диабета, где симптоматика заболевания не прогрессирует, но проблема с производством инсулина уже определяются.
Главным стимулом к синтезу и выделению инсулина служит повышение концентрации глюкозы в крови. Инсулин – единственный гормон, который эффективно снижает содержание сахара в организме. Для этого диабетикам вводят инъекции. В процессе полного всасывания инсулина инъекции должны быть сделаны в подкожно-жировую клетчатку, а не в кожу или мышцу. Если инсулин вводить внутримышечно, то его всасывание в организм резко ускоряется, что провоцирует развитие гипогликемии. При внутрикожном введении препарат всасывается медленно. Это правильно! И пусть сахарный диабет неизлечим, благодаря инсулину его можно держать под контролем.
Материал подготовлен из открытых источников.
Источник изображения в тексте — meddom.ru
Источник изображения на главной странице — yandex.ru
Инсулин: мифы и факты
Инсулин считается «плохим» гормоном, чей уровень нужно стараться удерживать как можно ниже. Однако, он определенно не заслуживает такого обращения.
Инсулин: основы Инсулин – это гормон, регулирующий уровень сахара в крови. После того как вы что-то съели, углеводы из пищи расщепляются до глюкозы (сахар, который используется клетками, как топливо). Глюкоза поступает в кровь. Поджелудочная, ощутив повышение концентрации глюкозы, производит и высвобождает инсулин. Инсулин способствует тому, чтобы глюкоза попала в печень, мышцы и жировые клетки. Когда концентрация глюкозы снижается, снижается и уровень инсулина. Как правило, уровень инсулина понижен по утрам, потому что с последнего приема пищи прошло около восьми часов.
Но инсулин не только регулирует уровень сахара, он влияет и на другие вещи. Например, стимулирует синтез белка в мышцах. А еще он подавляет липолиз (расщепление жиров) и стимулирует липогенез (формирование жировых запасов). Как раз за этот последний аспект инсулин и получил свою плохую репутацию. И, поскольку углеводы стимулируют производство инсулина в организме, некоторые полагают, что питание, богатое углеводами, приводит к лишнему весу. Их размышления на эту тему сводятся к следующей цепочке: высокоуглеводная диета -> высокий уровень инсулина -> усиливается липогенез / подавляется липолиз -> растут жировые запасы -> ожирение. Зато низкоуглеводная диета считается оптимальной для жиросжигания, потому что уровень инсулина остается низким. Логическая цепочка примерно следующая: низкоуглеводная диета -> низкий инсулин -> липогенез уменьшается / липолиз идет активнее -> жировые запасы уменьшаются. Однако, такая логика основана, в основном, на мифах. Давайте посмотрим, какие мифы связаны с инсулином.
Миф: высокоуглеводное питание приводит к хронически повышенному уровню инсулина Факт: у здорового человека уровень инсулина повышается только после приема пищи Считается, что высокоуглеводная диета приводит к тому, что инсулин остается постоянно повышенным, и, следовательно, вы будете толстеть, потому что липогенез будет постоянно превосходить липолиз (помните, что жир может запасаться, только если липогенез превосходит липолиз). Однако, у здоровых людей, инсулин повышается только в ответ на поступление пищи. Так что липогенез будет превышать липолиз в часы после приема пищи. Но, если между приемами пищи пройдет довольно долго времени, или ночью, во время сна, липолиз будет превышать липогенез (то есть, жир будет сжигаться). За 24х-часовой период все сбалансируется (если, конечно, вы не потребляете больше, чем тратите), то есть, вес расти не будет. Вот график, на котором показано, как это все работает:
1) Завтрак 2) Ланч 3) Ужин 4) 8 часов ночного сна (пост)
После еды, жир запасается с помощью инсулина. Однако, между приемами пищи и во время сна, жир расходуется. И, если поступление энергии равно расходу, то «жировой баланс» за сутки сойдется в ноль. Это очень приблизительный график, где зеленая область представляет липогенез, запускающийся приемом пищи. А голубая область показывает липолиз, происходящий между приемами пищи и во время сна. И за сутки оба процесса уравновешивают друг друга, если, конечно, вы потребляете не больше калорий, чем расходуете. Эти процессы остаются неизменными при любом количестве углеводов в питании. Кстати, питание некоторых народов, традиционно, высокоуглеводное, при этом процент людей с лишним весом среди них невелик. Взять, например, традиционную диету жителей острова Окинава. А если поступление энергии меньше, чем расход, то высокоуглеводная диета точно также приводит к снижению веса, как и любая другая. Миф: углеводы стимулируют инсулин, который стимулирует запасание жира Факт: организм отлично умеет синтезировать и запасать жир, даже при низком инсулине Считается, что для запасания жира нужен инсулин. Это не так. У вашего тела есть способы откладывать жир даже в условиях низкого инсулина. Например, в жировых клетках имеется такой фермент, как гормон-сенситивная липаза (HSL). Она помогает расщеплять жиры. Инсулин подавляет ее активность, и, таким образом, подавляет расщепление жира. Вот почему народ считает, что в росте жировых запасов виноваты углеводы.
Однако жир тоже подавляет активность HSL, даже при низком инсулине. Так что, если вы переберете калорий, пусть и низкоуглеводных, жир все равно сжигаться не будет. Съешьте 5000 калорий жирами, и все отлично пополнит запасники организма, даже если инсулин не поднимется. Все потому, что поступление жиров действует на HSL. Так что, даже на низкоуглеводной диете все равно придется есть меньше калорий, чтобы вес снижался.
Если кто-то спросит «Ну ладно, а если эти 5000 калорий набрать растительным маслом, то как будет запасаться жир?». Я бы сказал, что у меня бы вряд ли получилось выпить столько масла. Набрать 5000 ккал одним сахаром тоже было бы непросто.
Миф: инсулин усиливает голод Факт: инсулин снижает аппетит Во множестве исследований было показано, что инсулин на самом деле подавляет аппетит. Чуть позже нам пригодится этот факт.
Миф: исключительно углеводы ответственны за повышение инсулина Факт: белок тоже отлично повышает инсулин Наверно, это самый распространенный миф. Плохая репутация углеводов вызвана их воздействием на инсулин, но белки тоже отлично его стимулируют. На самом деле, они такой же мощный стимул, как угли. В одном исследовании сравнивалось воздействие двух приемов пищи на уровень инсулина. Один прием пищи содержал 21 гр белка и 125 гр. углей. В другом было 75 гр белка и 75 гр углей. Оба ПП содержали по 675ккал. Вот график с уровнями инсулина.
Низкобелковый/Высокоуглеводный ПП Высокобелковый/Низкоуглеводный ПП Воздействие на уровень инсулина высокуглеводного ПП и ПП с высоким содержанием белка А вот график с уровнем сахара в крови:
Низкобелковый/Высокоуглеводный ПП Высокобелковый/Низкоуглеводный ПП Сравниваются показатели сахара в ответ на высокоуглеводный ПП с небольшим количеством белка и ПП с большим количеством белка Кто-то, конечно, скажет, что низкоуглеводный ПП не был таким уж низкоуглеводным, т.к. содержал 75 гр. углей. Но дело не в этом. Дело в том, что в высокоуглеводном ПП было В ДВА РАЗА больше углей, которые подняли глюкозу ВЫШЕ, а инсулин, тем не менее, был НИЖЕ. Т.е. белок точно также вызвал повышение инсулина, как и углеводы. А также это исследование показывает, что инсулин более резко повышался после белкового ПП.
На маленьком графике: Низкобелковый/ВысокоуглеводныйПП Высокобелковый/Низкоуглеводный ПП B. Инсулиновая реакция после белкового и углеводного ПП Здесь видно, что после белкового ПП инсулин быстрее достигает пика, 45 мкЕ/мл через 20 минут после приема пищи, тогда как уровень после углеводного ПП – 30 мкЕ/мл. Притом, более высокий уровень инсулина связывают со снижением аппетита. Участники отмечали уменьшение голода и большую сытость после белкового ПП. А — Голод B. Сытость
Низкобелковый/Высокоуглеводный ПП Высокобелковый/Низкоуглеводный ПП Сравнение воздействие на ощущение голода и сытости после высокоуглеводного ПП и белкового ПП
А вот другое исследование, где сравнивается действие 4 разных видов белка на инсулиновую реакцию. Интересно, что здесь из этих разных видов белка делали коктейли (как насчет коктейля с тунцом?). Коктейли содержали 11 гр углей и 51 гр белка. Вот инсулиновая реакция на разные коктейли:
a — Яичный белок / b — Индейка / c — Рыба / d — Сывороточный протеин Инсулиновая реакция на 4 вида белка
Здесь можно видеть, что все типы белка вызвали инсулиновую реакцию, несмотря на ничтожное количество углеводов. И наиболее высокую инсулиновую реакцию вызвал сывороточный протеин. Наверно, кто-то может решить, что эта реакция была вызвана глюконеогенезом (процесс превращения белка в глюкозу, происходящий в печени). Т.е. белок превращается в глюкозу, вызывая повышение уровня инсулина. Но при этом инсулиновая реакция была бы более медленной, отложенной, потому что на превращение белка в глюкозу требуется время. Но этого не происходит, инсулин повышается быстро, достигая пика за 30 минут и быстро снижаясь в течение 60 минут.
Инсулиновая реакция на разные типы белка Так что быстрая инсулиновая реакция возникает не на глюкозу в крови. На самом деле, сывороточный протеин, который вызвал самую большую реакцию, понизил уровень глюкозы:
Изменение уровня глюкозы в ответ на разные типы белка Инсулиновая реакция ассоциируется со снижением аппетита. И, кстати, после сывороточного протеина, наиболее активно воздействующего на инсулин, отмечается наибольшее снижение аппетита. Вот диаграмма, на которой отмечена калорийность обеда участников исследования, который они получили через 4 часа после выпитого коктейля.
- Яичный белок / Индейка / Тунец / Сывороточный протеин Калорийность обеда через 4 часа после потребления разных типов белка*
Обратите внимание, что после сывороточного протеина, сильнее всего повысившего инсулин, обед участников содержал на 150 меньше ккал. Здесь заметна довольно выраженная обратная зависимость между инсулином и потреблением калорий (соотношение порядка -0,93).
А вот другое исследование, где отмечали инсулиновую реакцию на прием пищи, содержащий 485 ккал, 102 гр белка, 18 гр углей и почти 0 гр жиров.
Нормальный % жира / Ожирение Инсулиновая реакция на высокобелковый ПП у людей с нормальным и высоким % жира Обратите внимание, что инсулиновая реакция у участников с ожирением была более выражена, возможно, вследствие инсулин инсулинорезистентности. А вот диаграмма уровней глюкозы в крови. Здесь можно заметить, что между уровнями глюкозы и инсулина нет взаимосвязи – что соответствует результату предыдущего исследования.
Нормальный % жира / Ожирение Концентрация глюкозы в крови после высокобелкового ПП у людей с нормальным и высоким % жира Т.е. мы видим, что белок тоже вызывает секрецию инсулина, и она никак не связана с изменением уровня сахара в крови или с глюконеогенезом углей из белка. Вот, в этом исследовании, обнаружилось, что говядина вызывает почти такую же инсулиновую реакцию, как коричневый рис. И уровнем сахара в крови можно объяснить лишь 23% вариантов разной инсулиновой реакции на 38 видов разных продуктов. Таким образом, за секрецию инсулина ответственны не только углеводы, все гораздо сложнее.
Итак, каким образом белок может вызвать быстрый подъем инсулина, как было показано в исследовании с сывороточным протеином? Аминокислоты (строительные блоки белков) могут заставить поджелудочную железу вырабатывать инсулин, не превращаясь предварительно в глюкозу. Например, такая аминокислота как лейцин, стимулируют выработку инсулина и взаимосвязь прямо пропорциональна (чем больше лейцина, тем больше инсулина).
Если кто-то считает, что инсулиновая реакция, вызванная белком, не подавляет липолиз , потому что запускает секрецию глюкагона, который противостоит воздействию инсулина, то он ошибается. Выше уже упоминалось, что инсулин подавляет липолиз.
Смотрите, идея, что глюкагон способствует липолизу, основана на трех фактах: в жировых клетках есть рецепторы к глюкагону, затем – глюкагон усиливает липолиз у животных, а «invitro» (в пробирке) было показано, что глюкагон усиливает липолиз в жировых клетках также и у человека. Однако то, что происходит ин витро, вовсе необязательно повторяется «in vivo» (в организме). Недавно мы получили данные, которые перевернули старые представления. Исследование с использованием новейшей технологии показало, что в организме человека глюкагон не повышает липолиз. Другое исследование с использованием той же самой техники дало похожий результат. Кстати, в этом же исследовании не обнаружили никакого липолитического действия и «in vitro».
Надо бы напомнить, почему вообще глюкагон высвобожается в ответ на поступление белка. Поскольку белок повышает инсулин, это приводит к резкому снижению концентрации глюкозы в крови, если вместе с белками не поступают углеводы. Глюкагон предотвращает резкое падение уровня сахара в крови, заставляя печень вырабатывать глюкозу.
Выводы Инсулин, оказывается, вовсе не ужасный гормон, вызывающий накопление жира, который во что бы то ни стало нужно удерживать на предельно низком уровне. Это важный гормон, регулирующий аппетит и сахар крови. На самом деле, если вы действительно хотите, чтобы уровень инсулина был как можно ниже, то не ешьте много белка… и много углеводов… остается питаться только жирами.
Но это не рекомендовано никому.
Возможно, у кого-то вызовет диссонанс тот факт, что белок тоже вызывает выраженную инсулиновую реакцию. Долгое время было весьма распространенным убеждение о том, что нужно контролировать уровень инсулина и стараться, чтобы он был как можно ниже, и что подъем инсулина — это плохая штука.
Теперь поговорим о быстрых углеводах. Считается, что они вызывают быстрый подъем уровня инсулина. Но очевидно дело не в инсулине, т.к. белок вызывает такой же быстрый подъем. Единственная проблема с быстрыми (или рафинированными) углеводами – это их калорийность. В маленький объем помещается довольно приличное количество калорий. Кроме того, такие продукты обычно насыщают куда хуже менее калорийной еды. В общем, если говорить о высокоуглеводных продуктах, то по их калорийности можно довольно уверенно судить об их сытности (чем ниже калорийность, тем лучше они насыщают). В итоге, инсулин не заслуживает своей плохой репутации. Скажем, благодаря повышению уровня инсулина белковые продукты хорошо притупляют голод. Он повышается даже после низкоуглеводных и высокобелковых приемов пищи. Чем беспокоиться по поводу инсулина, лучше подумать о том, какие продукты дают ощущение сытости именно вам, и какой диеты вы сможете придерживаться в долгосрочной перспективе. Потому что индивидуальная реакция на разные диеты может очень сильно варьироваться, и то, что работает для одного, не обязательно сработает для другого.
Источник
Белок, спасающий от смерти | Наука и жизнь
Восемьдесят лет назад, в январе 1922 года никому не известный молодой канадский ученый Фредерик Бантинг впервые в истории спас жизнь больному сахарным диабетом мальчику, сделав ему инъекцию инсулина. Долгие века люди не знали средства для борьбы с этой болезнью, и диагноз «сахарный диабет» не оставлял пациенту никакой надежды не только на выздоровление, но и на жизнь — без этого гормона, обеспечивающего усвоение тканями глюкозы, организм существовать не может и обречен на медленное угасание. Открытие Ф. Бантинга, за которое он совместно с Дж. Маклеодом был удостоен Нобелевской премии, спасло жизнь миллионам. И хотя сахарный диабет и по сей день неизлечим, благодаря инсулину люди научились держать эту болезнь под контролем. Фредерик Г. Бантинг (1891—1941).
Джон Д. Р. Маклеод (1876—1935).
Помимо клеток, синтезирующих пищеварительные ферменты, ткань поджелудочной железы включает микроскопические вкрапления эндокринных клеток — островки Лангерганса.
Ф. Бантинг и Ч. Бест с одной из первых подопытных собак.
‹
›
История науки богата знаменательными событиями, но открытие инсулина стоит в особом ряду, поскольку это тот редкий случай, когда научный эксперимент очень быстро, всего через несколько месяцев, дал потрясающий результат — спасенные человеческие жизни.
Что же такое инсулин? Это белковый гормон, который выполняет в организме функции «проводника» глюкозы, помогая ей попасть в клетку, где она используется в качестве источника энергии. Если же по каким-то причинам инсулина не хватает, то продукты питания, содержащие сахар, не могут усваиваться клетками, и это приводит к накоплению сахара в крови, что крайне опасно для организма.
Инсулин, наряду с другими гормонами, вырабатывается в поджелудочной железе. В ткань этой железы вкраплены структуры неправильной формы, так называемые «островки Лангерганса», названные в честь открывшего их немецкого ученого Пауля Лангерганса, которые и продуцируют инсулин. При абсолютном или относительном дефиците инсулина возникает сахарный диабет и связанное с ним нарушение обмена углеводов.
Сахарный диабет (Diabetes mellitus) известен с глубокой древности. Еще задолго до нашей эры, в Древнем Египте, врачам было знакомо заболевание с похожими признаками. Более подробное описание этой болезни оставили древнеримские врачи Цельс и Арет (I век н. э.), которые обратили внимание на характерные симптомы — чувство жажды, выделение большого количества мочи, утомляемость и упадок сил. В 1674 году английский врач Томас Уиллис впервые обратил внимание на сладкий вкус мочи при диабете. Это нашло отражение в названии болезни — термин «mellitus» происходит от латинского слова «mel» (мед).
При тяжелых формах диабета нарушается не только углеводный, но и жировой (липидный) обмен. Жиры не расщепляются полностью, и в организме образуются токсические продукты их распада — ацетон, ацетоуксусная кислота. А затем наступает диабетическая кома и смерть. Единственным способом как-то поддержать жизнь больного была полуголодная диета, но мало кому из заболевших удавалось прожить больше 5-7 лет после начала заболевания. Все изменилось с открытием инсулина.
Первым, кто сумел в 1921 году успешно выделить инсулин и применить его для лечения больных, был канадский физиолог Фредерик Бантинг.
Многие исследователи до Бантинга понимали роль поджелудочной железы в развитии диабета. Так, еще в 1889 году немецкие физиологи Йозеф фон Меринг и Оскар Минковски удаляли поджелудочную железу у собак и наблюдали резкий подъем концентрации глюкозы в крови и моче и все симптомы диабета. Кое-кому из исследователей даже удавалось выделить из поджелудочной железы искомый экстракт, но дальше этого дело не пошло. Диабет оставался неизлечимой смертельной болезнью.
Бантинг не знал о неудачных попытках других ученых, и, возможно, его неведение способствовало тому, что он активно взялся за дело и уже через восемь месяцев после начала работы смог спасти с помощью инсулина первого ребенка.
Фредерик Грант Бантинг родился 14 ноября 1891 года в семье канадского фермера. В 1916 году он окончил медицинский факультет университета Торонто и почти сразу отправился на фронт — шла Первая мировая война. Получив в 1919 году тяжелое ранение, он попал на лечение в один из военных госпиталей Лондона. Время, проведенное в госпитале, не прошло для Бантинга даром: он прочел множество медицинских книг, интересуясь прежде всего сахарным диабетом. Еще в детстве он был потрясен смертью от диабета двух своих близких друзей, и с тех пор его не покидала мысль найти средство борьбы с этим заболеванием.
После лечения Бантинг вернулся на родину, в Канаду, и с трудом устроился младшим преподавателем кафедры анатомии и физиологии университета Западного Онтарио. Постепенно у него созрел план работы — добиться атрофии поджелудочной железы путем перевязки ее выводных протоков (каналов), сохранив при этом островки Лангерганса неизмененными, и получить чистый экстракт клеток этих островков. Для проведения такого эксперимента требовались как минимум лаборатория, помощники и подопытные собаки. Ничего этого у Бантинга не было. Он обратился к профессору Джону Маклеоду, считавшемуся тогда большим специалистом по диабету. Маклеод, шотландец по национальности, с 1903 года был профессором физиологии Кливлендского университета (США), а с 1918 года работал в университете Торонто.
Профессор Маклеод хорошо знал о неудачах с получением гормонов поджелудочной железы и поначалу не допустил Бантинга в свою лабораторию. Однако Бантинг не отступил и весной 1921 года снова обратился к Маклеоду с просьбой разрешить поработать в лаборатории хотя бы два месяца. Как раз в это время Маклеод собирался поехать на некоторое время в Европу, лаборатория была свободной, и он согласился, придав Бантингу в качестве помощника студента 5-го курса Чарльза Беста, который к этому времени хорошо изучил методы определения сахара в крови и моче. Эксперимент требовал больших расходов, и, чтобы покрыть их, Бантингу пришлось продать все свое имущество.
