Низкий уровень кортизола: сдать анализы на гормоны надпочечников в СПб, цена в СЗЦДМ

3 причины, по которым у вас может быть низкий уровень кортизола

Кортизол — это стероидный гормон, который вырабатывается двумя небольшими надпочечниками в организме. Эти железы расположены чуть выше почек и также являются частью эндокринной системы организма (сеть органов, вырабатывающих гормоны).

Проблемы с эндокринной системой могут привести к низкий уровень недостаточности надпочечников или кортизола . Знать это важно, так как это повод для бдительности.

Откройте 3 причины низкого уровня кортизола , так что вы можете решить эту проблему без сбоев.

Что такое кортизол?

Кортизол известен как » гормон стресса «потому что он колеблется в ответ на разные типы стресса, но он также играет и другие важные роли.

С одной стороны, он участвует в метаболизме, поддерживая выработку глюкозы в печени, противодействуя воспалению и помогая регулировать кровяное давление и частоту сердечных сокращений.

Кортизол также связан с «внутренними часами». Когда вы просыпаетесь утром (при условии, что у вас нормальный цикл сна), ваш уровень кортизола обычно высокий , потому что они должны «заставить вас двигаться». Вместо этого, в конце дня уровень кортизола довольно низкий, так как он готов уложить вас в сон.

Примечательно, что надпочечники работают вместе с гипофизом и гипоталамусной областью мозга. Когда низкий уровень кортизола в крови , гипоталамус приказывает гипофизу заставить надпочечники выделять больше кортизола. Этот процесс происходит естественным образом в течение дня, но низкий уровень кортизола иногда возникает по причинам, отличным от стресса или нормальной повседневной активности.

Освободи Себя причины надпочечниковой недостаточности делятся на 3 категории, в зависимости от того, в какой части тела они встречаются:

1. Первичный: поражены надпочечники.
2. Вторичный: когда виноват гипофиз.
3. Третичный: когда проблема возникает в гипоталамусе.

Причины низкого уровня кортизола

Основные причины

Когда проблема, вызывающая низкий уровень кортизола в крови, развивается в надпочечниках, это называется «первичной надпочечниковой недостаточностью» или «Болезнь Эддисона .»

От 80 до 90% случаев Аддисона связаны с аутоиммунитетом. Иммунная система по ошибке производит вещества, называемые аутоантителами, которые атакуют надпочечники.

Причины неаутоиммунной первичной надпочечниковой недостаточности включают такие проблемы, как: туберкулез, ВИЧ-инфекция, грибковая инфекция, называемая гистоплазмоз , рак, хирургическое удаление надпочечников, определенные генетические нарушения и использование общего анестетика под названием этомидат.

Согласно одному исследованию, первичная надпочечниковая недостаточность встречается относительно редко, затрагивая только 100–140 из каждого миллиона американцев (Bornstein et al., 2016).

Люди с болезнью Аддисона должны принимать заместительные гормоны всю оставшуюся жизнь, но в остальном их жизнь может быть нормальной и активной.

2.2 Вторичные причины

Эти причины возникают, когда причина низкого уровня кортизола в крови находится в гипофизе, небольшой железе, расположенной в основании мозга. Это наиболее распространенная из трех категорий надпочечниковой недостаточности.

В норме гипофиз вырабатывает адренокортикотропный гормон (АКТГ). Это то, что отвечает за направление надпочечников на производство кортизола. Если гипофиз не может производить и отправлять АКТГ, надпочечники никогда не получают сигнал о производстве кортизола.

Одна из наиболее частых причин вторичной недостаточности надпочечников — прием стероидных препаратов. Например, он подавляет АКТГ и снижает выработку кортизола. Это одна из причин, по которой врачи не прекращают прием стероидов резко, а постепенно снижают их дозу. Таким образом, у гипофиза есть время, чтобы снова начать вырабатывать АКТГ.

Однако вторичная надпочечниковая недостаточность также может возникать по другим причинам, связанным с гипофизом, таким как опухоли, воспаление, травма или удаление железы.

2.3 Третичные причины

Эти причины берут начало в гипоталамусе головного мозга. Одна из функций гипоталамуса — посылать сообщения в форме высвобождающего гормона кортикотропина (также известного как CRH) в гипофиз, который затем отвечает за оповещение гипофиза, который впоследствии предупреждает надпочечники через АКТГ. . Если CRH не высвобождается должным образом, ACTH также не высвобождается.

Третичные причины обычно вызваны употреблением опиоидов или наркотиков. Хорошая новость заключается в том, что кайф обычно недолговечен, и уровень кортизола возвращается к норме вскоре после прекращения приема опиоидов.

Менее распространенные причины третичной недостаточности надпочечников включают длительный прием стероидов, использование определенных нейролептиков, опухоли, связанные с гипоталамусом, травмы или хирургические вмешательства, а также синдром Кушинга (когда организм вырабатывает кортизол в течение длительных периодов времени).

Когда нужно следить за низким уровнем кортизола

Ежедневные колебания уровня кортизола в крови являются нормальным явлением, но стойкие низкие уровни — нет.