Нескольким собакам перевязали протоки поджелудочной железы и стали дожидаться ее атрофии. Уже приступив к экспериментам, Бантинг узнал, как много исследователей потерпели неудачу в получении инсулина, но отступать было поздно.
И вот наступил долгожданный день триумфа — 27 июля 1921 года. Собаке с удаленной поджелудочной железой и находящейся в прекоме, ввели экстракт атрофированной поджелудочной железы. Уже через несколько часов у собаки начал снижаться уровень сахара в крови и моче и исчез ацетон. Затем ей ввели экстракт во второй раз, и она прожила еще семь дней; она, конечно, прожила бы и больше, просто у исследователей закончился запас экстракта. В дальнейшем Бантинг и Бест начали получать экстракт из поджелудочной железы быка, и теперь количества инсулина хватало на то, чтобы поддерживать жизнь подопытной собаки до 70 дней.
Тем временем Маклеод вернулся из Европы и предложил Бантингу покинуть лабораторию. Возмущенный Бантинг собрался было переехать в США, чтобы заново начать эксперимент там. Но друзья уговорили обоих ученых не раздувать конфликт и продолжить работу в лаборатории Маклеода. Постепенно Маклеод заинтересовался работой Бантинга и Беста и подключил к ней весь персонал лаборатории. Поначалу Бантинг назвал полученный экстракт ислетином, но, по предложению Маклеода, переименовал его в инсулин (от латинского insula — остров).
Работа по получению инсулина успешно продолжалась, и уже 14 ноября 1921 года Бантинг и Бест сообщили о результатах своих исследований на заседании клуба «Физиологического журнала» университета Торонто, а через месяц сделали доклад в США в Американском физиологическом обществе в Нью-Хейвене, штат Коннектикут.
Между тем количество экстракта, получаемого из поджелудочных желез крупного рогатого скота, забитого на бойне, стало расти, и потребовался специалист, который смог бы обеспечить тонкую очистку инсулина. В конце 1921 года Маклеод привлек к работе известного биохимика Джеймса Коллипа, который очень быстро добился хороших результатов.
Уже в январе 1922 года Бантинг и Бест начали клинические испытания инсулина на человеке. Вначале ученые ввели по 10 условных единиц инсулина себе, а затем — добровольцу, 14-летнему мальчику Леонарду Томпсону, страдавшему сахарным диабетом. Мальчик стал быстро поправляться. Он был первым, кого спас инсулин. Вскоре Бантинг спас от неминуемой смерти своего друга — врача Джо Джилькриста, ставшего впоследствии его ближайшим помощником.
Известие о первой клинической апробации инсулина 23 января 1922 года стало международной сенсацией. Бантинг и его помощники во главе с неутомимым Бестом буквально воскрешали сотни больных диабетом, особенно с тяжелыми формами.
Вот как Бантинг спас одну из своих первых пациенток — десятилетнюю девочку по имени Женева Штикельбергер из города Оберон в штате Северная Дакота в США. Как-то осенью 1921 года мать девочки, доктор Жозефина Штикельбергер, заметила, что во время ужина Женева выпила 6 стаканов воды. Взяв у девочки мочу на анализ и обработав ее раствором Фелинга, доктор Штикельбергер получила положительный результат, который указывал на наличие у девочки сахарного диабета. Немедленно Женева была посажена на строгую диету из вареных овощей, раз в неделю ей предписывалось лежать целый день в постели и пить только черный кофе. Однако скоро девочка превратилась в живой скелет. Мать Женевы перерыла горы медицинской литературы по диабету, стремясь найти какую-либо информацию о способах лечения, но безуспешно. Летом 1922 года медсестра из Торонто, приехавшая по своим делам в Оберон, рассказала Жозефине Штикельбергер об экспериментах Бантинга. Жозефина незамедлительно написала ему, но ответа не получила. Тогда отчаявшаяся мать позвонила Бантингу, и он согласился принять девочку в качестве пациентки. Мать с дочерью отправились в Торонто на поезде. По пути Женева впала в гипергликемическую кому — состояние, вызванное высоким содержанием сахара в крови, потеряла сознание. Машинист поезда связался по рации со станцией в Торонто и попросил прислать карету «скорой помощи» к приходу поезда. Дали знать и Бантингу. На станции к Жозефине Штикельбергер подошел скромно одетый молодой человек, которого поначалу приняли за санитара «скорой помощи», и представился: «Я — Фред Бантинг». Он привез с собой шприц, полный инсулина, и прямо на месте сделал девочке инъекцию. Вскоре Женева пришла в сознание. Так была спасена девочка, которой впоследствии еще пришлось столкнуться с немалыми трудностями: возникли проблемы с доставкой инсулина в США, да и сам препарат был недостаточно стандартизован. Средств самоконтроля не было, дозы инсулина приходилось отмерять грубо, на глазок, случались и гипогликемические реакции организма, когда уровень глюкозы падал ниже нормы. Но постепенно доктор Штикельбергер научила дочь управлять диабетом, в чем, между прочим, опередила свое время. Женева Штикельбергер активно прожила жизнь, работая бухгалтером в нефтяной компании «Фармерз Юнион Ойл», и скончалась в 1983 году в возрасте 72 лет, «просидев» на инсулине 61 год.
Мировая печать широко разрекламировала чудо Бантинга, и он стал получать письма со всего мира с просьбами о спасении больных. Университет Торонто незамедлительно начал продавать фармацевтическим компаниям лицензии на производство инсулина, и уже в 1923 году этот гормон стал доступен всем больным сахарным диабетом.
В 1923 году университет Торонто присвоил Бантингу степень доктора наук, избрал его профессором и открыл отделение медицинских исследований для Бантинга и Беста с высокими персональными окладами.
В том же году Бантингу и Маклеоду была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Бантинг был возмущен тем, что обошли Беста, и поделился с ним своей частью премии, а Маклеоду пришлось поделиться с Коллипом.
К сожалению, открытие инсулина сопровождалось и омрачалось неприкрытой и непримиримой борьбой Бантинга и Беста, с одной стороны, и Маклеода и сотрудников его лаборатории, с другой, за приоритет в открытии инсулина.
В 1930 году в Торонто был открыт научно-исследовательский институт имени Бантинга, который он и возглавил. В Канаде Бантинг стал национальным героем. В 1934 году он получил звание рыцаря в Великобри тании и затем был избран членом Королевского общества в Лондоне. В 1935 году Бантинга пригласили на XV Международный конгресс физиологов, проходивший в СССР, и в течение двух месяцев он был гостем нашей страны.
Бантинг погиб 22 февраля 1941 года в авиакатастрофе. Бомбардировщик, на котором он летел, потерпел аварию над Ньюфаундлендом. Маклеод вернулся в 1928 году в город Абердин (Шотландия), где занимал кафедру физиологии в университете. Здесь он и скончался в 1935 году.
Такова история открытия инсулина — лекарства, спасающего жизни многих миллионов больных сахарным диабетом.
Участие тирозиновых протеинкиназ, протеинфосфатаз и докинг белков в проведении сигнала от рецептора инсулина | Кривцов
1. Alessl D. R., Andjelkovic M., Caudwell B. et al. // EMBO J. — 1996- — Vol. 15, N 23. — P. 6541-6551.
2. Antonetti D. A., Algenstaedt P., Kahn C. R // Mol. Cell. Biol. — Vol. 16, N 5. — P. 2195-2203.
3. Araki E., Lipes M. A., Patti M. E. et al. // Nature. — 1994. — Vol. 372, N 6502. — P. 186-190.
4. Argetsinger L. S., Norstedt G., Billestriip N. et al. // J. Biol.Chem. — 1996. — Vol. 271, N 46. — P. 29415-29421.
5. Artondale J. M., Gore-Willse A., Rocks S. et al. // Ibid. — N 35. — P. 21353-21358.
6. Backer J. M., Schroeder G. G., Kahn C. R. et al. // Ibid. — Vol. 267, N 2. — P. 1367-1374.
7. Backer J. M., Shoelson S. E., Weiss M. A. et al. // J. Cell. Biol. — Vol. 118, N 4. — P. 831-839.
8. Bandyopadhyay G., Standaert M. L., Zhao L. et al // J. Biol. Cliem. — 1997. — Vol. 272, N 4. — P. 2551-2558.
9. Beitner-Johnson D,, Blakesley V. A., Shen-Orr Z. et al. // Ibid. — Vol. 271, N 16. — P. 9287-9290.
10. Berlanga J. J., Gualillb O., Biiteau H. et al. // Ibid. — 1997. — Vol. 272, N 4. — P. 2050-2052.
11. Bruning J. C., Winnay J., Cheatham B., Kahn C. R. // Mol. Cell. Biol. — 19971 — Vol. 17, N 3. — P. 1513-1521.
12. Burshtyn D. N., Scharenberg A. M., Wagtmann N. et al. // Im munity. — 1996. — Vol. 4, N I. — P. 77-85.
13. Chen X. H., Patel В. K., Wang L. M. et al. // J. Biol. Chem. — Vol. 272, N 10. — P. 6556-6560.
14. Craparo A., Freund R., Gustafson T. A. // Ibid. -N 17. — P. 11663- i. 1669.
15. Cross D. A., Alessi D. R., Cohen P. et al. // Nature. — 1995. — Vol. 378, N 6559. — P. 785-789.
16. Cyster J. G., Goodnow С. C. // Immunity. — 1995. — Vol. 2, N I. — P. 13-24.
17. D’Ambrosio D., Hippen K. L., Minskoff A. et al. // Science. — Vol. 268, N 5208. — P. 293-297.
18. David M., Chen H. E, Goelz S. et al. // Mol. Cell. Biol. — Vol. 15, N 10. — P. 705.0-7058.
19. Dhand R., Hiles I., Panayotou G. et al. // EMBO J. — 1994. — Vol. 13, N 3. — P. 522-533.
20. Diaz-Meco M. T., Lozano J., Municio M. M. et al. // J. Biol. Client. — 1994. — Vol. 269, N 5-. — P. 31706-31710.
21. Doody G. M., Justement L. B., Delibrias С. C. et al. // Science. — Vol. 269, N 5221. — P. 242-244.
22. Eck M. J., Dhe-Pagarton S., Trub T. et al. // Cell. — 1996. — Vol. 85, N 5. — P. 695-705.
23. Eel Z. L., D ‘Ambrosio C., Li S. et al. // Mol. Cell. Biol. — Vol. 15, N 8. — P. 4232-4239. ‘
24. Feng G. S., Hui С. C., Pawson T. // Science. — 1993. — Vol. 259, N 5101. — P. 1607-1611.
25. Feng G. S., Shen R., Heng H. H. et al. // Oncogene. — 1994. — Vol. 9. N 6. — P. 1545-1550.
26. Franke T. E, Yang S. L, Chan T. O. et al. // Cel. — 1995. — Vol. 81, N 5. — P. 727-736.
27. Freeman R. M. Jr., Plutzky J., Neel B. G. Ц Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1992. — Vol. 89, N 23. — P. 11239-11243.
28. Fruman D. A., Cantley L. C., Carpenter C. L. // Genomics. — Vol. 37, N 1. — P. 113-121.
29. Hemmings B. A. // Science. — 1997. — Vol. 275, N 5300. — P. 628-630.
30. Holgado-Madruga M., Em let D. R., Mbscatello D. K. et al. // Nature. — 1996. — Vol. 379, N 6565. — P. 560-564.
31. Hunter T. // Cell. — 1997. — Vol. 88, N 3. — P. 333-346.
32. Inukdi K., Anai M„ Van Breda E. ct al. // J. Biol. Cltem. — Vol. 271, N 10. — P. 5317-5320.
33. Johnston J. A., Wang L, M., Hanson E. P. et al. // Ibid. — 1995. — Vol. 270, N 48. — P. 28527-28530.
34. Jullien D., Tanti J. F„ Heydrich S. J. et al. // Ibid. — 1993. — Vol. 268, N 20. — P. 15.246-15251.
35. Kanety H., Feinstein R., Papa M. Z. et al. // Ibid. — 1995. — Vol. 270, N 40. — P. 23780-23784.
36. Kharitonenkov A., Schnekenburger J.. Chen Z. et al. // Ibid. — N 49. — P. 29189-29193.
37. Kimura K., Hattori S., Kabuyama Y. et al. // Ibid. — 1994. — Vol. 269, N 29. — P. 18961-18967.
38. Klingmuller U., Lorenz U., Cantley L. C. et al. // Cell. — 1995. — Vol. 80, N 5. — P. 729-738.
39. Kublaoui B., Lee J., Pilch P. F. // J. Biol. Cliem. — 1995. — Vol. 270, N 1, — P. 59-65.
40. Kuhne M. R., Pawson T, Lienhard G. E., Feng G. S. 11 Ibid. -Vol. 268, N 16. — P. 11479-11481.,
41. Kuhne M. R., Zhao Z., Rowles J. et al. // Ibid. — Vol. 269, N 22. — P. 15833-15837.
42. Kuhne M. R., Zhao Z., Lienhard G. E. // Biochem. Biophys. Res. Common. — 1995. — Vol. 211, N 1. — P. 190-197. ‘
43. Kundra V., Escobedo J. A., Kazlauskas A. et al. // Nature. — Vol. 367, N 6462. — P. 474-476.
44. Lawrence J. C., Jr., Roach P. J. // Diabetes; — 1997. — Vol. 46. — P. 541-547.
45. Lechleider R. J., Freeman R. M., Jr., Neel B. G. // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 268, N 18. — P. 13434-13438.
46. Lechleider R. J., Sugimoto S., Bennett A. M. et al. // Ibid. — N 29. — P. 21478-21481.
47. Lee С. H., Li W., Nishimura R. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — Vol. 90, N 24, — P. 11713-11717.
48. Lorenz U., Bergemann A. D., Steinberg H. N. et al, // J. Exp. Med. — 1996. — Vol. 184, N 3. — P. 1111-1126.
49. Lorenz U., Ravichandran K. S., Burakoff S. J., Neel B. G. /7 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996, — Vol. 93, N 18. — P. 9624-9629.
50. Maeda A., Kitrosaki M., Ono M. et al. // J. Exp. Med. — 1998. — Vol 187. N 8. — P. 1355-1360.
51. Mendez R., Myers M. G., Jr., White M. F., Rhoads R. E. // Mol. Cell. Biol. — 1996. — Vol. 16, N 6. — P. 2857-2864.
52. Migone T. S., Cacalano N. A., Taylor N. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95, N 7. — P. 3845-3850.
53. Miralpeix M., Sun X. J., Backer J. M. et al. // Biochemistry. — 1992. — Vol. 31, N 37. — P. 9031-9039.
54. Mothe I., Van Obberghen E. // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271, N 19. — P. 11222-11227.
55. Miiia T., Kurosaki T., Misulbvin Z. et al. // Nature. — 1994. — Vol. 369, N 6478. — P. 340-342.
56. Myers M. G., Jr., IPmig L. M., Sun X. J. et al. // Mol. Cell. Biol — 1994. — Vol. 14, N 6. — P. 3577-3.587.
57. Myers M. G., Jr., Zhang Y, Aldaz G. A. et al. // Ibid. — 1996. — Vol. 16, N 8. — P. 4147-4155.
58. Noguchi T., Matozaki T., Horita K. et al. // Ibid. — Vol. 14, N 10. — P. 6674- 6682.
59. Okada T., Kawano Y., Sakakibara T. et al. // J. Biol. Chem. — Vol. 269, N 5. — P. 3568-3573.
60. Okada T., Sakuma L., Fukui Y. et al. // Ibid, — P. 3563-3.567.
61. Ono M., Bolland S., Tempst P., Ravetch J V. // Nature. — Vol. 383, N 6597. — P. 263-266.
62. Ono M., Okada H., Bolland S. et al, // Cell. — 1997. — Vol. 90, N 2. — P. 293-301.
63. Paulson R. F., Vesely S., Siminovitch K. A., Bernstein A. // Na ture Genet. — 1996. — Vol. 13, N 3. — P. 309-315.
64. Pawson T. // Nature. — 1995. — Vol. 373, N6515. — P. 573-580.
65. Pelicci G., Lanfrancone L., Grignani F et al. // Cell. — 1992. — Vol. 70, N 1. — P. 93-104.
66. Platanias L. C., Uddin S., Yetter A, et al. // J. Biol. Chem. — Vol. 271, N I. — P. 278-282.
67. Pluskey S., Wandless T. J. Walsh С: T, Shoelson S. E. // J. Biol. Cliem. — 1995. — Vol. 270, N 7. — P. 2897-2900.
68. Plutzky J., Neel B. G., Rosenberg R. D. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1992. — Vol 89, N 3. — P. 1123-1127.
69. Pons S., Asano T., Glasheen E. et al. // Mol. Cell. Biol. — Vol. 15, N 8. — P. 4453-4465.
70. Rordorf-Nikolic T., Van Horn D. J., Chen D. et al. // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270, N 8. — P. 3662-3666.
71. Roth R.A., Cassell D. J. // Science. — 1983. — Vol. 219. N 4582. — P. 299-301.
72. Rothenberg P. L., Lane W. S., Karasik A. et al. // J. Biol. Chem. — 1991. — Vol. 266, N 13. — P. 8302-8311′
73. Sasaoka T., Draznin B., Leitner J. W. et al. // Ibid.- 1994. — Vol. 269, N 14. — P. 1073.4-10738.
74. Schlessinger J. // Trends Biochem. Sci. — 1988, — Vol. 13. N 11. — P. 443-447.
75. Skolnik E. Y„ Lee С. H„ Batzer A. et al. // EMBO J. — 1993. — Vol. 12, N 5 — P. 1929-1936.
76. Stein-Gerlach M., Wallasch C., Ullrich A. // I nt. J. Biochem. Cell. Biol. — 1998. — Vol. 30, N 5. — P. 559-566.
77. Su L., Zhao Z., Bouchard P. et al. // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271, N 17. — P. 10385-10390.
78. Sim X. J., Rothenberg P., Kahn C. R. et al. // Nature. — 1991. — Vol. 352, N 6330. — P. 73-77.
79. Sun X. J., Wang L. M., Zhang Y. et al. // Ibid. — 1995. — Vol. 377, N 6545. — P. 173-177.
80. Sim X. J., Pons S., Asano T. et al. // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271, N 18. — P. 10583-10587.
81. Sun X. J., Pons S., Wang L. M. et al. // Mol. Endocrinol. — Vol. 11, N 2. — P. 251-262.
82. Tanti J. F., Gremeaux T., van Obberghen E., Le Marchand- Brustel Y. // J. Biol. Chem. — 1994. — Vol. 269, N 8. — P. 6051-6057.
83. Tauchi T., Feng G. S.. Marshall M. S. et al. // Ibid. — N 40. — P. 25206-25211.
84. Tobe K., Tamemoto FI., Yamauchi T. et al. // Ibid. — 1995. — Vol. 270, N 11. — P. 5698-5701.
85. Uddin S., Yenush L., Sun X. J. et al. // Ibid. — N 27. — P. 15938-15941.
86. Ullrich A., Schlessinger J. // Cell. — 1990. — Vol. 61, N 2. — P. 203-212.
87. Valius M., Kazlauskas А. Ц Ibid. — 1993. — Vol. 73, N 2. — P. 321-334.
88. Velloso L. A., foil! F, Sim X. J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93, N 22. — P. 12490-12495.
89. Vuori K., Ruoslahti E. // Science. — 1994. — Vol. 266, N 5190. — P. 1576-1578.
90. Wennstrom S., Hawkins P., Cooke F. et al. // Cun. Biol. — 1994. — Vol. 4, N 5. — P. 385-393.
91. White M. F., Maron R., Kahn C. R. Ц Nature. — 1985. — Vol. 318, N 6042 — P. 183-186.
92. White M. F. // Mol. Cell. Biochem. — 1998. — Vol. 182, N 1-2. — P. 3-11.
93. Yamauchi K. Milarski K. L., Saltiel A. R., Pessin J. E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1995. — Vol. 92, N 3. — P. 664-668.
94. Yamanashi Y, Baltimore D. // Cell. — 1997. — Vol. 88, N 2. — P. 205-211.
95. Yao R., Cooper G. M. // Science. — 1995. — Vol. 267, N 5206. — P. 2003-2006.
INS инсулин [Homo sapiens (человек)] — Ген
| вовлеченный_in G-белок-связанный с рецептором сигнальный путь | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| участвует_в активации активности протеинкиназы B | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченный_ в острой фазе ответа | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченные_ в активацию альфа-бета Т-клеток | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченная_в передача сигналов клетка-клетка | IC
Выведено куратором
подробнее | PubMed |
| вовлечено в познание | ТАС
Заявление отслеживаемого автора
подробнее | PubMed |
| участвует в гомеостазе жирных кислот | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| участвует в гомеостазе глюкозы | IBA
Получено из биологического аспекта Ancestor
Подробнее | PubMed |
| участвует в гомеостазе глюкозы | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| участвует в метаболическом процессе глюкозы | МЭА
На основе электронной аннотации
подробнее | |
| вовлеченный в сигнальный путь рецептора инсулина | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченный_in отрицательная регуляция активности НАД (Ф) Н оксидазы | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в отрицательную регуляцию острого воспалительного ответа | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечен в отрицательную регуляцию процесса метаболизма жирных кислот | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченный_в отрицательное регулирование пищевого поведения | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено_в отрицательную регуляцию глюконеогенеза | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлечено в отрицательную регуляцию катаболического процесса гликогена | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в отрицательную регуляцию липидного катаболического процесса | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в отрицательную регуляцию липидного катаболического процесса | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлеченная_в негативная регуляция индуцированного окислительным стрессом внутреннего сигнального пути апоптоза | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлечено в отрицательную регуляцию катаболического процесса белков | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченный_в отрицательная регуляция секреции белка | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в отрицательную регуляцию протеолиза | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в отрицательную регуляцию процесса биосинтеза активных форм кислорода | IGI
Получено из генетического взаимодействия
подробнее | PubMed |
| вовлечено_в отрицательную регуляцию респираторного взрыва, вовлеченного в воспалительную реакцию | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| Включено_в поддержание проекции нейронов | IGI
Получено из генетического взаимодействия
подробнее | PubMed |
| вовлеченный в сигнальный путь, опосредованный оксидом азота, цГМФ | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено_в положительное регулирование каскада MAPK | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченный_ин положительная регуляция активности фактора транскрипции NF-kappaB | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию дифференцировки бурых жировых клеток | ТАС
Заявление отслеживаемого автора
подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в положительное регулирование дифференцировки клеток | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в положительное регулирование роста клеток | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в положительное регулирование клеточной миграции | МКС
На основании последовательности или структурного сходства
Подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в положительное регулирование пролиферации клеточной популяции | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию клеточного метаболизма белков | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию выработки цитокинов | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию поддержания дендритного позвоночника | IGI
Получено из генетического взаимодействия
подробнее | PubMed |
| вовлеченная_в положительная регуляция экспрессии генов | IGI
Получено из генетического взаимодействия
подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительное регулирование импорта глюкозы | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительное регулирование импорта глюкозы | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию процесса биосинтеза гликогена | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечен в положительную регуляцию гликолитического процесса | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечен в положительную регуляцию гликолитического процесса | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в позитивная регуляция сигнального пути инсулинового рецептора | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в позитивная регуляция сигнального пути инсулинового рецептора | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в позитивную регуляцию процесса биосинтеза липидов | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию долговременной синаптической потенциации | ТАС
Заявление отслеживаемого автора
подробнее | PubMed |
| участвует_в положительной регуляции митотического деления ядра | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию передачи сигнала, опосредованного оксидом азота | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию передачи сигнала, опосредованного оксидом азота | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию активности синтазы оксида азота | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию секреции пептидных гормонов | ТАС
Заявление отслеживаемого автора
подробнее | PubMed |
| вовлеченный_in положительная регуляция передачи сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в положительное регулирование аутофосфорилирования белков | МКС
На основании последовательности или структурного сходства
Подробнее | PubMed |
| вовлеченный_in положительная регуляция передачи сигналов протеинкиназы B | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в положительное регулирование локализации белка в ядре | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлеченные_в положительное регулирование секреции белка | IBA
Получено из биологического аспекта Ancestor
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в положительную регуляцию респираторного взрыва | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| участвует в регуляции клеточного метаболизма аминокислот | IMP
Получено из мутантного фенотипа
Подробнее | PubMed |
| участвует в регуляции локализации белка | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| участвует в регуляции локализации белка на плазматической мембране | IGI
Получено из генетического взаимодействия
подробнее | PubMed |
| участвует в регуляции секреции белка | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| участвует в регуляции синаптической пластичности | ТАС
Заявление отслеживаемого автора
подробнее | PubMed |
| участвует_в регуляции транскрипции, ДНК-шаблон | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| участвует_в регуляции активности трансмембранного переносчика | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в расширение сосудов | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
| вовлечено в расширение сосудов | NAS
Заявление автора
, которое невозможно отследить, подробнее | PubMed |
| вовлечено в заживление ран | ИДА
По результатам прямого анализа
Подробнее | PubMed |
INS — предшественник инсулина — Homo sapiens (Human)
Этот подраздел Sequence указывает, отображается ли каноническая последовательность по умолчанию в записи завершено или нет.
Подробнее …
Статус последовательности i : завершено. В этом подразделе раздела Последовательность указано, если каноническая последовательность , отображаемая по умолчанию в записи, имеет зрелую форму или представляет собой предшественника.
Подробнее …
Обработка последовательности i : отображаемая последовательность далее обрабатывается до зрелой формы..
Эта запись содержит 2 описанные изоформы и 2 потенциальные изоформы, которые сопоставлены с помощью вычислений .Показать всеВыровнять все
| Условные обозначения | Позиция (я) | Описание Действия | Графическое изображение | Длина |
|---|
| Естественный вариант i VAR_063721 | 6 | R. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i Соответствует варианту dbSNP: rs1218EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063722 | 6 | R → H в MODY10. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i Соответствует варианту dbSNP: rs121 | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063723 | 24 | A → D в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Стой Дж., Эджилл Э.Л., Фланаган С.Э., Йе Х., Паз В.П., Плужников А., Бед Дж. Э., Хейс М.Г., Кокс Н.Дж., Липкинд Г.М., Липтон Р. Б., Грили С. А., Патч А. М., Эллард С., Штайнер Д. Ф., Хаттерсли А. Т., Филипсон Л. Х., Белл Г.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356663EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063724 | 29 | H → D в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детстве или во взрослом возрасте».
Эдгилл Э.Л., Фланаган С. Е., Патч А. М., Бустред К., Пэрриш А., Шилдс Б., Шеперд М. Х., Хуссейн К., Капур Р. Р., Малецки М., Макдональд М. Дж., Стой Дж., Штайнер Д. Ф., Филипсон Л. Х., Белл Г. И. , Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Процитировано для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs1212EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063725 | 32 | G → R в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Stoy J., Edghill EL, Flanagan SE, Ye H., Paz VP, Pluzhnikov A., Lower JE, Hayes MG, Cox NJ, Lipkind GM, Lipton RB, Greeley SA, Patch AM, Ellard S., Steiner DF , Хаттерсли А.Т., Филипсон Л.Х., Белл Г.И.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте».
Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH, Bell GI, Hattersley AT , Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356664EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063726 | 32 | G → S в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Stoy J., Edghill EL, Flanagan SE, Ye H., Paz VP, Pluzhnikov A., Lower JE, Hayes MG, Cox NJ, Lipkind GM, Lipton RB, Greeley SA, Patch AM, Ellard S., Steiner DF , Хаттерсли А.Т., Филипсон Л.Х., Белл Г.И.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте».
Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH, Bell GI, Hattersley AT , Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356664EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_003971 | 34 | H → D в HPRI; Провидение. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Соответствует варианту dbSNP: rs1211EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063727 | 35 | L → P в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs1213EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063728 | 43 | C → G в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Стой Дж., Эджилл Э.Л., Фланаган С.Э., Йе Х., Паз В.П., Плужников А., Бед Дж. Э., Хейс М.Г., Кокс Н.Дж., Липкинд Г.М., Липтон Р. Б., Грили С. А., Патч А. М., Эллард С., Штайнер Д. Ф., Хаттерсли А. Т., Филипсон Л. Х., Белл Г.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356666EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063729 | 46 | R → Q в MODY10; снижает сродство связывания с INSR; снижает биологическую активность; снижает свойства складывания. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации в гене инсулина могут вызывать MODY и аутоантител-отрицательный диабет 1 типа».
Мольвен А., Ringdal M., Nordbo AM, Raeder H., Stoy J., Lipkind GM, Steiner DF, Philipson LH, Bergmann I., Aarskog D., Undlien DE, Joner G., Sovik O., Bell GI, Njolstad PR
Diabetes 57: 1131-1135 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется по: ВАРИАНТ MODY10 GLN-46, ВАРИАНТ IDDM2 CYS-55. - «Еще одно доказательство того, что мутации в INS могут быть редкой причиной диабета в зрелом возрасте у молодых (MODY)».
Босгаард Т.В., Прухова С., Андерссон Э.A., Cinek O., Obermannova B., Lauenborg J., Damm P., Bergholdt R., Pociot F., Pisinger C., Barbetti F., Lebl J., Pedersen O., Hansen T.
BMC Med. Genet. 11: 42-42 (2010) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется по: ВАРИАНТЫ MODY10 HIS-6 И GLN-46. - Процитировано для: ВАРИАНТ MODY10 GLN-46, ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТА MODY10 GLN-46, СТРУКТУРА ЯМР 90-110 и 25-54, ДИСУЛЬФИДНЫЕ СВЯЗИ ВАРИАНТА MODY10 GLN-46, ПОДБЛОК.
Соответствует варианту dbSNP: rs1210EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063730 | 47 | G → V в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Stoy J., Edghill EL, Flanagan SE, Ye H., Paz VP, Pluzhnikov A., Lower JE, Hayes MG, Cox NJ, Lipkind GM, Lipton RB, Greeley SA, Patch AM, Ellard S., Steiner DF , Хаттерсли А.Т., Филипсон Л.Х., Белл Г.И.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте».
Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH, Bell GI, Hattersley AT , Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356667EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063731 | 48 | F → C в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Stoy J., Edghill EL, Flanagan SE, Ye H., Paz VP, Pluzhnikov A., Lower JE, Hayes MG, Cox NJ, Lipkind GM, Lipton RB, Greeley SA, Patch AM, Ellard S., Steiner DF , Хаттерсли А.Т., Филипсон Л.Х., Белл Г.И.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте».
Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH, Bell GI, Hattersley AT , Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356668EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_003972 | 48 | F → S Связано с сахарным диабетом типа II; Лос-Анджелес. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Соответствует варианту dbSNP: rs80356668EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_003973 | 49 | F → L в Чикаго. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Соответствует варианту dbSNP: rs148685531EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063732 | 55 | R → C в IDDM2. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i Соответствует варианту dbSNP : rs1211EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063733 | 68 | L → M Ручное утверждение, основанное на эксперименте с 10 пациентами с мутацией инсулина и 21 пациентов с сахарным диабетом мутации в гене INS — частая причина диабета у новорожденных, но редкая причина диабета, диагностированного в детстве или во взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68. Соответствует варианту dbSNP: rs1219EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063734 | 84 | G → R в PNDM4; неопределенное патологическое значение. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs1214EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063735 | 89 | R → C в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Стой Дж., Эджилл Э.Л., Фланаган С.Э., Йе Х., Паз В.П., Плужников А., Бед Дж. Э., Хейс М.Г., Кокс Н.Дж., Липкинд Г.М., Липтон Р. Б., Грили С. А., Патч А. М., Эллард С., Штайнер Д. Ф., Хаттерсли А. Т., Филипсон Л. Х., Белл Г.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356669EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_003974 | 89 | R → H в HPRI; ухудшает посттрансляционное расщепление. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Соответствует варианту dbSNP: rs285EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_003975 | 89 | R → L в HPRI; Киото. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Соответствует варианту dbSNP: rs285EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063736 | 90 | G → C в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета.»
Stoy J., Edghill EL, Flanagan SE, Ye H., Paz VP, Pluzhnikov A., Lower JE, Hayes MG, Cox NJ, Lipkind GM, Lipton RB, Greeley SA, Patch AM, Ellard S., Steiner DF, Hattersley AT, Philipson LH, Bell GI
Proc., Natl. Acad. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ARG-32; SER-32; GLY-43; VAL-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS — частая причина диабета у новорожденных, но редкая причина диабета, диагностированного в детстве или во взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356670EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_003976 | 92 | V → L в Вакаяме. Ручное утверждение на основе эксперимента в i Соответствует варианту dbSNP: rs1212EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063737 | 96 | C → S в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356671EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063738 | 96 | C → Y в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Стой Дж., Эджилл Э.Л., Фланаган С.Э., Йе Х., Паз В.П., Плужников А., Бед Дж. Э., Хейс М.Г., Кокс Н.Дж., Липкинд Г.М., Липтон Р. Б., Грили С. А., Патч А. М., Эллард С., Штайнер Д. Ф., Хаттерсли А. Т., Филипсон Л. Х., Белл Г.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте.»
Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH , Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; ASP-29; ARG-32; SER-32; PRO-35; GLY-43; VAL-47; CYS-48; ARG-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; TYR-96; CYS-101; CYS-103 И CYS- 108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356671EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063739 | 101 | S → C в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детстве или во взрослом возрасте».
Эдгилл Э.Л., Фланаган С. Е., Патч А. М., Бустред К., Пэрриш А., Шилдс Б., Шеперд М. Х., Хуссейн К., Капур Р. Р., Малецки М., Макдональд М. Дж., Стой Дж., Штайнер Д. Ф., Филипсон Л. Х., Белл Г. И. , Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Процитировано для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs1216EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063740 | 103 | Y → C в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детстве или во взрослом возрасте».
Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch A.M., Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH, Bell GI, Hattersley AT, Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008). ) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Процитировано для: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs1217EnsemblClinVar. | | 1 |
| Естественный вариант i VAR_063741 | 108 | Y → C в PNDM4. Ручное утверждение, основанное на эксперименте i - «Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета».
Stoy J., Edghill EL, Flanagan SE, Ye H., Paz VP, Pluzhnikov A., Lower JE, Hayes MG, Cox NJ, Lipkind GM, Lipton RB, Greeley SA, Patch AM, Ellard S., Steiner DF , Хаттерсли А.Т., Филипсон Л.Х., Белл Г.И.
Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 15040-15044 (2007) [PubMed] [Europe PMC] [Реферат] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АРГ-32; SER-32; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; CYS-89; CYS-90; TYR-96 И CYS-108. - «Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте».
Edghill E.L., Flanagan S.E., Patch AM, Boustred C., Parrish A., Shields B., Shepherd MH, Hussain K., Kapoor RR, Malecki M., MacDonald MJ, Stoy J., Steiner DF, Philipson LH, Bell GI, Hattersley AT , Ellard S.
Diabetes 57: 1034-1042 (2008) [PubMed] [Europe PMC] [Abstract] Цитируется по: ВАРИАНТЫ PNDM4 ASP-24; АСП-29; АРГ-32; SER-32; ПРО-35; GLY-43; ВАЛ-47; CYS-48; АРГ-84; CYS-89; CYS-90; SER-96; ТЫР-96; CYS-101; CYS-103 И CYS-108, ВАРИАНТ MODY10 CYS-6, ВАРИАНТ MET-68.
Соответствует варианту dbSNP: rs80356672EnsemblClinVar. | | 1 |
Рекомбинантный белок человеческого инсулина (активный) (ab123768)
Описание
Название продукта
Биологическая активность
ab123768 является полностью биологически активным по сравнению с эталонным стандартом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), который составляет 28 единиц / мг.
Чистота
> 98
% SDS-PAGE.
> 98% SDS-PAGE. > 98% ВЭЖХ. Рекомбинантный инсулин очищается запатентованными хроматографическими методами.
Система выражений
кишечная палочка
Присоединение
Длина белка
Белок полной длины
Без животных
№
Природа
Рекомбинантный
Технические характеристики
Наша гарантия Abpromise распространяется на использование ab123768 в следующих протестированных приложениях.
Примечания по применению включают рекомендуемые начальные разведения; Оптимальные разведения / концентрации должны определяться конечным пользователем.
Подготовка и хранение
Стабильность и хранение
Поставляется при 4 ° C. Перед восстановлением хранить при температуре 4 ° C. Хранить при -20 ° C. Хранить при обезвоживании.
Этот продукт является активным белком и может вызывать биологический ответ in vivo, с ним следует обращаться с осторожностью.
Восстановление
Центрифугируйте флакон перед открытием.Развести в 0,01 н. HCl. Затем раствор можно разбавить другими водными буферами. После восстановления ab123768 следует хранить при 4 ° C в течение 2-7 дней.
Для длительного хранения рекомендуется добавить белок-носитель (0,1% HSA или BSA) и хранить аликвоты при –20 ° C или –70 ° C.
Избегайте циклов замораживания-оттаивания.
Общая информация
Альтернативные названия
- ILPR
- ins
- INS_HUMAN
- Цепь инсулина А
- Цепь B инсулина
- IRDN
- MODY10
- Препроинсулин
- Проинсулин
- Предшественник проинсулина
посмотреть все
Функция
Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови.Увеличивает проницаемость клеток для моносахаридов, аминокислот и жирных кислот. Он ускоряет гликолиз, пентозофосфатный цикл и синтез гликогена в печени.
Участие в болезни
Дефекты INS являются причиной семейной гиперпроинсулинемии (FHPRI) [MIM: 176730].
Дефекты INS являются причиной инсулинозависимого сахарного диабета 2 типа (IDDM2) [MIM: 125852]. IDDM2 — это многофакторное нарушение гомеостаза глюкозы, которое характеризуется предрасположенностью к кетоацидозу при отсутствии инсулиновой терапии.Клинические проявления — полидипсия, полифагия и полиурия, которые возникают в результате индуцированного гипергликемией осмотического диуреза и вторичной жажды. Эти нарушения приводят к долгосрочным осложнениям, поражающим глаза, почки, нервы и кровеносные сосуды.
Дефекты INS являются причиной постоянного неонатального сахарного диабета (PNDM) [MIM: 606176]. PNDM — редкая форма диабета, отличная от детского аутоиммунного сахарного диабета 1 типа. Он характеризуется инсулино-требующей гипергликемией, которая диагностируется в первые месяцы жизни.Постоянный неонатальный диабет требует пожизненной терапии.
Дефекты INS являются причиной диабета зрелого возраста у молодых людей типа 10 (MODY10) [MIM: 613370]. MODY10 — это форма диабета, которая характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, началом в детстве или раннем взрослом возрасте (обычно до 25 лет), первичным дефектом секреции инсулина и частой инсулино-независимостью в начале заболевания.
Сходство последовательностей
Относится к семейству инсулинов.
Сотовая локализация
Секретно.
- Информация от UniProt
Изображения
SDS-PAGE — Рекомбинантный белок человеческого инсулина (активный) (ab123768)
В восстанавливающих условиях и окрашен кумасси синим.
Дорожка 1: 2 мкг человеческого инсулина.
Дорожка 2: 5 мкг человеческого инсулина.
Дорожка 3: 10 мкг человеческого инсулина.
Человеческий рекомбинантный инсулин имеет прогнозируемую молекулярную массу 5,81 кДа
Протоколы
Насколько нам известно, для этого продукта не требуются индивидуальные протоколы.
Пожалуйста, попробуйте стандартные протоколы, перечисленные ниже, и сообщите нам, как у вас дела.
Щелкните здесь, чтобы просмотреть общие протоколы
Листы данных и документы
Список литературы (0)
ab123768 еще не упоминался в каких-либо публикациях.
Отзывы и ответы клиентов
1 — 3 из 3 Обзоры или вопросы и ответы
Просмотров: 10Просмотров: 50Просмотров: 100Сортировать по: Наивысшим голосам Сортировать по: Наименьшим голосам Сортировать по: Новейшим Первым Сортировать: Старым Первым
Белок инсулина человека (ab123768) использовали в сэндвич-ELISA от 250 нг / мл до 3.9 нг / мл с использованием мышиных захватывающих антител D6C4 против инсулина + проинсулина (ab8304) и D3E7-биотинилированных антител против инсулина + проинсулина для обнаружения мыши (ab20756).
Стандарт человеческого инсулина детектировали с помощью набора мышиных антител, описанного выше.
Сообщество пользователей Abcam
Проверенный клиент
Поступила 01 мая 2017 г.
Сэндвич-ELISA был настроен с использованием очищенного человеческого инсулина для стандартной кривой, построенной с 1.5 мкг / мл белка в серийном разведении 1: 2. Ab14042 использовали в концентрации 2 мкг / мл в качестве улавливающего антитела, а Ab6995 использовали в соотношении 1:50 в серийном разведении 1: 4, используемом для детектирующего антитела. Вторичное антитело, конъюгированное с мышиной HRP, использовали в соотношении 1: 20000.