Надпочечниковая недостаточность связана с низким уровнем других гормонов надпочечников, которые играют важную роль в организме. Поэтому, если вы испытываете потерю мышечной силы, постепенно ухудшающееся чувство усталости или отсутствие аппетита, сопровождающееся похуданием, возможно, у вас низкий уровень кортизола в крови.

Предупреждения относительно уровня кортизола, которые следует учитывать

Если вы страдаете болезнью Аддисона и, следовательно, испытываете «кризис Аддисона», вам следует немедленно обратиться в отделение неотложной помощи. Причина в том, что аддисонский кризис, также называемый острая надпочечниковая недостаточность , представляет собой опасное для жизни состояние, которое обычно возникает в ответ на физический стресс, например травму или болезнь.

По сути, ваше тело не может удовлетворить немедленную потребность в большем количестве гормонов, поэтому ваше кровяное давление и уровень сахара в крови быстро падают. У вас могут быть такие симптомы, как рвота и диарея, вы чувствуете слабость или даже внезапную боль в пояснице, ногах или животе.

заключение

Кортизол — это гормон, который реагирует на определенные виды стресса. Проблемы, связанные с низким уровнем этого вещества, могут варьироваться от определенного дискомфорта до боли в некоторых частях тела; поэтому рекомендуется помнить о некоторых необычных реакциях, которые могут происходить в вашем теле.

дело

• Борнштейн, С., Аллолио, Б., Арлт, В., Бартель, А., Дон-Вошоп, А., Хаммер, Г., Хусебай, Э… Мерке, Д. (2016). Диагностика и лечение первичной недостаточности надпочечников: Руководство по клинической практике эндокринного общества. Журнал клинической эндокринологии и обмена веществ . DOI: 10.1210 / jc.2015-1710
• Адам, стр. 3 причины низкого уровня кортизола — и когда поговорить с врачом. Для здоровья [пересмотрено в декабре 2019 г.].

Кортизол, сдать анализ на кортизол в крови

Метод определения Хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Синонимы: Анализ крови на кортизол. Hydrocortisone; Compound F. 

Краткая характеристика определяемого вещества Кортизол 

Кортизол – стероидный гормон, основной представитель глюкокортикоидов, вырабатывается в пучковой зоне коры надпочечников под контролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза, выработка которого зависит от совокупности поступающих нейрональных и гуморальных стимулов, а также уровня кортизола в крови (по принципу отрицательной обратной связи). В крови большая часть гормона находится в неактивном состоянии: 75% кортизола связано с кортикостероидсвязывающим белком (транскортином), 15% слабо связано с альбумином. Около 10% циркулирует в свободной форме и является биологически активной фракцией гормона. Кортизол подвергается метаболическим превращениям преимущественно в печени, период полураспада составляет 80-110 минут, конъюгаты кортизола выводятся из организма с мочой. Для кортизола характерен суточный ритм секреции с максимумом в утренние часы (6-8 часов) и минимумом в вечернее (22-23 часа) время. Секреция кортизола мало меняется с возрастом. При беременности наблюдается прогрессивный рост концентрации кортизола, связанный с повышением содержания транскортина: в поздние сроки беременности до 2-5-кратного повышения. Суточный ритм выделения этого гормона может нарушаться под воздействием стресса – физического или психологического. В спортивной медицине повышение уровня кортизола в крови расценивается как один из маркеров утомления. 

Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все физиологические и биохимические процессы, рецепторы к ним обнаружены во всех тканях организма. Кортизол играет ведущую роль в реакциях организма на стрессовую ситуацию, участвуют в поддержании артериального давления, усиливает катаболизм белков, а также повышает уровень глюкозы в крови. Кортизол обладает мощным противовоспалительным действием. Подавление иммунного ответа связано с ослаблением процессинга антигенов, снижением выработки антител, нарушением различных звеньев лимфопоэза. Гиперчувствительность организма к различным агентам под действием кортизола снижается. 

Механизмы влияния на жировую ткань разнообразны, и зависят от ее локализации. В конечностях кортизол активирует липолиз, а в верхней половине туловища – к усилению липогенеза. При гиперкортицизме происходит типичное перераспределение подкожно-жировой клетчатки с увеличением объема жировой ткани в области лица, шеи, груди, живота и истончением рук и ног. При избыточной секреции кортизола проявляется его минералокортикоидная активность – наблюдается задержка натрия в организме, отеки и гипокалиемия, а вследствие повышения гломерулярной фильтрации увеличивается диурез. Избыток глюкокортикоидов формирует отрицательный баланс кальция. 

С какой целью определяют уровень Кортизола в сыворотке крови 

Кортизол является основным глюкокортикоидным гормоном, индикатором функции коры надпочечников. Определение его уровня в крови проводится с целью дифференциальной диагностики синдрома Иценко-Кушинга и болезни Аддисона, скрининга и диагностики первичной и вторичной недостаточности надпочечников, а также для оценки эффективности лечения вышеуказанных патологий. 