Г-жа Врути Патель
Проверенный клиент
Опубликовано 17 дек 2014 г.
В стандартной комплектации мы предлагаем ряд активных белков инсулина, включая https: // www.abcam.com/insulin-protein-active-ab73797.html (размер 25 мг) или https://www.abcam.com/insulin-protein-active-ab123768.html (размер 5 мг). Abcam также предлагает ряд продуктов, которые могут влиять на инсулин и связанные с ним процессы, такие как гемикальциевая соль митиглинида (https://www.abcam.com/mitiglinide-hemicalcium-salt-ab143666.html), которые могут стимулировать секрецию инсулина, HNMPA- (AM ) 3 (https://www.abcam.com/hnmpa-am3-ab141567.html) ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина и пиколинат хрома (https: // www.abcam.com/chromium-picolinate-ab142703.html), который помогает улучшить функцию инсулина.
Подробнее
Кейт Б.
Научная поддержка Abcam Ответ дан 26 июля 2013 г.
Клеточные фабрики по производству инсулина | Фабрики микробных клеток
1. Коэн С.Н., Чанг Эйси, Бойер Х.В., Хеллинг Р.Б .: Конструирование биологически функциональных бактериальных плазмид in vitro. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1973, 70: 3240-3244. 10.1073 / пнас.70.11.3240.
CAS
Статья
Google ученый
2. Nielsen J: Производство биофармацевтических белков дрожжами. Landes Biosci Bioengineered. 2013, 4 (4): 207-211. 10.4161 / bioe.22856.
Артикул
Google ученый
3. Гудман М: Продажи биопрепаратов будут стабильно расти до 2013 г. Nat Rev Drug Discov. 2009, 8: 837-10.1038 / nrd3040.
CAS
Статья
Google ученый
4. Аггарвал С: Что питает биотехнологический двигатель с 2010 по 2011 год. Nat Biotechnol. 2011, 29: 1083-1089. 10.1038 / nbt.2060.
CAS
Статья
Google ученый
5. Уолш Дж .: Биофармацевтические препараты: утверждения и тенденции утверждения в 2004 г.Biopharm Int. 2005, 18: 58-65.
Google ученый
6. Уолш Дж .: Биофармацевтические препараты: тенденции утверждения в 2005 г. BioPharm Int. 2006, 9: 58-68.
Google ученый
7. Уолш Дж .: Биофармацевтические препараты: тенденции утверждения в 2006 г. BioPharm Int. 2007, 20: 40-48.
Google ученый
8. Уолш Дж .: Биофармацевтические препараты: тенденции утверждения в 2007 г.BioPharm Int. 2008, 21: 52-65.
Google ученый
9. Walsh G: Биофармацевтические препараты: тенденции утверждения в 2008 г. BioPharm Int. 2009, 22 (10): 68-77.
Google ученый
10. Уолш G: Тенденции утверждения биофармацевтических препаратов в 2009 году. BioPharm Int. 2010, 23 (10): 30-41.
Google ученый
11. Уолш G: Биофармацевтические эталоны.Nat Biotechnol. 2010, 28: 917-924. 10.1038 / nbt0910-917.
CAS
Статья
Google ученый
12. Уолш Дж .: Новые биофармацевтические препараты. BioPharm Int. 2012, 25: 34-36.
Google ученый
13. Уолш G: Тенденции утверждения биофармацевтических препаратов в 2013 году. Biopharm Int. 2013, 26 (4): 54-56.
Google ученый
14. Уолш Г: Лечебные инсулины и их крупномасштабное производство. Appl Microbiol Biotechnol. 2005, 67: 151-159. 10.1007 / s00253-004-1809-х.
CAS
Статья
Google ученый
15. Феррер-Мираллес Н., Доминго-Эспин Дж., Корчеро Дж. Л., Васкес Е., Вильяверде А: Микробные фабрики для рекомбинантных фармацевтических препаратов. Факт о микробной клетке. 2009, 8: 17-10.1186 / 1475-2859-8-17.
Артикул
Google ученый
16. Nilsson J, Jonasson P, Samuelsson E, Stahl S, Uhlen M: Интегрированное производство человеческого инсулина и его C-пептида. J Biotechnol. 1996, 48: 241-250. 10.1016 / 0168-1656 (96) 01514-3.
CAS
Статья
Google ученый
17. Thim L, Hansen MT, Norris K, Hoegh I, Boel E, Forstrom J, Ammerer G, Fiil NP: Секреция и обработка предшественников инсулина в дрожжах. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1986, 83: 6766-6770. 10.1073 / pnas.83.18.6766.
CAS
Статья
Google ученый
18. Маркуссен Дж., Дамгаард У., Диерс И., Фийл Н., Хансен М.Т., Ларсен П., Норрис Ф., Норрис К., Скоу О., Снел Л., Тим Л., Фойгт Х.О.: Биосинтез человеческого инсулина в дрожжах с помощью одного цепные прекурсоры. Диабетология. 1986, 29: 568A-569A.
Google ученый
19. Kjeldsen T: Дрожжевая секреторная экспрессия предшественников инсулина.Appl Microbiol Biotechnol. 2000, 54: 277-286. 10.1007 / s002530000402.
CAS
Статья
Google ученый
20. Холленберг С.П., Геллиссен G: Производство рекомбинантных белков метилотрофными дрожжами. Curr Opin Biotechnol. 1997, 8: 554-560. 10.1016 / S0958-1669 (97) 80028-6.
CAS
Статья
Google ученый
21. Gellissen G, Hollenberg CP: Сравнение Saccharomyces cerevisiae, Hansenula polymorpha и Kluyveromyces lactis — обзор.Ген. 1997, 190: 87-97. 10.1016 / S0378-1119 (97) 00020-6.
CAS
Статья
Google ученый
22. Romanos M: Успехи в использовании Pichia pastoris для экспрессии генов высокого уровня. Curr Opin Biotechnol. 1995, 6: 527-533. 10.1016 / 0958-1669 (95) 80087-5.
CAS
Статья
Google ученый
23. Weydemann U, Keup P, Piontek M, Strasser AW, Schweden J, Gellissen G, Janowicz ZA: Высокий уровень секреции гирудина с помощью Hansenula polymorpha — аутентичный процессинг трех различных препрогирудинов.Appl Microbiol Biotechnol. 1995, 44: 377-385. 10.1007 / BF00169932.
CAS
Статья
Google ученый
24. Порро Д., Зауэр М., Брандуарди П., Маттанович Д.: Производство рекомбинантного белка в дрожжах. Mol Biotechnol. 2005, 31: 245-259. 10.1385 / МБ: 31: 3: 245.
CAS
Статья
Google ученый
25. Янагита М., Накаяма К., Такеучи Т.: Обработка мутантного проинсулина с сайтами четырехосновного расщепления до биоактивного инсулина в линии неэндокринных клеток, COS-7.FEBS Lett. 1992, 311: 55-59. 10.1016 / 0014-5793 (92) 81366-Т.
CAS
Статья
Google ученый
26. Аракава Т., Ю Дж., Чонг DKX, Хаф Дж., Энген П.С., Лэнгридж WHR: слитый белок субъединицы холерного токсина В и инсулина на растительной основе защищает от развития аутоиммунного диабета. Nat Biotechnol. 1998, 16: 934-938. 10.1038 / nbt1098-934.
CAS
Статья
Google ученый
27. Nykiforuk CL, Boothe JG, Murray EW, Keon RG, Goren HJ, Markley NA, Moloney MM: Трансгенная экспрессия и восстановление биологически активного рекомбинантного человеческого инсулина из семян Arabidopsis thaliana. Plant Biotech J. 2006, 4: 77-85. 10.1111 / j.1467-7652.2005.00159.x.
CAS
Статья
Google ученый
28. Boyhan D, Daniell H: Недорогое производство проинсулина в хлоропластах табака и салата для инъекционной или пероральной доставки функционального инсулина и С-пептида.Plant Biotech J. 2011, 9: 585-598. 10.1111 / j.1467-7652.2010.00582.x.
CAS
Статья
Google ученый
29. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H: Глобальная распространенность диабета: оценки на 2000 год и прогнозы на 2030 год. Уход за диабетом. 2004, 27: 1047-1053. 10.2337 / diacare.27.5.1047.
Артикул
Google ученый
30. Sahdev S, Khattar SK, Saini KS: Производство активных эукариотических белков с помощью бактериальных систем экспрессии: обзор существующих биотехнологических стратегий.Mol Cell Biochem. 2008, 307: 249-264. 10.1007 / s11010-007-9603-6.
CAS
Статья
Google ученый
31. Арья Р., Бхаттачарья А., Сайни К.С.: Dictyostelium discoideum — многообещающая система экспрессии для производства эукариотических белков. FASEB J. 2008, 22: 4055-4066. 10.1096 / fj.08-110544.
CAS
Статья
Google ученый
32. Феррер-Мираллес Н., Вильяверде А: фабрики бактериальных клеток для производства рекомбинантного белка; расширение каталога.Факт о микробной клетке. 2013, 12: 113-10.1186 / 1475-2859-12-113.
Артикул
Google ученый
33. Кьельдсен Т., Петтерссон А.Ф., Хач М.: Секреторная экспрессия и характеристика инсулина в Pichia pastoris. Biotechnol Appl Biochem. 1999, 29: 79-86.
CAS
Google ученый
34. Gerngross TU: Достижения в производстве терапевтических белков человека в дрожжах и мицелиальных грибах.Nat Biotechnol. 2004, 22: 1409-1414. 10.1038 / nbt1028.
CAS
Статья
Google ученый
35. Mansur M, Cabello C, Hernandez L, Pais J, Varas L, Valdes J, Terrero Y, Hidalgo A, Plana L, Besada V, Garcia L, Lamazares E, Castellanos L, Martinez E: множественный ген Число копий увеличивает секрецию предшественников инсулина в дрожжах Pichia pastoris. Biotechnol Lett. 2005, 27: 339-345. 10.1007 / s10529-005-1007-7.
CAS
Статья
Google ученый
36. Wurm FM: Производство терапевтических рекомбинантных белков в культивируемых клетках млекопитающих. Nat Biotechnol. 2004, 22: 1358-1393. 10.1038 / nbt1026.
Артикул
Google ученый
37. Vajo Z, Fawcett J, Duckworth WC: Технология рекомбинантной ДНК в лечении диабета: аналоги инсулина. Endocr Rev.2001, 22: 706-717. 10.1210 / edrv.22.5.0442.
CAS
Статья
Google ученый
38. Ахмад Б. Фармакология инсулина. Br J Diabetes Vasc Dis. 2004, 4: 10-14. 10.1177 / 14746514040040010201.
CAS
Статья
Google ученый
39. Дженкинс Н: Модификации терапевтических белков: проблемы и перспективы. Цитотехнология. 2007, 53: 121-125. 10.1007 / s10616-007-9075-2.
CAS
Статья
Google ученый
40. Уолш Г., Джефферис Р.: Посттрансляционные модификации в контексте терапевтических белков.Nat Biotechnol. 2006, 24: 1241-1252. 10.1038 / nbt1252.
CAS
Статья
Google ученый
41. Wacker M, Linton D, Hitchen PG, Nita-Lazar M, Haslam SM, North SJ, Panico M, Morris HR, Dell A, Wren BW, Aebi M: N-связанное гликозилирование у Campylobacter jejuni и его функциональный перенос в кишечную палочку. Наука. 2002, 298: 1790-1793. 10.1126 / science.298.5599.1790.
CAS
Статья
Google ученый
42. Feldman MF, Wacker M, Hernandez M, Hitchen PG, Marolda CL, Kowarik M, Morris HR, Dell A, Valvano MA, Aebi M: Разработка гликозилирования N-связанного белка с различными липополисахаридными структурами O-антигена в Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2005, 102: 3016-3021. 10.1073 / pnas.0500044102.
CAS
Статья
Google ученый
43. Wacker M, Feldman MF, Callewaert N, Kowarik M, Clarke BR, Pohl NL, Hernandez M, Vines ED, Valvano MA, Whitfield C, Aebi M: субстратная специфичность механизма бактериальной олигосахарилтрансферазы предполагает общий механизм передачи бактериальная и эукариотическая системы.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2006, 103: 7088-7093. 10.1073 / pnas.050
03.
CAS
Статья
Google ученый
44. Fisher AC, Haitjema CH, Guarino C, Celik E, Endicott CE, Reading CA, Merritt JH, Ptak AC, Zhang S, DeLisa MP: Производство секреторных и внеклеточных N-связанных гликопротеинов в Escherichia coli. Appl Environ Microbiol. 2011, 77: 871-881. 10.1128 / AEM.01901-10.
CAS
Статья
Google ученый
45. Ihssen J, Kowarik M, Dilettoso S, Tanner C, Wacker M, Thoxy-Meyer L: Производство гликопротеиновых вакцин в Escherichia coli. Факт о микробной клетке. 2010, 9: 61-10.1186 / 1475-2859-9-61.
Артикул
Google ученый
46. Lizak C, Fan Y, Web TC, Aebi M: N-связанное гликозилирование фрагментов антител в Escherichia coli. Bioconjug Chem. 2011, 22: 488-496. 10.1021 / bc100511k.
CAS
Статья
Google ученый
47. Pandhal H, Ow SY, Noirel J, Wright PC: Повышение эффективности N-гликозилирования в Escherichia coli с использованием протеомного анализа метаболической сети и избирательного мониторинга реакций. Biotechnol Bioeng. 2011, 108: 902-912. 10.1002 / бит.23011.
CAS
Статья
Google ученый
48. Chen R: Бактериальные экспрессионные системы для производства рекомбинантных белков: E. coli и другие. Biotechnol Adv. 2012, 30: 1102-1107. 10.1016 / j.biotechadv.2011.09.013.
CAS
Статья
Google ученый
49. Makrides SC: стратегии достижения высокого уровня экспрессии генов в Escherichia coli. Microbiol Rev.1996, 60: 512-538.
CAS
Google ученый
50. Кейн JF: Влияние кластеров редких кодонов на высокий уровень экспрессии гетерологичных белков в Escherichia coli. Curr Opin Biotechnol.1995, 6 (5): 494-500. 10.1016 / 0958-1669 (95) 80082-4.
CAS
Статья
Google ученый
51. Trundova M, Celer V: Экспрессия гена ORF2 цирковируса 2 свиньи требует оптимизированных по кодонам клеток E.coli. Гены вирусов. 2007, 34: 199-204. 10.1007 / s11262-006-0043-2.
CAS
Статья
Google ученый
52. Соренсен HP, Сперлинг-Петерсен HU, Мортенсен К.К. Производство рекомбинантных термостабильных белков, экспрессируемых в Escherichia coli: завершение синтеза белка является узким местом.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003, 786: 207-214. 10.1016 / S1570-0232 (02) 00689-Х.
CAS
Статья
Google ученый
53. Билл Р.М., Хендерсон П.Дж.Ф, Ивата С., Кунджи Э.С., Мишель Х., Нейтце Р., Ньюстед С., Пулман Б., Тейт К.Г., Воге Х .: Преодоление препятствий на пути определения структуры мембранного белка. Nat Biotechnol. 2011, 29 (4): 335-340. 10.1038 / nbt.1833.
CAS
Статья
Google ученый
54. Хуанг CJ, Линь Х, Ян X: Промышленное производство рекомбинантных терапевтических средств против Escherichia coli и его последние достижения. J Ind Microbiol Biotechnol. 2012, 39: 383-399. 10.1007 / s10295-011-1082-9.
CAS
Статья
Google ученый
55. Reilly DE, Yansura DG: Производство моноклональных антител в E. coli. Современные тенденции в разработке и производстве моноклональных антител. Под редакцией: Шайр С.Дж., Гомботц В., Бехтольд-Петерс К., Андья Дж.2010, 295-308. 10.1007 / 978-0-387-76643-0_17. Спрингер, Нью-Йорк
Глава
Google ученый
56. Overton TW: Продукция рекомбинантного белка в бактериальных хозяевах. Drug Discov сегодня. 2014, 19 (5): 590-601. 10.1016 / j.drudis.2013.11.008.
CAS
Статья
Google ученый
57. Каррио М.М., Вильяверде А: Роль молекулярных шаперонов в образовании телец включения.Febs Lett. 2003, 537 (1-3): 215-221. 10.1016 / S0014-5793 (03) 00126-1.
CAS
Статья
Google ученый
58. De Marco A: Протокол получения белков с улучшенной растворимостью путем совместной экспрессии с молекулярными шаперонами в Escherichia coli. Nat Protoc. 2007, 2 (10): 2632-2639. 10.1038 / nprot.2007.400.
CAS
Статья
Google ученый
59. Chance R, Frank B: Исследования, разработки, производство и безопасность биосинтетического человеческого инсулина.Уход за диабетом. 1993, 16 (3): 133-142.
Артикул
Google ученый
60. Чанс Р., Глейзер Н., Вишнер К.: Инсулин Лиспро (Хумалог). Биофармацевтические препараты, промышленная перспектива. Под редакцией: Уолш Г., Мерфи Б. 1999, 149–172. 10.1007 / 978-94-017-0926-2_6. Dordrecht, Kluwer
Глава
Google ученый
61. Бланделл Т., Додсон Г., Ходжкин Д., Меркола Д. Инсулин: структура кристалла и ее отражение в химии и биологии.Adv Prot Chem. 1972, 26: 279-402. 10.1016 / S0065-3233 (08) 60143-6.
CAS
Статья
Google ученый
62. Kang S, Creagh F, Peters J, Brange J, Volund A, Owens D: Сравнение подкожного растворимого человеческого инсулина и аналогов инсулина на связанных с приемом пищи экскурсиях уровня глюкозы в плазме у пациентов с диабетом 1 типа. Уход за диабетом. 1991, 14: 571-577. 10.2337 / diacare.14.7.571.
CAS
Статья
Google ученый
63. Бранге Дж., Рибель Дж., Хансен Дж. Ф., Додсон Дж., Хансен М. Т., Хавелунд С., Мелберг С. Г., Норрис К., Норрис Л., Снел Л., Соренсен А. Р., Фойгт Х.О.: мономерные инсулины, полученные с помощью белковой инженерии, и их медицинские последствия. Природа. 1988, 333: 679-682. 10.1038 / 333679a0.
CAS
Статья
Google ученый
64. Brange J, Owens DR, Kang S, Volund A: мономерные инсулины и их экспериментальные и клинические последствия. Уход за диабетом.1990, 13 (9): 923-954. 10.2337 / diacare.13.9.923.
CAS
Статья
Google ученый
65. Wildt S, Gerngross TU: Гуманизация путей N-гликозилирования в дрожжах. Nat Microbiol. 2005, 3: 119-128. 10.1038 / nrmicro1087.
CAS
Статья
Google ученый
66. Grinna LS, Tschopp JF: Распределение размеров и общие структурные особенности N-связанных олигосахаридов из метилотрофных дрожжей Pichia pastoris.Дрожжи. 1989, 5: 107-115. 10.1002 / да.320050206.
CAS
Статья
Google ученый
67. Tschopp JF, Sverlow G, Kosson R, Craig W., Grinna L: высокий уровень секреции гликозилированной инвертазы в метилотрофных дрожжах pichia pastoris. Биотехнология. 1987, 5: 1305-1308. 10.1038 / nbt1287-1305.
CAS
Статья
Google ученый
68. Эллис С.Б., Браст П.Ф., Кутц П.Дж., Уотерс А.Ф., Харпольд М.М., Гингерас Т.Р .: Выделение алкогольоксидазы и двух других генов, регулируемых метанолом, из дрожжей Pichia pastoris.Mol Cell Biol. 1985, 5: 1111-1121.
CAS
Статья
Google ученый
69. Tschopp JF, Brust PF, Cregg JM, Stillman C, Gingeras TR: Экспрессия гена lacZ из двух промоторов, регулируемых метанолом, в Pichia pastoris. Nucleic Acids Res. 1987, 15: 3859-3876. 10.1093 / nar / 15.9.3859.
CAS
Статья
Google ученый
70. Порро Д., Гассер Б., Фоссати Т., Маурер М., Брандуарди П., Зауэр М., Маттанович Д. Производство рекомбинантных белков и метаболитов в дрожжах.Appl Microbiol Biotechnol. 2011, 89: 939-948. 10.1007 / s00253-010-3019-z.
CAS
Статья
Google ученый
71. Shin CS, Hong MS, Bae CS, Lee J: Повышенная продукция человеческого мини-проинсулина в периодических культурах с подпиткой при высокой плотности клеток Escherichia coli BL21 (DE3) [pET-3aT2M2]. Biotechnol Prog. 1997, 13: 249-257. 10.1021 / bp970018m.
CAS
Статья
Google ученый
72. Mergulhao F, Taipa M, Cabral J, Monteiro G: Оценка узких мест в секреции проинсулина Escherichia coli. J Biotechnol. 2004, 109: 31-43. 10.1016 / j.jbiotec.2003.10.024.
CAS
Статья
Google ученый
73. Gurramkonda C, Polez S, Skoko N, Adnan A, Gabel T, Chugh D, Swaminathan S, Khanna N, Tisminetzky S, Rinas U: Применение простой методики периодической подпитки для высокоуровневого секреторного производства предшественник инсулина с использованием Pichia pastoris с последующей очисткой и преобразованием в человеческий инсулин.Факт о микробной клетке. 2010, 9: 31-10.1186 / 1475-2859-9-31.
Артикул
Google ученый
74. Оуэнс Д.Р., Вора Дж. П., Долбен Дж .: Человеческий инсулин и не только: обзор технологии полусинтеза и рекомбинантной ДНК. Биотехнология инсулиновой терапии. Отредактировал: Pickup JC. 1991, 24-41. Блэквелл, Оксфорд
Google ученый
75. Фрэнк Б. Манипиляция положения пролина в В-цепи продуцировала мономерные инсулины.Диабет. 1991, 40 (Дополнение 1): 423A-
Google ученый
76. Курцхалс П., Хавелунд С., Йонассен С., Маркуссен Дж .: Влияние жирных кислот и выбранных препаратов на связывание с альбумином ацилированного аналога инсулина длительного действия. J Pharm Sci. 1997, 86 (12): 1365-1368. 10.1021 / js9701768.
CAS
Статья
Google ученый
77. Оуэнс Д.Р., Зинман Б., Болли Г.: Инсулины сегодня и не только.Ланцет. 2001, 358: 739-746. 10.1016 / S0140-6736 (01) 05842-1.
CAS
Статья
Google ученый
78. Havelund S, Plum A, Ribel U, Jonassen I, Volund A, Markussen J, Kurtzhals P: Механизм пролонгирования действия инсулина детемир, ацилированного аналога человеческого инсулина длительного действия. Pharm Res. 2004, 21 (8): 1498-1504. 10.1023 / B: PHAM.0000036926.54824.37.
CAS
Статья
Google ученый
79. Hou J, Tyo KEJ, Liu Z, Petranovic D, Nielsen J: Метаболическая инженерия секреции рекомбинантного белка с помощью Saccharomyces cerevisiae. FEMS Yeast Res. 2012, 12: 491-510. 10.1111 / j.1567-1364.2012.00810.x.
CAS
Статья
Google ученый
80. Kjeldsen T, Hach M, Balschmidt P, Havelund S, Pettersson AF, Markussen J: Препро-лидеры, лишенные N-связанного гликозилирования для секреторной экспрессии в дрожжах Saccharomyces cerevisiae.Protein Expr Purif. 1998, 14: 309-316. 10.1006 / преп.1998.0977.
CAS
Статья
Google ученый
81. Staub JM, Garcia B, Graves J, Hajdukiewicz PT, Hunter P, Nehra N, Paradkar V, Schlittler M, Carroll JA, Spatola L, Ward D, Ye G, Russell DA: Высокопроизводительное производство человеческий терапевтический белок в хлоропластах табака. Nat Biotechnol. 2000, 18: 333-338. 10.1038 / 73796.
CAS
Статья
Google ученый
82. Van Rooijen GJH, Moloney MM: Масличные тела семян растений как носители чужеродных белков. Биотехнология. 1995, 13: 72-77. 10.1038 / nbt0195-72.
CAS
Статья
Google ученый
83. Deckers H, Moloney MM, Baum A: Случай для рекомбинантного производства фармацевтических белков в растениях. Annu Rep Med Chem. 1999, 34: 237-245. 10.1016 / S0065-7743 (08) 60586-2.
CAS
Статья
Google ученый
Обнаружен ключевой белок в производстве инсулина — ScienceDaily
Важнейшему гормону инсулину требуется помощь в приобретении правильной структуры.Белок, который помогает в процессе сворачивания инсулина, был только что обнаружен в новом исследовании, проведенном учеными из Департамента биомедицинских наук Копенгагенского университета. Они надеются, что новые результаты исследования могут быть использованы для разработки методов лечения таких состояний, как повышенный уровень инсулина в крови, известный как гиперинсулинемия.
Несмотря на то, что исследователи были знакомы с гормоном инсулином и изучали его более ста лет, особенно в связи с диабетом, они все же делают новые открытия, касающиеся этого гормона.Теперь исследователи с факультета здравоохранения и медицинских наук Копенгагенского университета обнаружили ранее неизвестный процесс производства инсулина. Новые результаты исследования только что были опубликованы в научном журнале Diabetes .
Инсулин вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы. Гормон производится в виде предшественника проинсулина. Чтобы проинсулин превратился в функциональный инсулин, его необходимо правильно свернуть и обработать для получения правильной структуры с помощью белков, которые называются шаперонами.Теперь исследователи обнаружили и идентифицировали такого шаперона. Шаперон проинсулина называется регулируемым глюкозой белком GRP94.
‘Несмотря на то, что проинсулин имеет относительно короткую последовательность, ему все еще нужна помощь в приобретении правильной структуры, чтобы стать зрелым функциональным инсулином. Однако несколько других исследований показали, что проинсулин можно сворачивать без помощи белков в искусственных бесклеточных условиях. Тем не менее, наше исследование, проведенное на живых клетках, показывает, что проинсулин не сворачивается правильно и не приобретает нужную структуру без помощи GRP94 », — говорит последний автор исследования, доцент Михал Томаш Мацек из Департамента биомедицинских наук Университета им. Копенгаген.
Нарушение продукции и секреции инсулина
В ходе исследования исследователи удалили или заблокировали белок GRP94, чтобы увидеть, что произошло с проинсулином и клетками. Они заметили, что проинсулин был свернут неправильно и бета-клетки не секретировали достаточное количество инсулина. Однако исследователи были удивлены, узнав, что удаление GRP94 не повлияло на жизнеспособность клеток. После удаления белка с клетками ничего не произошло.
‘Это удивительно, потому что можно было бы ожидать, что бета-клетки умрут от стресса, когда внутри клеток накапливается огромное количество неправильно свернутого проинсулина. Это все равно, что снять несущую балку без ослабления конструкции. Это указывает на то, что белок GRP94 выполняет очень специализированную функцию и что бета-клетки хорошо подготовлены для создания эффективных ответов, чтобы справиться с последствиями неправильного свертывания проинсулина. В настоящее время мы работаем, чтобы понять эти реакции и их биологические и патологические последствия », — говорит доцент Михал Томаш Мацек.
По мнению исследователей, результаты исследования могут сделать возможным в будущем управлять процессом перехода от проинсулина к инсулину в бета-клетках организма. Если вы можете использовать лекарство для подавления вспомогательного белка, в результате секреция инсулина снизится. Это было бы полезно в связи с такими состояниями, как гиперинсулинемия, когда организм вырабатывает слишком много инсулина. В долгосрочной перспективе они также надеются, что новые знания будут полезны в связи с диабетом 1 и 2 типа.
«Мы надеемся, что это новое открытие поможет в разработке новых лекарств. Понимание биологических процессов, лежащих в основе производства инсулина в клетках, позволит нам изменить эти процессы. Таким образом, мы надеемся, что сможем подавить избыточную выработку инсулина, как это происходит у детей и взрослых с гиперинсулинемией. В долгосрочной перспективе мы также надеемся, что сможем увеличить производство инсулина, облегчить большую нагрузку на производство бета-клеток в связи с диабетом 2 типа и дольше поддерживать их секреторную функцию без необходимости инъекций инсулина », — говорит сотрудник. Профессор Михал Томаш Мажец.
Белковый метаболизм при инсулинозависимом сахарном диабете | Журнал питания
Аннотация
Пациенты с инсулинозависимым диабетом находятся в катаболическом состоянии без заместительной терапии инсулином. Механизм антикатаболического действия инсулина изучался в кинетических исследованиях на всем теле и в региональных исследованиях индикаторов. Исследования на всем теле показали, что во время депривации инсулина увеличивается как распад белка, так и синтез белка.Поскольку величина увеличения расщепления протеина больше, чем величина увеличения синтеза протеина, во время депривации инсулина происходит чистая потеря протеина. Региональные исследования показали, что заместительная терапия инсулином подавляет распад и синтез белка в чревной ткани, но подавляет только расщепление белка в скелетных мышцах. Поскольку увеличение синтеза белка в висцеральных тканях больше, чем увеличение распада белка, депривация инсулина приводит к чистому приросту белка в висцеральном ложе.Напротив, в скелетных мышцах наблюдается чистое увеличение распада белка во время депривации инсулина, что приводит к чистому высвобождению аминокислот. Нет данных о людях, касающихся места нарастания белка в чревном ложе или конкретного белка, синтез которого увеличивается во время депривации инсулина. Похоже, что инсулин оказывает общий антикатаболический эффект при инсулинозависимом диабете, главным образом за счет ингибирования распада мышечного белка.
Связь между сахарным диабетом и катаболизмом белков известна человеку на протяжении тысячелетий.До того, как были известны какие-либо метаболические характеристики диабета, глубокие изменения в составе тела, которые происходят с началом диабета, были признаны врачами многих культур. В древней санскритской литературе сахарный диабет описывался как «болезнь медовой мочи», связанная с сильным истощением и истощением. Греческий врач Аретей описал диабет как состояние, при котором происходит «плавление плоти в моче». Сэр Уильям Ослер почти 100 лет назад описал болезнь как «прогрессирующее исхудание», включающее огромные потери с мочой как глюкозы, так и мочевины.Открытие и последующее применение инсулина для лечения диабета не только улучшило контроль уровня глюкозы, но также оказало глубокое влияние на метаболизм белков. Однако механизм антикатаболического действия инсулина еще предстоит полностью выяснить. Хотя роль дефицита инсулина в развитии метаболических нарушений при сахарном диабете очевидна, также стало ясно, что другие факторы влияют на общее состояние диабета. Помимо дефицита инсулина, связанные с этим изменения в других гормонах, субстратах и взаимодействиях между ними также играют роль в метаболических нарушениях при диабете.
Информации о влиянии диабета на метаболизм белков относительно мало, по сравнению с нашими знаниями о влиянии диабета на метаболизм углеводов. Многие хронические осложнения диабета связаны с изменениями структурных белков. Таким образом, возможно, что изменения в метаболизме белков ответственны за многие хронические осложнения сахарного диабета, потому что даже незначительный дисбаланс между синтезом и деградацией белка потенциально может иметь сильное влияние в долгосрочной перспективе на жизнеспособность и метаболизм клеток.Изменения в синтезе и распаде белка также могут отрицательно повлиять на восстановление ткани после травмы или инфекции. Изменения в метаболизме белков, наблюдаемые при диабете, менее изучены, отчасти из-за присущих методологическим трудностям мониторинга изменений в метаболизме белков, а также из-за отсутствия каких-либо непосредственных клинических последствий резких изменений в метаболизме белков. Для сравнения: уровни глюкозы легко контролировать, а изменения концентрации глюкозы имеют быстрые клинические эффекты.Поскольку методология изучения метаболизма белков была усовершенствована, а потенциальный эффект нарушения метаболизма белков получил более широкое признание, стало уделяться больше внимания метаболизму белков при диабете.
Катаболизм белков всего тела является чистым результатом повышенного распада белка, снижения синтеза белка или сочетания относительных изменений как в синтезе, так и в распаде. Чтобы исследовать механизм катаболизма белков при дефиците инсулина, необходимо измерить обмен белка.Цель этого обзора — представить обзор современных знаний и исследований метаболизма белков при инсулинозависимом диабете (IDDM). 4 Информация о метаболизме белков при ИЗСД была получена в результате изучения динамики белков всего тела (постабсорбция и сытость) и региональной (висцеральные и поперечные конечности), а также индивидуального белкового обмена. Эти методы мы обсудим по очереди.
ОБОРОТ ВСЕГО БЕЛКА ПРИ ИЗСД
Более ранние исследования метаболизма белков при ИЗСД включали изучение влияния инсулина на обмен белков в организме.Хотя исследования оборота белков всего тела имеют некоторые методологические ограничения, метаболизм белков всего тела является важным параметром, который необходимо учитывать для понимания механизма индуцированного инсулином снижения потери азота с мочой у пациентов с ИЗСД.
Влияние белкового обмена инсулина в организме после абсорбции (натощак).
Оборот белка
был изучен с использованием меченных изотопами аминокислотных индикаторов. Наиболее широко в этих исследованиях использовались индикаторы L- [1- 13 C] или [1- 14 C] лейцин (Bennet et al.1990 и 1991, Luzi et al. 1990, Наир 1984, Наир и др. 1987 и 1983 гг., Pacy et al. 1989, 1991a и 1991b, Роберт и др. 1985, Тессари и др. 1986 и 1990 гг., Umpleby et al. 1986). Лейцин является незаменимой аминокислотой (т. Е. Не синтезируется у млекопитающих) и составляет от 6 до 8% составляющих белков организма. Лейцин содержит шесть атомов углерода. Лейцин обратимо трансаминируется до своей кетокислоты, кетоизокапроновой кислоты (KIC), в скелетных мышцах и окисляется в основном в печени. Окисление KIC необратимо и образует CO 2 .Если 1-углерод лейцина помечен (с 13 C или 14 C) и введен в качестве индикатора, метка появится в образцах выдыхаемого воздуха CO 2 . Следовательно, можно измерить окисление лейцина, используя обогащение 13 C-KIC в плазме в качестве его предшественника. В стационарном состоянии, поскольку 1-углеродная составляющая не синтезируется в организме человека, разбавление меченого лейцина происходит либо за счет лейцина, появляющегося в результате расщепления белка (эндогенный поток лейцина), либо за счет поглощения лейцина с пищей (поток экзогенного лейцина).Расчеты кинетики аминокислот на основе метаболизма лейцина выполняются в стационарном состоянии на основе стохастической модели. Если лейцин помечен как 1- 13 C и 15 N, можно измерить скорость трансаминирования в дополнение к потоку лейцин-углерод (Matthews et al. 1980). Сводка результатов исследований по изучению оборота белков в организме с использованием этих методов приведена в Таблице 1.
Таблица 1
Резюме исследований оборота белка в организме при инсулинозависимом сахарном диабете (IDDM) с использованием изотопов лейцина в качестве индикаторов 1-1
| Переменная
. | Без инсулина
. | Инсулиновая терапия
. |
|---|
| Углеродный поток лейцина | ↑↑↑ | ↓↓↓ † |
| Окисление лейцина | ↑↑ | ↓ ↑ * |
| ↑ |
| KIC → Leucine | ↑↑↑ | ↓↓↓ |
| Leucine → KIC | ↑↑↑ | ↑ |
| Переменная
. | Без инсулина
. | Инсулиновая терапия
. |
|---|
| Углеродный поток лейцина | ↑↑↑ | ↓↓↓ † |
| Окисление лейцина | ↑↑ | ↓ ↑ |
| ↑ |
| KIC → Лейцин | ↑↑↑ | ↓↓↓ |
| Лейцин → KIC | ↑↑↑ | ↑↓↓↓ |
Таблица 1
Обобщение белкового обмена в организме -зависимый сахарный диабет (IDDM) с использованием изотопов лейцина в качестве индикаторов 1-1
| Переменная
. | Без инсулина
. | Инсулиновая терапия
. |
|---|
| Углеродный поток лейцина | ↑↑↑ | ↓↓↓ † |
| Окисление лейцина | ↑↑ | ↓ ↑ * |
| ↑ |
| KIC → Leucine | ↑↑↑ | ↓↓↓ |
| Leucine → KIC | ↑↑↑ | ↑ |
| Переменная
. | Без инсулина
. | Инсулиновая терапия
. |
|---|
| Углеродный поток лейцина | ↑↑↑ | ↓↓↓ † |
| Окисление лейцина | ↑↑ | ↓ ↑ |
| ↑ |
| KIC → Лейцин | ↑↑↑ | ↓↓↓ |
| Лейцин → KIC | ↑↑↑ | ↑↓↓↓ |
Исследователи единодушны в том, что расщепление белка , на что указывает повышенный поток лейцина в состоянии дефицита инсулина.Кроме того, депривация инсулина связана с усилением окисления лейцина с последующей потерей азота. Повышенный поток лейцина и окисление лейцина, связанные с дефицитом инсулина, нормализуются при длительной инфузии инсулина. Результаты повышенного распада белка и повышенного окисления аминокислот во время дефицита инсулина согласуются с наблюдаемым антикатаболическим эффектом инсулина на метаболизм белков.
Неожиданным открытием большинства вышеупомянутых исследований является аномально высокая скорость синтеза белка во время депривации инсулина , , на что указывает высокий неокислительный поток лейцина.Чистый эффект сохранения белка инсулином, по-видимому, возникает из-за того, что относительная величина индуцированного инсулином снижения синтеза белка меньше, чем индуцированное инсулином снижение распада белка (поток лейцина).
Общая оговорка при интерпретации вышеупомянутых исследований заключается в том, что они проводились в состоянии голодания (постабсорбции). В нормальной физиологии уровень циркулирующего инсулина в постабсорбционном состоянии ниже, чем после приема пищи. Инсулин обычно секретируется в ответ на прием пищи, который является экзогенным источником аминокислот.В постабсорбционном состоянии инфузия инсулина приводит к дозозависимому снижению циркулирующих уровней многих аминокислот, особенно аминокислот с разветвленной цепью (Felig et al. 1977, Fukagawa et al. 1985, Luck et al. 1928) . Таким образом, возможно, что некоторые эффекты инсулина на метаболизм белков в вышеупомянутых исследованиях были связаны либо с прямым действием инсулина, либо были вторичными по отношению к изменениям в доступности субстрата (аминокислоты).
Влияние инсулина на обмен белков в организме во время нагрузки аминокислотами.
Влияние добавок инсулина на динамику белков всего тела во время сопутствующих добавок аминокислот изучали несколько исследователей (Bennet et al. 1990, Flakoll et al. 1989, Inchiostro et al. 1992, Luzi et al. 1990, Matthews et al. др. 1980 г., Тессари и др. 1987 г.). Результаты этих исследований подтверждают, что добавление аминокислот дополнительно снижает эндогенный распад белка и увеличивает окисление лейцина во время замены инсулина. Влияние инсулина на синтез белка в организме во время приема аминокислот менее очевидно.Было проведено три исследования у пациентов с ИЗСД (Bennet et al. 1991, Inchiostro et al. 1992, Luzi et al. 1990). Два из них показали увеличение синтеза белка во всем организме, измеренное по неокислительному потоку лейцина, с добавлением аминокислот во время замены инсулина (Inchiostro et al. 1992, Luzi et al. 1990), тогда как третье исследование не подтвердило это. результаты (Bennet et al. 1991). Еще три исследования были проведены на здоровых контрольных субъектах. Точно так же два из этих исследований показали увеличение синтеза белка во всем организме при добавлении аминокислот во время замены инсулина (Castellino et al.1987 г., Тессари и др. 1987), а третий не смог воспроизвести этот эффект (Flakoll et al. 1989). На основании совокупности этих исследований кажется вероятным, что зарегистрированное снижение синтеза белка во всем организме во время замещения инсулина в постабсорбционном состоянии могло быть в значительной степени связано с уменьшением доступности субстрата (аминокислоты).
РЕГИОНАЛЬНЫЙ ОБМЕН БЕЛКА ПРИ IDDM
Измерения чистого оборота белка в организме всего тела дают мало информации об относительном вкладе синтеза белка по сравнению сдеградация в определенных тканях. На это есть несколько причин. Во-первых, разные ткани могут по-разному реагировать на факторы, регулирующие обмен белка. Было показано, что инсулин по-разному влияет на скорость синтеза фибриногена, антитромбина III, аполипопротеина B 100 и альбумина (De Feo et al. 1993). Более того, скорость синтеза белков различается в разных тканях. Например, синтез белка в скелетных мышцах происходит намного медленнее, чем в тканях нескелетных мышц, т.е.g., печень и сердце (Baumann et al. 1994). На основании этого было подсчитано, что масса скелетных мышц, хотя и составляет> 60% клеточной массы в организме, вносит вклад в синтез белка всего тела менее 30%. Таким образом, небольшое изменение в синтезе мышечного белка может быть полностью нейтрализовано относительно меньшими изменениями в чревной области, когда проводятся измерения на всем теле.
В таблице 2 и на рисунке 1 суммированы результаты и характеристики исследований регионального белкового обмена у пациентов с ИЗСД.Во всех исследованиях, перечисленных в Таблице 2, депривация инсулина у пациентов с ИЗСД связана с увеличением распада белка, но без изменения синтеза мышечного белка. В результате происходит чистое увеличение распада мышечного белка, что приводит к повышенному высвобождению аминокислот из мышечных белков (Bennet et al. 1990 и 1991, Charlton et al. 1997, Nair 1984, Nair et al. 1995, Pacy et al. др. 1989 и 1991а, Тессари и др. 1990). В трех исследованиях баланса между ногами и предплечьями наблюдалось снижение деградации белков всего тела с одновременным уменьшением распада белков скелетных мышц (Bennet et al.1991, Наир и др. 1995 г., Тессари и др. 1990). В одном исследовании Pacy et al. (1991a), инсулин не подавлял распад мышечного белка. В целом, если рассматривать данные пациентов с ИЗСД вместе с данными здоровых субъектов (Denne et al. 1991, Gelfand and Barrett, 1987, McNurlan et al. 1991, Moller-Loswick et al. 1994), сомнений мало. что инсулин подавляет распад мышечного белка. Этот эффект инсулина на скелетные мышцы, по-видимому, максимально достигается при уровнях <30 мкЕд / мл (Louard et al.1990).
Таблица 2
Влияние инсулина на синтез и распад белка в скелетных мышцах человека при инсулинозависимом сахарном диабете
| Ссылка
. | n . | Инсулин конц, мЕд / мл . | Сопутствующая инфузия аминокислот 2-1 . | Индекс действия инсулина
. | Синтез белка
. | Расщепление белков
. |
|---|
| Наир 1984 | 6 | | Нет | Смешанный мышечный белок / V. lateralis | ↔ | ND |
| Pacy et al. 1989 | 8 | 8 против 15 | Нет | Смешанный мышечный белок / V. lateralis | ↔ | ND |
| Bennet et al. 1990 | 8 | 5 по сравнению с 63 | Да | Смешанный мышечный белок / T.передний | ↔ | ND |
| Tessari et al. 1990 | 7 | 6 по сравнению с 44 | Нет | Баланс предплечья / лей | | ↔ |
| Bennet et al. 1991 | 8 | 37 против 529 2-2 | Нет | Leg / Leu, Phe остаток | ↔ | ↓ |
| | 000 61 против 561 2-2| Да | Leg / Leu, Phe баланс | ↔ | ↓ | |
| Pacy et al.1991a | 8 | | Нет | Баланс предплечья / лей | ↔ | ↔ |
| Nair et al. 1995 | 6 | 3 против 12 | Нет | Лег / лей, остаток Phe | ↔ | ↓ |
| Charlton et al. 1997 | 6 | <35 по сравнению с 87 | Нет | Тяжелая цепь миозина и смешанный мышечный белок | ↔ | ND |
| Ссылка
. | n . | Инсулин конц, мЕд / мл . | Сопутствующая инфузия аминокислот 2-1 . | Индекс действия инсулина
. | Синтез белка
. | Расщепление белков
. |
|---|
| Наир 1984 | 6 | | Нет | Смешанный мышечный белок / V. lateralis | ↔ | ND |
| Pacy et al.1989 | 8 | 8 против 15 | Нет | Смешанный мышечный белок / V. lateralis | ↔ | ND |
| Bennet et al. 1990 | 8 | 5 по сравнению с 63 | Да | Смешанный мышечный белок / T. передний | ↔ | ND |
| Tessari et al. 1990 | 7 | 6 по сравнению с 44 | Нет | Баланс предплечья / лей | | ↔ |
| Bennet et al.1991 | 8 | 37 против 529 2-2 | Нет | Leg / Leu, Phe остаток | ↔ | ↓ |
| | 000 61 против 561 2-2| Да | Leg / Leu, Phe баланс | ↔ | ↓ | |
| Pacy et al. 1991a | 8 | | Нет | Баланс предплечья / лей | ↔ | ↔ |
| Nair et al.1995 | 6 | 3 против 12 | Нет | Лег / лей, остаток Phe | ↔ | ↓ |
| Charlton et al. 1997 | 6 | <35 по сравнению с 87 | Нет | Тяжелая цепь миозина и смешанный мышечный белок | ↔ | ND |
Таблица 2
Влияние инсулина на синтез белка скелетных мышц человека и расщепление инсулина -зависимый сахарный диабет
| Ссылка
. | n . | Инсулин конц, мЕд / мл . | Сопутствующая инфузия аминокислот 2-1 . | Индекс действия инсулина
. | Синтез белка
. | Расщепление белков
. |
|---|
| Наир 1984 | 6 | | Нет | Смешанный мышечный белок / V. lateralis | ↔ | ND |
| Pacy et al.1989 | 8 | 8 против 15 | Нет | Смешанный мышечный белок / V. lateralis | ↔ | ND |
| Bennet et al. 1990 | 8 | 5 по сравнению с 63 | Да | Смешанный мышечный белок / T. передний | ↔ | ND |
| Tessari et al. 1990 | 7 | 6 по сравнению с 44 | Нет | Баланс предплечья / лей | | ↔ |
| Bennet et al.1991 | 8 | 37 против 529 2-2 | Нет | Leg / Leu, Phe остаток | ↔ | ↓ |
| | 000 61 против 561 2-2| Да | Leg / Leu, Phe баланс | ↔ | ↓ | |
| Pacy et al. 1991a | 8 | | Нет | Баланс предплечья / лей | ↔ | ↔ |
| Nair et al.1995 | 6 | 3 против 12 | Нет | Лег / лей, остаток Phe | ↔ | ↓ |
| Charlton et al. 1997 | 6 | <35 по сравнению с 87 | Нет | Тяжелая цепь миозина и смешанный мышечный белок | ↔ | ND |
| Ссылка
. | n . | Инсулин конц, мЕд / мл . | Сопутствующая инфузия аминокислот 2-1 . | Индекс действия инсулина
. | Синтез белка
. | Расщепление белков
. |
|---|
| Наир 1984 | 6 | | Нет | Смешанный мышечный белок / V. lateralis | ↔ | ND |
| Pacy et al. 1989 | 8 | 8 vs.15 | № | Смешанный мышечный белок / В. lateralis | ↔ | ND |
| Bennet et al. 1990 | 8 | 5 по сравнению с 63 | Да | Смешанный мышечный белок / T. передний | ↔ | ND |
| Tessari et al. 1990 | 7 | 6 по сравнению с 44 | Нет | Баланс предплечья / лей | | ↔ |
| Bennet et al. 1991 | 8 | 37 vs.529 2-2 | Нет | Leg / Leu, Phe баланс | ↔ | ↓ |
| | 61 vs. 561 2-2 | Yes | he Leg баланс | ↔ | ↓ |
| Pacy et al. 1991a | 8 | | Нет | Баланс предплечья / лей | ↔ | ↔ |
| Nair et al. 1995 | 6 | 3 vs.12 | № | Лег / лей, остаток Phe | ↔ | ↓ |
| Charlton et al. 1997 | 6 | <35 по сравнению с 87 | Нет | Тяжелая цепь миозина и смешанный мышечный белок | ↔ | ND |
Рисунок 1
Показаны скорости синтеза и распада всего тела, мышечного и внутреннего белка у пациентов с ИЗСД во время инсулиновой депривации (I-) и лечения инсулином (I +).* Обозначает скорость синтеза или распада, которая значительно ниже, чем при депривации инсулина ( P <0,05). Синтез белка всего тела выше ( P <0,01) в состоянии дефицита инсулина, чем во время лечения инсулином, но скорость синтеза мышечного белка такая же. Полное увеличение синтеза белка в организме можно объяснить повышенным синтезом внутренних белков. Лечение инсулином уменьшало распад и синтез белка в чревном ложе, тогда как оно подавляло только распад белка в скелетных мышцах.В результате чистое снижение потери белка было результатом сохранения белка в скелетных мышцах.
Рисунок 1
Показаны скорости синтеза и распада белка всего тела, мышечного белка и внутреннего белка у пациентов с ИЗСД во время депривации инсулина (I-) и лечения инсулином (I +). * Обозначает скорость синтеза или распада, которая значительно ниже, чем при депривации инсулина ( P <0,05). Синтез белка всего тела выше ( P <0,01) в состоянии дефицита инсулина, чем во время лечения инсулином, но скорость синтеза мышечного белка такая же.Полное увеличение синтеза белка в организме можно объяснить повышенным синтезом внутренних белков. Лечение инсулином уменьшало распад и синтез белка в чревном ложе, тогда как оно подавляло только распад белка в скелетных мышцах. В результате чистое снижение потери белка было результатом сохранения белка в скелетных мышцах.
Недавнее исследование показало, что заместительная терапия инсулином снижает не только распад мышечного белка, но и распад чревного ложа (Nair et al.1995). Инсулин не влиял на синтез белка в тканях ног. В результате замена инсулина связана с чистым снижением накопления белка через внутреннее ложе. И наоборот, депривация инсулина была связана с увеличением синтеза белка в организме. В этом исследовании все изменения в синтезе белка в организме во время системной инфузии инсулина и во время депривации инсулина объяснялись изменениями в чревной области (рис. 1). Авторы этого исследования предположили, что аминокислоты высвобождаются чувствительными к инсулину скелетными мышцами во время депривации инсулина и поглощаются нечувствительными к инсулину тканями в внутреннем ложе, где они стимулируют синтез внутреннего белка.Было неясно, происходит ли усиление синтеза внутреннего белка в кишечнике и / или печени. Также неясно, как инсулин по-разному влияет на различные внутренние белки.
ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ОБОРОТ БЕЛКА
Существуют ограничения на региональные исследования оборота белка, которые обсуждались до сих пор. Измерения межконечного и смешанного мышечного белка представляют собой средний синтез нескольких мышечных белков и могут не учитывать изменения в скорости синтеза отдельных белков.Например, известно, что инсулин по-разному влияет на синтез белков печени. Был исследован обмен нескольких внутренних и мышечных белков. Де Фео и соавторы (1991) продемонстрировали, что инсулин увеличивает скорость синтеза альбумина при одновременном снижении скорости синтеза фибриногена. Когда скорости фракционного синтеза белка тяжелой цепи миозина (MHC), основного мышечного сократительного белка, а также смешанного мышечного белка (MMP) были недавно измерены у шести пациентов с инсулинозависимым диабетом во время инсулиновой депривации и во время лечения инсулином, острой инсулиновой депривации не влияли ни на скорость синтеза, ни на соотношение MHC / MMP (Charlton et al.1997). Скорость синтеза этих мышечных белков у пациентов с ИЗСД не отличалась от таковой у здоровых контрольных субъектов.
ФАКТОРЫ, НЕ ВЛИЯЮЩИЕ НА ИНСУЛИН, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ БЕЛКОВ, ПРИ IDDM
Гормоны.
Контррегулирующие гормоны, глюкагон, гормон роста, адреналин и кортизол, могут увеличиваться во время депривации инсулина. Из них уровень глюкагона постоянно повышается во время кратковременной инсулиновой депривации. Известно, что глюкагон играет роль в гомеостазе глюкозы, а также важен для метаболизма белков.Исследования на здоровых людях показали, что во время дефицита инсулина глюкагон увеличивает расход энергии (Nair, 1987), окисление лейцина и расщепление белка (Nair et al. 1987b), а также катаболизм во время белковой пищи (Charlton et al. 1996). Местом катаболического действия глюкагона является печень. Исследования перфузии печени показали, что глюкагон увеличивает деградацию белка в паренхиматозных клетках печени (Mortimore et al. 1989). Базальное количество инсулина нормализует уровень глюкагона и, таким образом, противодействует катаболическим эффектам глюкагона на белок.Однако глюкагон продолжает усиливать окисление лейцина при более низких уровнях циркуляции, чем при дефиците инсулина (Hartl et al. 1990). Катехоламины не являются катаболическими белками (Matthews et al. 1990). Катаболические эффекты глюкокортикоидов, связанные с белками, хорошо известны. Было показано, что увеличение циркулирующих уровней кортизола в пределах физиологического диапазона увеличивает распад белка и окисление лейцина (Beaufrere et al. 1989), но уровни кортизола обычно не изменяются во время кратковременного дефицита инсулина.Гормон роста подавляет окисление лейцина, одновременно стимулируя синтез белка, но противодействует антипротеолитическому действию инсулина (Horber and Haymond, 1990). Эти действия противоречат действиям глюкагона. Относительные эффекты (если таковые имеются) гормона роста на катаболизм белков, связанные с депривацией инсулина, непосредственно не тестировались.
Подложки.
Депривация инсулина связана с увеличением циркулирующих аминокислот, особенно аминокислот с разветвленной цепью, глюкозы, жирных кислот и кетонов.Влияние доступности аминокислоты (основного субстрата для синтеза белка) на метаболизм белка широко изучено. Аминокислоты с разветвленной цепью, особенно лейцин, как было показано, увеличивают как окисление лейцина, так и синтез белка всего тела, ингибируя распад белка всего тела (Louard et al. 1990, Nair et al. 1992). Поступление аминокислот, вероятно, имеет решающее значение для поддержания синтеза белка во время введения инсулина (Charlton et al. 1996).
Уровни циркулирующей глюкозы, кетокислот, жирных кислот и аминокислот повышаются у пациента с диабетом во время дефицита инсулина.Уровни глюкозы сами по себе не влияют на кинетику лейцина у людей (Nair et al. 1987b). Однако было показано, что кетокислоты (β-гидроксибутират) влияют на метаболизм белков. Системное введение β-гидроксибутирата приводит к уменьшению потери азота и окисления лейцина, а также к увеличению синтеза белка в организме человека и в скелетных мышцах (Nair et al. 1988). Вливание неэстерифицированных жирных кислот людям в исследованиях артериовенозных различий ингибирует распад белка, предполагая общий анаболический эффект (Rett et al.1988 г.). Неизвестно, что неэтерифицированные жирные кислоты влияют на синтез белка.
РЕЗЮМЕ
Дефицит инсулина вызывает глубокие изменения в метаболизме, включая катаболизм белков всего тела с истощением. Изменения в метаболизме и составе тела, которые происходят при ИЗСД, легко устраняются лечением инсулином. Инсулин, по-видимому, оказывает свое анаболическое действие главным образом за счет ингибирования распада мышечного белка. На сегодняшний день не показано стимулирующее действие инсулина на синтез мышечного белка натощак.В чревном ложе лечение инсулином связано со снижением синтеза белка по сравнению с дефицитом инсулина. Среди бесчисленных метаболических изменений, которые происходят во время дефицита инсулина, повышенные уровни глюкагона в кровотоке, вероятно, вносят вклад в общее катаболическое состояние дефицита инсулина. Роль повышенной продукции цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, и пониженных уровней инсулиноподобного фактора роста-1 во время дефицита инсулина не установлена. Для решения оставшихся вопросов о механизме воздействия инсулина на метаболизм белков требуются более сложные методы.Эти методы должны включать измерения облигатных предшественников синтеза белка, таких как аминоацил-тРНК, (или проверка суррогатных маркеров обогащения пула предшественников) и синтеза отдельных белков, таких как составляющие белки мышц, белки печени и слизистая кишечника. Разработка этой методологии играет центральную роль в раскрытии природы и механизма изменений в метаболизме белков, которые происходят при ИЗСД.
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ
Авторы благодарны Нэнси Эванс за помощь в подготовке этой рукописи.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1
Baumann
P. Q.
Stirewalt
W. S.
O’Rourke
B. D.
Howard
D.
Nair
K. S.
Предшественник пулы синтеза белка: исследование стабильных изотопов на модели
свиней.
Am. J. Physiol.
267
1994
E203
E209
2
Beaufrere
B.
Horber
F. F.
Schwenk
W. F.
Marsh
H. M.
Matthews
D.
Gerich
J. E.
Haymond
Haymond
W.
Глюкокортикостероиды увеличивают окисление лейцина и нарушают баланс лейцина у людей
.
A. J. Physiol.
257
1989
E712
E21
3
Bennet
W.M.
Connacher
A. A.
Jung
R. T.
Stehle
P.
Rennie
M. J.
Влияние инсулина и аминокислот на белковый обмен в ногах Больные ИЗСД 906 22.
Диабет
40
1991
499
508
4
Беннет
W. M.
Connacher
A. A.
Smith
K.
Jung 906T.
Rennie
M. J.
Неспособность стимулировать синтез белка скелетных мышц или всего тела у пациентов с диабетом типа 1 (инсулинозависимый) с помощью инсулина плюс глюкоза во время инфузии аминокислот: исследования включения и обмена трассера L- [1-13C] лейцин
.
Diabetologia
33
1990
43
51
5
Castellino
P.
Luzi
L.
Simonson
D.C.
Haymond
M.
DeFronzo
R.A.
Влияние концентраций инсулина и аминокислот в плазме на метаболизм лейцина у человека. Роль доступности субстрата в оценке синтеза белка в организме
.
J. Clin. Инвестировать.
80
1987
1784
1793
6
Charlton
M. R.
Adey
D. B.
Nair
K. S.
Свидетельство роли катаболизма глюкагон во время аминокислотной нагрузки
.
J. Clin. Инвестировать.
98
1996
90
99
7
Charlton
,
M. R.
,
Balagopal
,
P.
и
Nair
,
K. S.
( 906 )
Синтез тяжелой цепи миозина при сахарном диабете I типа — действие инсулина.
Диабет (в печати) .8
De Feo
P.
Gaisano
M. G.
Haymond
M.W.
Дифференциальные эффекты дефицита инсулина на синтез альбумина и фибриногена у людей
.
J. Clin. Инвестировать.
88
1991
833
840
9
De Feo
P.
Volpi
E.
Lucidi
P.
Crucian6 G.19 Revel19
906
Siepi
D.
Mannarino
E.
Santeusanio
F.
Brunetti
P.
Bolli
G. B.
Физиологическое увеличение концентрации инсулина в плазме оказывает избирательное и различное влияние на синтез белков печени у нормальных людей
.
Диабет
42
1993
995
1002
10
Denne
S. C.
Liechty
E. A.
Liu
Y. M. Brechtel
19
Baron
A. D.
Протеолиз скелетных мышц и всего тела в ответ на эугликемическую гиперинсулинемию у здоровых взрослых
.
A. J. Physiol.
261
1991
E809
E814
11
Felig
P.
Wahren
J.
Sherwin
R.
906
Palaiologos кислотный метаболизм при сахарном диабете
.
Arch. Междунар. Med.
137
1977
507
513
12
Flakoll
P. J.
Kulaylat
M.
Frexes-Steed
M.
906 Houran
L. L.
Hill
J. O.
Abumrad
N. N.
Аминокислоты усиливают инсулиновое подавление протеолиза всего тела
.
Am.J. Physiol.
257
1989
E839
E847
13
Фукагава
Н. К.
Минакер
К. Л.
Роу
Дж. У.
М. Гудман
Matthews
D. E.
Bier
D. M.
Young
V. R.
Инсулино-опосредованное снижение распада белков всего тела. Влияние «доза-ответ» на метаболизм лейцина у мужчин после абсорбции
.
J. Clin. Инвестировать.
76
1985
2306
2311
14
Гельфанд
R.A.
Barrett
E.J.
Влияние физиологической гиперинсулинемии на синтез белка в скелетных мышцах человека 906 и разрушение.
J. Clin. Инвестировать.
80
1987
1
6
15
Hartl
W. H.
Miyoshi
H.
Jahoor
F.
Klein
S.
Elahi
D.
Wolfe
R. R.
Брадикинин ослабляет индуцированное глюкагоном окисление лейцина у людей
.
Am. J. Physiol.
259
1990
E239
E245
16
Horber
F. F.
Haymond
M. W.
Гормон роста человека предотвращает белковые катаболические побочные эффекты преднизона у людей
.
J. Clin. Инвестировать.
86
1990
265
272
17
Inchiostro
S.
Biolo
G.
Carlini
M.
Duner
E.
Tiengo
A.
Tessari
P.
Влияние инфузии инсулина и аминокислот на кинетику лейцина и фенилаланина
при диабете 1 типа.
Am. J. Physiol.
262
1992
E203
E210
18
Louard
R.J.
Barrett
E.J.
Гельфанд
R.A. аминокислоты на метаболизм аминокислот в мышцах и в организме человека
.
Clin. Sci. (Лондон)
79
1990
457
466
19
Удача
Дж. М.
Моррисон
Г.
Wilbus
L. F.
Влияние инсулина на содержание аминокислот в крови
.
J. Biol. Chem.
77
1928
151
156
20
Luzi
L.
Castellino
P.
Simonson
D. C.
Petrides A.
Р. А.
Метаболизм лейцина при ИЗСД. Роль доступности инсулина и субстрата
.
Диабет
39
1990
38
48
21
Мэтьюз
Д. Э.
Мотил
К. Дж.
Рорбог
Д. К.
Берк Дж. F.
Young
V. R.
Bier
D. M.
Измерение метаболизма лейцина у человека при непрерывном введении L- [1-3C] лейцина
.
Am. J. Physiol.
238
1980
E473
E479
22
Мэтьюз
D.E.
Pesola
G.
Campbell
R. G.
Влияние адреналина на аминокислотный и энергетический метаболизм у человека
.
Am. J. Physiol.
258
1990
E948
E956
23
McNurlan
M. A.
Essen
P.
Heys
S. D.
V.19
П. Дж.
Вернерман
Дж.
Измерение синтеза белка в скелетных мышцах человека: дальнейшее исследование метода затопления
.
Clin. Sci. (Лондон)
81
1991
557
564
24
Moller-Loswick
A.C.
Zachrisson
H.
Hyltander
A.or6
A.or6
Мэтьюз
D. E.
Lundholm
K.
Инсулин избирательно ослабляет распад немиофибриллярных белков в периферических тканях нормального мужчины
.
Am. J. Physiol.
266
1994
E645
E652
25
Mortimore
,
G.E.
,
Poso
,
A. R.
и
Lardeux
,
B.R.
( 1989)
Механизм и регуляция деградации белка в печени (опубликованная ошибка содержится в Diabetes Metab. Rev. 5: 320)
.
Diabetes Metab. Ред.
5
:
49
—
70
0,26
Наир
,
K.С.
(
1984
)
Энергетический и белковый метаболизм при диабете и ожирении.
Докторская диссертация.27
Наир
К. С.
Гиперглюкагонемия увеличивает скорость метаболизма в покое у человека при дефиците инсулина
.
J. Clin. Эндокринол. & Метаб.
64
1987
896
901
28
Наир
К. С.
Форд
Г. С.
Экберг
К.
Fernqvist-Forbes
E.
Wahren
J.
Динамика белков во всем теле, а также в тканях внутренних органов и ног у пациентов с диабетом I типа
.
J. Clin. Инвестировать.
95
1995
2926
2937
29
Nair
K. S.
Ford
G. C.
Halliday
D.
Влияние внутривенного введения инсулина кинетика лейцина во всем теле и потребление кислорода у пациентов с диабетом I типа, лишенных инсулина
.
Метаболизм
36
1987a
491
495
30
Nair
K. S.
Garrow
J. S.
Ford
C.
Mahler
Холлидей
D.
Влияние плохого контроля диабета и ожирения на метаболизм белков в организме человека
.
Диабетология
25
1983
400
403
31
Наир
K.С.
Холлидей
Д.
Мэтьюз
Д. Э.
Велле
С. Л.
Гиперглюкагонемия при дефиците инсулина ускоряет катаболизм белков
.
Am. J. Physiol.
253
1987b
E208
E213
32
Nair
K. S.
Schwartz
R.G.
Welle
S. метаболизм белков скелетных мышц у человека
.
Am. J. Physiol.
263
1992
E928
E934
33
Наир
К. С.
Велл
С. Л.
Холлидей
Д.
Кэмпбелл Р.
6
Влияние бета-гидроксибутирата на кинетику лейцина всего тела и синтез фракционного смешанного белка скелетных мышц у людей
.
J. Clin. Инвестировать.
82
1988
198
205
34
Pacy
P.J.
Bannister
P. A.
Halliday
D.
Влияние инсулина на кинетику лейцина во всем теле и в предплечье у пациентов с постабсорбтивным инсулинозависимым диабетом (тип 1)
.
Diabetes Res.
18
1991a
155
162
35
Pacy
P. J.
Nair
K. S.
Ford
C.
Halliday
D.
Неспособность инфузии инсулина стимулировать фракционный синтез мышечного белка у пациентов с диабетом I типа. Анаболический эффект инсулина и снижение протеолиза
.
Диабет
38
1989
618
624
36
Pacy
P. J.
Thompson
G. N.
Halliday
D.
Измерение всего тела оборот у инсулинозависимых (тип 1) пациентов с диабетом во время отмены инсулина и инфузии: сравнение [ 13 C] лейцина и [ 2 H 5 ] фенилаланина методологии
.
Clin. Sci. (Лондон)
80
1991b
345
352
37
Rett
K.
Wicklmayr
M.
Baldermann
H.
B.
Mehnert
H.
Ингибирование экстракции мышечных кетонов у человека липидной инфузией
.
Horm. Метаб. Res.
20
1988
502
505
38
Роберт
Дж.J.
Beaufrere
B.
Koziet
J.
Desjeux
J. F.
Bier
D. M.
Young
V. R.
Lestradet 906
Синтез аминокислот de novo в организме человека при диабете типа I (инсулинозависимый) изучен с помощью лейцина, аланина и глицина, меченного стабильными изотопами
.
Диабет
34
1985
67
73
39
Тессари
П.
Биоло
G.
Inchiostro
S.
Sacca
L.
Nosadini
R.
Boscarato
M. T.
Trevisan
S. V.
Tiengo
A.
Влияние инсулина на лейцин всего тела и предплечья и метаболизм KIC при диабете 1 типа
.
Am. J. Physiol.
259
1990
E96
E103
40
Tessari
P.
Inchiostro
S.
Biolo
G.
Trevisan
R.
Fantin
G.
Marescotti
M. C.
Iori
906
Crepaldi
G.
Дифференциальные эффекты гиперинсулинемии и гипераминоацидемии на лейцин-углеродный метаболизм in vivo. Доказательства различных механизмов регуляции чистого отложения аминокислот
.
J. Clin. Инвестировать.
79
1987
1062
1069
41
Tessari
P.
Nosadini
R.
Trevisan
R. S.
Duner
E.
Biolo
G.
Marescotti
M. C.
Tiengo
A.
Crepaldi
G.
Нарушение инсулином подавления появления лейцинового углерода и окисления при инсулинозависимом сахарном диабете 1 типа. Доказательства инсулинорезистентности, связанной с метаболизмом глюкозы и аминокислот
.
J. Clin. Инвестировать.
77
1986
1797
1804
42
Umpleby
A. M.
Boroujerdi
M. A.
Brown
P. M.
Carson 906
Sonksen
P.H.
Влияние метаболического контроля на метаболизм лейцина у пациентов с диабетом типа 1 (инсулинозависимый)
.
Диабетология
29
1986
131
141
Сокращения
© 1998 Американское общество служб питания
Инсулин: небольшой белок с долгим путешествием
Adams, T.Э., Эпа, В. К., Гаррет, Т. П. Дж., И Уорд, К. В. (2000). Структура и функция рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 типа. Cell Mol Life Sci 57, 1050–1093.
Google ученый
Ахмад А., Миллетт И.С., Донич С., Уверский В.Н. и Финк А.Л. (2003). Частично свернутые промежуточные продукты фибрилляции инсулина. Биохимия 42, 11404–11416.
Google ученый
Анфинсен, К.Б. (1973). Принципы складывания белковых цепей. Наука 181, 223–230.
Google ученый
Баджер, Дж., Харрис, М.Р., Рейнольдс, К.Д., Эванс, А.С., Додсон, Э.Дж., Додсон, Г.Г., и Норт, А.С. (1991). Структура димера свиного инсулина в кубическом кристалле. Acta Crystallogr B 47, 127–136.
Google ученый
Бейкер, Э.Н., Бланделл, Т.Л., Катфилд, Дж.Ф., Катфилд С.М., Додсон, Э.Дж., Додсон, Г.Г., Ходжкин, Д.М., Хаббард, Р.Э., Айзекс, Н.В., Рейнольдс, К.Д., и др. (1988). Структура кристаллов свиного инсулина 2Zn при разрешении 1,5 А. Филос Транс Соц Лондон Биол Наука 319, 369–456.
Google ученый
Бао, С.Дж., Се, Д.Л., Чжан, Ю.П., Чанг, В.Р., и Лян, округ Колумбия (1997). Кристаллическая структура дес гептапептида (B24-B30) инсулина при разрешении 1,6 A: значение для связывания с рецептором.Proc Natl Acad Sci U S A 94, 2975–2980.
Google ученый
Бентли Г., Додсон Э., Додсон Г., Ходжкин Д. и Меркола Д. (1976). Состав инсулина в 4-цинковом инсулине. Nature 261, 166–168.
Google ученый
Бланделл, Т.Л., Катфилд, Дж. Ф., Катфилд, С. М., Додсон, Э. Дж., Додсон, Г. Г., Ходжкин, округ Колумбия, Меркола, Д. А., и Виджаян, М. (1971). Позиции атомов в ромбоэдрических кристаллах 2-цинка инсулина.Природа 231, 506–511.
Google ученый
Brange, J. (1987). Галеника инсулина: физико-химические и фармацевтические аспекты инсулина и препаратов инсулина (Берлин: издательство высшего образования и Springer-Verlag).
Google ученый
Brange, J., Andersen, L., Laursen, E.D., Meyn, G., and Rasmussen, E. (1997a). К пониманию фибрилляции инсулина.J Pharm Sci 86, 517–525.
Google ученый
Брандж, Дж., Додсон, Г.Г., Эдвардс, Д.Дж., Холден, П.Х. и Уиттингем, Дж. Л. (1997b). Модель фибрилл инсулина, полученная на основе рентгеновской кристаллической структуры мономерного инсулина ( из пентапептидного инсулина). Белки 27, 507–516.
Google ученый
Бранге, Дж., И Лангкьяер, Л. (1997). Состав и доставка инсулина.Pharm Biotechnol 10, 343–409.
Google ученый
Bucciantini, M., Giannoni, E., Chiti, F., Baroni, F., Formigli, L., Zurdo, J., Taddei, N., Ramponi, G., Dobson, CM, and Stefani , М. (2002). Собственная токсичность агрегатов подразумевает общий механизм заболеваний неправильного свертывания белков. Природа 416, 507–511.
Google ученый
Чотиа, К., Леск, А.М., Додсон, Г.Г., Ходжкин Д.К. (1983). Передача конформационных изменений инсулина. Природа 302, 500–505.
Google ученый
Ciszak, E., and Smith, G.D. (1994). Кристаллографические доказательства двойной координации вокруг цинка в гексамере человеческого инсулина T3R3. Биохимия 33, 1512–1517.
Google ученый
Коэн, Ф.Э. (1999). Неправильный фолдинг белков и прионные болезни.J Mol Biol 293, 313–320.
Google ученый
Коломбо, К., Порцио, О., Лю, М., Масса, О., Васта, М., Саларди, С., Беккария, Л., Мончиотти, К., Тони, С., Педерсен , O., et al. и Группа по изучению раннего диабета Итальянского общества детской эндокринологии и диабета (SIEDP). (2008). Семь мутаций в гене инсулина человека связаны с постоянным сахарным диабетом у новорожденных / младенцев. Дж. Клин Инвест 118, 2148–2156.
Google ученый
Кук, Р.М., Харви, Т.С., и Кэмпбелл, И.Д. (1991). Структура раствора человеческого инсулиноподобного фактора роста 1: исследование ядерного магнитного резонанса и ограниченной молекулярной динамики. Биохимия 30, 5484–5491.
Google ученый
Дай Ю. и Тан Дж. Г. (1996). Характеристики, активность и конформационные исследования [A6-Ser, A11-Ser] -инсулина.Biochim Biophys Acta 1296, 63–68.
Google ученый
Де Мейтс, П. (1994). Структурная основа связывания инсулина и рецептора инсулиноподобного фактора роста-I и отрицательной кооперации, а также его значение для митогенной и метаболической передачи сигналов. Диабетология 37, S135 – S148.
Google ученый
Де Мейтс П. и Уиттакер Дж. (2002). Структурная биология рецепторов инсулина и IGF1: значение для разработки лекарств.Nat Rev Drug Discov 1, 769–783.
Google ученый
Де Вольф, Э., Гилл, Р., Геддес, С., Питтс, Дж., Воллмер, А., и Гретцингер, Дж. (1996). Структура решения мини-ИФР-1. Protein Sci 5, 2193–2202.
Google ученый
Derewenda, U., Derewenda, Z., Dodson, E.J., Dodson, G.G., Bing, X., and Markussen, J. (1991). Рентгеновский анализ одноцепочечной молекулы инсулина, связанной пептидом B29-A1.Совершенно неактивный аналог. J Mol Biol 220, 425–433.
Google ученый
Derewenda, U., Derewenda, Z., Dodson, E.J., Dodson, G.G., Reynolds, C.D., Smith, G.D., Sparks, C., and Swenson, D. (1989). Фенол стабилизирует спираль в новом симметричном гексамере инсулина цинка. Nature 338, 594–596.
Google ученый
Добсон, К.М. (1999). Неправильная укладка белков, эволюция и болезни.Trends Biochem Sci 24, 329–332.
Google ученый
Додсон Г. и Штайнер Д. (1998). Роль сборки в биосинтезе инсулина. Curr Opin Struct Biol 8, 189–194.
Google ученый
Du, Y.C., Jiang, R.Q., and Tsou, C.L. (1965). Условия для успешного ресинтеза инсулина из его глицильной и фенилаланильной цепей. Sci Sin 14, 229–236.
Google ученый
Дюре, Л., Guex, N., Peitsch, M.C., and Bairoch, A. (1998). Новые инсулиноподобные белки с атипичным рисунком дисульфидных связей, охарактеризованные в Caenorhabditis elegans путем сравнительного анализа последовательностей и моделирования гомологии. Genome Res 8, 348–353.
Google ученый
Эджилл, Э.Л., Фланаган, ЮВ, Патч, А.М., Бустред, К., Пэрриш, А., Шилдс, Б., Шеперд, М.Х., Хуссейн, К., Капур, Р.Р., Малецки, М., и другие. и Международная совместная группа по неонатальному диабету.(2008). Скрининг инсулиновых мутаций у 1044 пациентов с диабетом: мутации в гене INS являются частой причиной неонатального диабета, но редкой причиной диабета, диагностированного в детском или взрослом возрасте. Диабет 57, 1034–1042.
Google ученый
Эйгенброт, К., Рэндал, М., Куан, К., Бернир, Дж., О’Коннелл, Л., Риндеркнехт, Э., и Косьякофф, А.А. (1991). Рентгеновская структура релаксина человека при 1,5 А. Сравнение с инсулином и влияние на детерминанты связывания рецепторов.J Mol Biol 221, 15–21.
Google ученый
Фэн Ю., Лю Д. и Ван Дж. (2003). Нативные частично свернутые конформации и процесс сворачивания, выявленные в больших N-концевых фрагментах стафилококковой нуклеазы: исследование методом ЯМР-спектроскопии. J Mol Biol 330, 821–837.
Google ученый
Фенг, Ю.М. (2010). Китайская работа по инсулину (Керала, Индия: Transworld Research Network).
Google ученый
Гилл, Р., Верма, К., Валлах, Б., Урсо, Б., Питтс, Дж., Воллмер, А., Де Мейтс, П., и Вуд, С. (1999). Моделирование изомера человеческого инсулиноподобного фактора роста-1 с замененным дисульфидом: влияние на связывание с рецептором. Protein Eng 12, 297–303.
Google ученый
Го, З.Я., и Фэн, Ю.М. (2001). Влияние цистеина на замены серина в двух межцепочечных дисульфидных связях инсулина.Biol Chem 382, 443–448.
Google ученый
Го, З.Й., Цяо, З.С., и Фэн, Ю.М. (2008). in vitro окислительное сворачивание суперсемейства инсулинов. Antioxid Redox Signal 10, 127–139.
Google ученый
Хобер, С., Улен, М., и Нильссон, Б. (1997). Дисульфидный обменный фолдинг дисульфидных мутантов инсулиноподобного фактора роста I in vitro.Биохимия 36, 4616–4622.
Google ученый
Хуа, Q.X. (2004). Понимание сворачивания, связывания и стабильности инсулина с помощью ЯМР. Prog Biochem Biophys 31, 1–26.
Google ученый
Хуа, Q.X., Чу, Ю.С., Цзя, В., Филлипс, Н.Ф., Ван, Р.Й., Кацояннис, П.Г., и Вайс, М.А. (2002a). Механизм сочетания инсулиновой цепи. Асимметричная роль альфа-спиралей А-цепи в спаривании дисульфидов.J. Biol Chem. 277, 43443–43453.
Google ученый
Хуа, Q.X., Гозани, С.Н., Чанс, Р.Э., Хоффманн, Дж.А., Франк, Б.Х., и Вайс, М.А. (1995). Структура протеина в кинетической ловушке. Nat Struct Biol 2, 129–138.
Google ученый
Хуа, Q.X., Ху, S.Q., Франк, Б.Х., Цзя, В., Чу, Ю.С., Ван, С.Х., Берк, Г.Т., Кацояннис, П.Г., и Вайсс, М.А. (1996a).Картирование функциональной поверхности инсулина с помощью дизайна: структура и функции нового аналога А-цепи. J Mol Biol 264, 390–403.
Google ученый
Хуа, Q.X., Цзя, В., Франк, Б.Х., Филлипс, Н.Ф., и Вайс, М.А. (2002b). Белок, попавший в кинетическую ловушку: структура и стабильность изомеров дисульфида инсулина. Биохимия 41, 14700–14715.
Google ученый
Хуа, Q.X., Кочоян М., Вайс М.А. (1992a). Структура и динамика дез -пентапептид-инсулин в растворе: гипотеза о многоглобулах. Proc Natl Acad Sci U S. A 89, 2379–2383.
Google ученый
Хуа, К.Х., Лю, М., Ху, С.К., Цзя, В., Арван, П., и Вайс, М.А. (2006a). Консервативный гистидин в инсулине необходим для фолдинга человеческого проинсулина: структура и функция аналога ALA B5 .J Biol Chem 281, 24889–24899.
Google ученый
Хуа, Q.X., Майер, Дж. П., Цзя, В., Чжан, Дж., И Вайс, М. А. (2006b). Сворачивающееся ядро суперсемейства инсулинов: гибкая пептидная модель предвещает нативное состояние. J. Biol Chem. 281, 28131–28142.
Google ученый
Хуа, Q.X., Накагава, С.Х., Ху, С.К., Цзя, В., Ван, С., и Вайс, М.А. (2006c).К активной конформации инсулина: стереоспецифическая модуляция структурного переключателя в B-цепи. J Biol Chem 281, 24900–24909.
Google ученый
Хуа, К.Х., Накагава, С.Х., Цзя, В., Ху, С.К., Чу, Ю.С., Кацояннис, П.Г., и Вайс, М.А. (2001). Иерархическое сворачивание белка: асимметричное разворачивание аналога инсулина, лишенного межцепочечного дисульфидного мостика A7 – B7. Биохимия 40, 12299–12311.
Google ученый
Хуа, Q.X., Накагава, С.Х., Цзя, В., Хуанг, К., Филипс, Н.Б., Ху, С.К., и Вайс, М.А. (2008). Дизайн активного ультрастабильного одноцепочечного аналога инсулина: синтез, структура и терапевтическое значение. J. Biol Chem. 283, 14703–14716.
Google ученый
Хуа, Q.X., Накагава, С.Х., Вилкен, Дж., Рамос, Р.Р., Цзя, В., Басс, Дж., И Вайс, М.А. (2003). Дивергентный белок INS в Caenorhabditis elegans структурно напоминает человеческий инсулин и активирует человеческий рецептор инсулина.Genes Dev 17, 826–831.
Google ученый
Хуа, Q.X., Нархи, Л., Цзя, В., Аракава, Т., Розенфельд, Р., Хокинс, Н., Миллер, Дж. А. и Вайс, М. А. (1996b). Нативная и ненативная структура в промежуточном соединении сворачивания белка: спектроскопические исследования частично восстановленного IGF-I и инженерная модель аланина. J Mol Biol 259, 297–313.
Google ученый
Хуа, Q.X., Шоелсон С.Е., Кочоян М., Вайс М.А. (1991). Связывание рецептора переопределяется структурным переключением в мутантном человеческом инсулине. Nature 354, 238–241.
Google ученый
Хуа, Q.X., Шулсон, С.Е., и Вайс, М.А. (1992b). Нелокальные структурные пертурбации в мутантном человеческом инсулине: последовательное определение резонанса и исследования 2D-ЯМР с использованием изотопов 13C для инсулина [PheB24 → Gly] с последствиями для распознавания рецепторов. Биохимия 31, 11940–11951.
Google ученый
Хуа, Q.X., и Вайс, М.А. (1991). Сравнительные исследования 2D ЯМР человеческого инсулина и дес -пентапептидного инсулина: определение последовательного резонанса и значение для динамики белков и распознавания рецепторов. Биохимия 30, 5505–5515.
Google ученый
Хуа, Q.X., и Вайс, М.А. (2004). Механизм фибрилляции инсулина: структура инсулина в амилоидогенных условиях напоминает интермедиат сворачивания белка.J. Biol Chem. 279, 21449–21460.
Google ученый
Хуа, QX, Сюй, Б., Хуанг, К., Ху, SQ, Накагава, С., Цзя, В., Ван, С., Уиттакер, Дж., Кацояннис, П.Г., и Вайс, Массачусетс (2009). Повышение активности белка за счет стереоспецифического развертывания: конформационный жизненный цикл инсулина и его эволюционное происхождение. J. Biol Chem. 284, 14586–14596.
Google ученый
Хуанг К., Chan, S.J., Hua, Q.X., Chu, Y.C., Wang, R., Klaproth, B., Jia, W., Whittaker, J., De Meyts, P., Nakagawa, S.H., et al. (2007). А-цепь инсулина контактирует со вставочным доменом рецептора. Фотоперекрестное связывание и нестандартный мутагенез расщелины A3, связанной с диабетом. J Biol Chem 282, 35337–35349.
Google ученый
Хуанг, К., Донг, Дж., Филлипс, Н.Б., Кэри, П.Р., и Вайс, М.А. (2005). Проинсулин невосприимчив к фибрилляции белка: топологическая защита белка-предшественника от сборки перекрестного бета.J Biol Chem 280, 42345–42355.
Google ученый
Хуанг, К., Маити, Северная Каролина, Филипс, Н.Б., Кэри, П.Р., и Вайс, М.А. (2006). Структурно-специфические эффекты топологии белка на сборку кросс-бета: исследования фибрилляции инсулина. Биохимия 45, 10278–10293.
Google ученый
Хуанг, К., Сюй, Б., Ху, С.К., Чу, Ю.С., Хуа, К.Х., Цюй, Ю., Ли, Б., Ван, С., Wang, R.Y., Nakagawa, S.H., et al. (2004). Как связывается инсулин: альфа-спираль В-цепи контактирует с бета-спиралью L1 рецептора инсулина. J Mol Biol 341, 529–550.
Google ученый
Humbel, R.E. (1990). Инсулиноподобные факторы роста I и II. Eur J Biol 277, 103–118.
Google ученый
Идзуми, Т., Йокота-Хашимото, Х., Чжао, С., Ван, Дж., Халбан, П.А., и Такеучи, Т. (2003). Доминирующий негативный патогенез мутантного проинсулина у мышей с диабетом Akita. Диабет 52, 409–416.
Google ученый
Цзя, X.Y., Guo, Z.Y., Wang, Y., Xu, Y., Duan, S.S., и Feng, Y.M. (2003). Пептидные модели четырех возможных интермедиатов сворачивания инсулина с двумя дисульфидами. Protein Sci 12, 2412–2419.
Google ученый
Кацояннис П.Г., Томецко А. (1966). Синтез инсулина путем рекомбинации A- и B-цепей: высокоэффективный метод. Proc Natl Acad Sci U S A 55, 1554–1561.
Google ученый
Кобаяси, М., Огаку, С., Ивасаки, М., Маэгава, Х., Сигета, Ю. и Иноуэ, К. (1982). Сверхнормальный инсулин: [D-PheB24] -инсулин с повышенным сродством к рецепторам инсулина. Biochem Biophys Res Commun 107, 329–336.
Google ученый
Кристенсен, К., Кьельдсен, Т., Виберг, Ф.К., Шеффер, Л., Хах, М., Хавелунд, С., Басс, Дж., Штайнер, Д.Ф., и Андерсен, А.С. (1997). Аланин-сканирующий мутагенез инсулина. J. Biol Chem. 272, 12978–12983.
Google ученый
Курапкат Г., Де Вольф Э., Гретцингер Дж. И Воллмер А. (1997). Неактивная конформация инсулина, несмотря на его последовательность дикого типа. Protein Sci 6, 580–587.
Google ученый
Куросе Т., Pashmforoush, M., Yoshimasa, Y., Carroll, R., Schwartz, G.P., Burke, G.T., Katsoyannis, P.G., and Steiner, D.F. (1994). Поперечное сшивание производного инсулина азидофенилаланина B25 с карбоксильным концом альфа-субъединицы рецептора инсулина. Идентификация нового инсулин-связывающего домена в рецепторе инсулина. J. Biol Chem. 269, 29190–29197.
Google ученый
Лоуренс, М.С., МакКерн, Н.М., и Уорд, К.В.(2007). Структура рецептора инсулина и ее значение для рецептора IGF-1. Curr Opin Struct Biol 17, 699–705.
Google ученый
Лоус, Д.Д., Биттер, Х.М., Лю, К., Болл, Х.Л., Канеко, К., Вилле, Х., Коэн, Ф.Э., Прусинер, С.Б., Пайнс, А., и Веммер, Д.Э. (2001). Исследование вторичной структуры мутантного фрагмента прионного белка из 55 остатков, индуцирующего нейродегенерацию, методом твердотельного ЯМР. Proc Natl Acad Sci USA 98, 11686–11690.
Google ученый
Лян, округ Колумбия, Чанг, W.R., Чжан, Дж. П., и Ван, З. Л. (1992). Возможный механизм связывающего взаимодействия молекулы инсулина с его рецептором. Sci China B 35, 547–557.
Google ученый
Лу М., Гарретт Т.П., МакКерн Н.М., Хойн П.А., Эпа В.К., Бентли Дж.Д., Ловреч Г.О., Косгроув Л.Дж., Френкель М.Дж. и Уорд К.В. (2006).Первые три домена рецептора инсулина структурно отличаются от рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 в областях, регулирующих специфичность лиганда. Proc Natl Acad Sci U S A 103, 12429–12434.
Google ученый
МакКерн, Н.М., Лоуренс, М.С., Стрельцов, В.А., Лу, М.З., Адамс, Т.Э., Ловреч, Г.О., Эллеман, Т.К., Ричардс, К.М., Бентли, Д.Д., Пиллинг, П.А., и др. (2006). Структура эктодомена рецептора инсулина имеет складчатую конформацию.Природа 443, 218–221.
Google ученый
Миллер, Дж. А., Нархи, ЛО, Хуа, QX, Розенфельд, Р., Аракава, Т., Роде, М., Престрельски, С., Лорен, С., Стони, К. С., Цай, Л., и др. (1993). Окислительный рефолдинг инсулиноподобного фактора роста 1 дает два продукта схожей термодинамической стабильности: бифуркационный путь сворачивания белка. Биохимия 32, 5203–5213.
Google ученый
Милнер, С.Дж., Карвер, Дж. А., Баллард, Ф. Дж., И Фрэнсис, Г. Л. (1999). Исследование пути дисульфидного сворачивания инсулиноподобного фактора роста-I. Biotechnol Bioeng 62, 693–703.
Google ученый
Мольвен, А., Рингдал, М., Нордбо, А.М., Редер, Х., Стой, Дж., Липкинд, Г.М., Штайнер, Д.Ф., Филипсон, Л.Х., Бергманн, И., Арског, Д., и др. и Норвежская группа по изучению детского диабета. (2008). Мутации в гене инсулина могут вызывать MODY и аутоантитело-отрицательный диабет 1 типа.Диабет 57, 1131–1135.
Google ученый
Мюррей-Раст, Дж., МакЛеод, А.Н., Бланделл, Т.Л., и Вуд, С.П. (1992). Структура и эволюция инсулинов: значение для связывания рецепторов. Биологические исследования 14, 325–331.
Google ученый
Нагата, К., Хатанака, Х., Кода, Д., Катаока, Х., Нагасава, Х., Исогай, А., Ишизаки, Х., Судзуки, А., и Инагаки, Ф. ( 1995a).Идентификация поверхности распознавания рецепторов бомбиксина-II, инсулиноподобного пептида шелкопряда Bombyx mori: критическое значение центральной части В-цепи. J Mol Biol 253, 759–770.
Google ученый
Нагата, К., Хатанака, Х., Кода, Д., Катаока, Х., Нагасава, Х., Исогай, А., Ишизаки, Х., Судзуки, А., и Инагаки, Ф. ( 1995b). Трехмерная структура раствора бомбиксина-II, инсулиноподобного пептида шелкопряда Bombyx mori: структурное сравнение с инсулином и релаксином.J Mol Biol 253, 749–758.
Google ученый
Накагава, С.Х., и Тагер, Х.С. (1991). Роль инвариантного остатка LeuB6 во взаимодействиях с рецептором инсулина. J. Biol Chem. 266, 11502–11509.
Google ученый
Накагава, С.Х., и Тагер, Х.С. (1992). Важность структуры алифатической боковой цепи в положениях 2 и 3 цепи А инсулина во взаимодействиях с инсулиновыми рецепторами.Биохимия 31, 3204–3214.
Google ученый
Накагава, С.Х., Чжао, М., Хуа, Q.X., Ху, С.К., Ван, З.Л., Цзя, В. и Вайс, М.А. (2005). Хиральный мутагенез инсулина. Складываемость и функция обратно пропорционально регулируются стереоспецифическим переключателем в B-цепи. Биохимия 44, 4984–4999.
Google ученый
Нанджо, К., Санке, Т., Мияно, М., Окаи, К., Sowa, R., Kondo, M., Nishimura, S., Iwo, K., Miyamura, K., Given, B.D., et al. (1986). Диабет из-за секреции структурно ненормального инсулина (инсулина Вакаяма). Клинико-функциональные характеристики инсулина [LeuA3]. Дж. Клин Инвест 77, 514–519.
Google ученый
Нархи, Л.О., Хуа, Q.X., Аракава, Т., Фокс, Г.М., Цай, Л., Розенфельд, Р., Холст, П., Миллер, Дж. А., и Вайс, М.А. (1993). Роль нативных дисульфидных связей в структуре и активности инсулиноподобного фактора роста 1: генетические модели промежуточных продуктов сворачивания белков.Биохимия 32, 5214–5221.
Google ученый
Нильсен, Л., Хурана, Р., Коутс, А., Фрокьяер, С., Бранге, Дж., Вяс, С., Уверский, В. Н., и Финк, А. Л. (2001). Влияние факторов окружающей среды на кинетику образования фибрилл инсулина: выяснение молекулярного механизма. Биохимия 40, 6036–6046.
Google ученый
Оядомари, С., Коидзуми, А., Такеда, К., Гото, Т., Акира, С., Араки, Э., и Мори, М. (2002). Целенаправленное нарушение гена Chop задерживает развитие диабета, опосредованного стрессом эндоплазматического ретикулума. Дж. Клин Инвест 109, 525–532.
Google ученый
Peking, I.R.G. (1971). Кристаллическая структура инсулина при разрешении 2,5 А. Peking Rev 40, 11–16.
Google ученый
Пирс, С.Б., Коста, М., Визоцки, Р., Девадхар, С., Homburger, S.A., Buchman, A.R., Ferguson, K.C., Heller, J., Platt, D.M., Pasquinelli, A.A., et al. (2001). Регуляция передачи сигналов рецептора DAF-2 инсулином и инсулином человека, членом необычайно большого и разнообразного семейства генов инсулина C. elegans . Genes Dev 15, 672–686.
Google ученый
Пуллен, Р.А., Линдси, Д.Г., Вуд, С.П., Щекотка, И.Дж., Бланделл, Т.Л., Воллмер, А., Крайл, Г., Бранденбург, Д., Zahn, H., Gliemann, J., et al. (1976). Рецептор-связывающая область инсулина. Nature 259, 369–373.
Google ученый
Цяо, З.С., Го, З.Й., и Фэн, Ю.М. (2001). Предполагаемый дисульфидообразующий путь предшественника свиного инсулина во время его рефолдинга in vitro. Биохимия 40, 2662–2668.
Google ученый
Цяо, З.С., Го, З.Й., и Фэн, Ю.М. (2006). In vitro сворачивание / разворачивание инсулина / одноцепочечного инсулина. Protein Pept Lett 13, 423–429.
Google ученый
Qiao, Z.S., Min, C.Y., Hua, Q.X., Weiss, M.A., and Feng, Y.M. (2003). In vitro рефолдинг проинсулина человека. Кинетические промежуточные продукты, предполагаемый сайт инициации сворачивания дисульфид-образующего пути и потенциальная роль С-пептида в процессе сворачивания. J. Biol Chem. 278, 17800–17809.
Google ученый
Рон Д.(2002). Протеотоксичность в эндоплазматическом ретикулуме: уроки диабетической мыши Акита. Дж. Клин Инвест 109, 443–445.
Google ученый
Сато, А., Кояма, С., Ямада, Х., Судзуки, С., Тамура, К., Кобаяси, М., Нива, М., Ясуда, Т., Киогоку, Ю., и Кобаяши, Ю. (2000). Трехмерная структура раствора изомера дисульфидной связи человеческого инсулиноподобного фактора роста-I. J. Pept Res. 56, 218–230.
Google ученый
Сато А., Нисимура, С., Окубо, Т., Кёгоку, Ю., Кояма, С., Кобаяси, М., Ясуда, Т., и Кобаяси, Ю. (1993). Трехмерная структура человеческого инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I), определенная с помощью 1H-ЯМР и дистанционной геометрии. Int J Pept Protein Res 41, 433–440.
Google ученый
Шеффер, Л. (1994). Модель связывания инсулина с рецептором инсулина. Eur J Biochem 221, 1127–1132.
Google ученый
Шулсон, С.Э., Лу, З.Х., Парлаутан, Л., Линч, К.С., и Вайс, М.А. (1992). Мутации на димерных, гексамерных и рецептор-связывающих поверхностях инсулина независимо влияют на взаимодействия инсулин-инсулин и инсулин-рецептор. Биохимия 31, 1757–1767.
Google ученый
Зибер, П.С., Эйслер, К., Камбер, Б., Риникер, Б., Риттель, В., Мярки, Ф., и де Гаспаро, М. (1978). Синтез и биологическая активность двух изомеров дисульфидной связи человеческого инсулина: [A7 – A11, A6 – B7-цистин] — и [A6 – A7, A11 – B7-цистин] инсулина (человека).Hoppe Seylers Z Physiol Chem 359, 113–123.
Google ученый
Штайнер, Д.Ф. (1967). Доказательства наличия предшественника в биосинтезе инсулина. Trans N Y Acad Sci 30, 60–68.
Google ученый
Штайнер, Д.Ф. (1998). Конвертазы пропротеина. Curr Opin Chem Biol 2, 31–39.
Google ученый
Штайнер Д.Ф., Тагер, Х.С., Чан, С.Дж., Нанджо, К., Санке, Т., и Рубенштейн, А.Х. (1990). Уроки, извлеченные из молекулярной биологии мутаций гена инсулина. Уход за диабетом 13, 600–609.
Google ученый
Støy, J., Edghill, EL, Flanagan, SE, Ye, H., Paz, VP, Pluzhnikov, A., Lower, JE, Hayes, MG, Cox, NJ, Lipkind, GM, et al. . и Международная совместная группа по неонатальному диабету. (2007). Мутации гена инсулина как причина стойкого неонатального диабета.Proc Natl Acad Sci U S. A 104, 15040–15044.
Google ученый
Тан, Дж. Г., и Цоу, К. Л. (1990). Цепи A и B инсулина содержат структурную информацию для образования нативной молекулы. Исследования с протеиндисульфид-изомеразой. Biochem J 268, 429–435.
Google ученый
Торрес, А.М., Форбс, Б.Е., Аплин, С.Е., Уоллес, Дж. К., Фрэнсис, Г.Л., Нортон Р. (1995). Структура раствора человеческого инсулиноподобного фактора роста II. Отношение к взаимодействиям рецепторов и связывающих белков. J Mol Biol 248, 385–401.
Google ученый
Ваджо, З., и Дакворт, W.C. (2000). Генно-инженерные аналоги инсулина: диабет нового тысячелетия. Pharmacol Rev 52, 1–9.
Google ученый
Ван, З.Л., Хуанг, К., Ху, С.К., Уиттакер, Дж., И Вайс, М.А. (2008). Структура мутантного инсулина разрывает связывание рецептора с аллостерией белка. Электростатический блок на переходе TR. J. Biol Chem. 283, 21198–21210.
Google ученый
Ван, C.C., and Tsou, C.L. (1991). Цепи А и В инсулина содержат достаточную структурную информацию для образования нативной молекулы. Trends Biochem Sci 16, 279–281.
Google ученый
Ван Д.C.G., и Гу, X.C. (2010). Краткое изложение исследования кристаллической структуры инсулина. Sin China Series C 53, 13–15.
Google ученый
Ван, Дж., Такеучи, Т., Танака, С., Кубо, С.К., Кайо, Т., Лу, Д., Таката, К., Коидзуми, А., и Идзуми, Т. (1999 г. ). Мутация в гене инсулина 2 вызывает диабет с тяжелой дисфункцией бета-клеток поджелудочной железы у мышей Mody. Дж. Клин Инвест 103, 27–37.
Google ученый
Уорд, К., Лоуренс, М.С., Стрельцов, В., Гаррет, Т., МакКерн, Н., Лу, М.З., Ловрец, Г., и Адамс, Т. (2008). Структурные сведения о лиганд-индуцированной активации рецептора инсулина. Acta Physiol (Oxf) 192, 3–9.
Google ученый
Во, Д.Ф. (1941). Свойства производимых белковых волокон. Обратимо от растворимых белковых молекул. Am J Physiol 133, 484 – P485.
Google ученый
Во, Д.Ф. (1944). Связь корпускулярных белковых молекул. I. Фиброзная модификация инсулина. J Am Chem Soc 66, 663.
Google ученый
Во, Д.Ф. (1946a). Fed Proc 5, 111.
Google ученый
Во, Д.Ф. (1946b). Фиброзная модификация инсулина. I. Тепловой осадок инсулина. J Am Chem Soc 68, 247–250.
Google ученый
Вайс, М.A., Hua, Q.X., Jia, W., Chu, Y.C., Wang, R.Y., и Katsoyannis, P.G. (2000). Иерархический белок «не спроектирован»: дисульфидный мостик внутри цепи инсулина связывает альфа-спираль распознавания. Биохимия 39, 15429–15440.
Google ученый
Weiss, M.A., Hua, Q.X., Lynch, C.S., Frank, B.H., and Shoelson, S.E. (1991). Гетероядерные 2D ЯМР-исследования сконструированного мономера инсулина: определение и характеристика рецептор-связывающей поверхности путем селективного мечения 2 H и 13 C с приложением к дизайну белка.Биохимия 30, 7373–7389.
Google ученый
Wuthrich, K. (1986). ЯМР белков и нуклеиновых кислот (Нью-Йорк, Нью-Йорк: Пресса высшего образования и Springer-Verlag).
Google ученый
Xu, B., Hu, S.Q., Chu, Y.C., Huang, K., Nakagawa, S.H., Whittaker, J., Katsoyannis, P.G., and Weiss, M.A. (2004a). Связанные с диабетом мутации в инсулине: последовательные остатки в B-цепи контактируют с отдельными доменами рецептора инсулина.Биохимия 43, 8356–8372.
Google ученый
Сюй, Б., Ху, С.К., Чу, Ю.С., Ван, С., Ван, Р.Й., Накагава, С.Х., Кацояннис, П.Г., и Вайс, М.А. (2004b). Связанные с диабетом мутации в инсулине выявляют инвариантные контакты рецепторов. Диабет 53, 1599–1602.
Google ученый
Сюй, Б., Хуанг, К., Чу, Ю.С., Ху, С.К., Накагава, С., Ван, С., Ван, Р.Ю., Уиттакер, Дж., Кацояннис, П.Г., и Вайс, М.А. (2009). Расшифровка скрытой активной конформации белка с помощью синтетического фотосканирования: инсулин вставляет отделяемую руку между рецепторными доменами. J. Biol Chem. 284, 14597–14608.
Google ученый
Янь, Х., Го, З.Й., Гонг, X.W., Си, Д. и Фэн, Ю.М. (2003). Пептидная модель интермедиата фолдинга инсулина с одним дисульфидом. Protein Sci 12, 768–775.
Google ученый
Йошиока, М., Кайо, Т., Икеда, Т., и Коидзуми, А. (1997). Новый локус, Mody4, удаленный от D7Mit189 на хромосоме 7, определяет раннее начало NIDDM у не страдающих ожирением мутантных мышей C57BL / 6 (Akita). Диабет 46, 887–894.
Google ученый
Зан, Х., и Шмидт, Г. (1967). Синтез дисульфидного полимера B-цепи инсулина. Tetrahedron Lett 50, 5095–5098.
Google ученый
Цзэн, З.