Синдром Иценко-Кушинга – клинический синдром, который развивается вследствие повышенного содержания глюкокортикоидов в крови. Может развиваться при избыточной эндогенной секреции кортизола при аденоме или карциноме коры надпочечников, АКТГ-секретирующей опухоли локализованной вне гипофиза либо быть следствием длительной терапии глюкокортикоидами, когда их используют как противовоспалительные или иммуносупрессивные средства. Клиническая картина включает характерный тип ожирения (с неравномерным перераспределением подкожно-жировой клетчатки в область верхней части тела и живота), лунообразное лицо, артериальную гипертензию, гирсутизм, нарушение толерантности к углеводам, нарушение репродуктивных функций и нейропсихиатрические симптомы. 

Болезнь Иценко-Кушинга представляет собой гипофиз-зависимую форму гиперкортицизма как результат АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза. 

В дифференциальной диагностике синдрома и болезни Иценко-Кушинга могут быть использованы определение уровня кортизола в сыворотке крови, суточной моче (см. тест № 178) или слюне (см. тест № 1508) АКТГ, а также функциональные пробы и оценку суточных ритмов секреции кортизола (теряется у пациентов с синдромом Иценко-Кушинга). Злоупотребление алкоголем может имитировать по клиническим и биохимическим проявлениям синдром Иценко-Кушинга (изменения обратимы при отказе от алкоголя). Ожирение также может приводить к сходным клиническим проявлениям. В связи с высокой вариабельностью физиологической секреции кортизола и его уровня в сыворотке крови в случайно взятых пробах (в том числе и в утренние часы), в начальном скрининге эндогенного гиперкортицизма предпочтительно использовать оценку суточного выделения кортизола с мочой и/или исследование кортизола в вечерней пробе слюны (собранной в 23 часа вечера). В мочу и слюну попадает преимущественно свободный, не связанный с белками кортизол, и результат таких тестов отражает уровень биологически активного кортизола крови, при использовании суточной мочи – усредненно за сутки, а в пробе слюны – на момент ее сбора вечером. 

Надпочечниковая недостаточность – синдром, обусловленный дефицитом синтеза и секреции кортизола в коре надпочечников.

Болезнь Аддисона (первичная надпочечниковая недостаточность) обусловлена патологией надпочечников в результате воздействия внешних факторов: кровоизлияния, инфекционного, опухолевого, аутоиммунного поражения или после адреналэктомии. 

При вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности низкий уровень кортизола может быть связан со сниженной секрецией адренокортикотропного гомона (АКТГ) гипофиза или нарушением секреции кортикотропин-рилизинггормона (КРГ) в гипоталамусе. В дифференциальной диагностике надпочечниковой недостаточности применяется определение уровня АКТГ и кортизола базальных и при проведении диагностических проб. 

Частой причиной недостаточности надпочечников является состояние, связанное с последствиями фармакологического введения глюкокортикоидов, которые подавляют синтез эндогенных регуляторных гормонов и кортизола. 

Врожденная дисфункция коры надпочечников. Причиной развития любой формы врожденной дисфункции являются мутации генов, отвечающих за синтез ферментов или транспортных белков, участвующих в биосинтезе кортизола. Наиболее частая форма, встречающаяся более чем в 90% случаев, обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы. Нарушение синтеза кортизола вследствие недостаточности фермента 21-гидроксилазы ведет к тому, что по механизму отрицательной обратной связи избыток АКТГ стимулирует корковый слой надпочечников, что вызывает ее гиперплазию. При этом из-за существующего ферментативного блока на пути стероидогенеза накапливаются предшественники кортизола и андрогенов, пути образования которых не заблокированы (17-ОН-прогестерон, ДЭА-SO4, андростендион, тестостерон). У женщин клинические проявления этого синдрома сходны с синдромом поликистозных яичников или идиопатическим гирсутизмом.

Пределы определения: 27.6-6599,6 нмоль/л

когда нет стресса, нет и ….

Одним из гормонов стресса является кортизол. Чем сильнее стресс, тем выше уровень кортизола у нас в крови, и тем сильнее страдает мозг, иммунитет, кости, кожа, волос…С ним призывают бороться много авторов. Однако, как известно, «что задужа, то не здрове». Пониженный уровень кортизола тоже является причиной ряда патологических состояний и причиной неадекватной реакции на стресс. 

Рассмотрим два варианта, проявления которых схожи:

1. Стресс у ребенка на протяжении первого года жизни, особенно в первые четыре месяца. Избыток кортизола приводит к закрытию рецепторов кортизола (самозащита организма). Возраст, в котором ребенок получает такой опыт, может быть решающим в формировании феномена низкого кортизола.

2. Хронический стресс у взрослого, на протяжении более чем десяти лет. Это приводит к истощению желез, вырабатывающих кортизол и к формированию синдрома хронической усталости. Механизм развития такого стиля регуляции не до конца изучен. Одна из выдвигаемых версий говорит о том, что в организме, длительное время подверженному воздействию больших доз кортизола, постепенно перестают функционировать чувствительные к нему рецепторы. Это можно рассматривать и как механизм психофизиологической защиты, как попытку организма отгородиться от непереносимых, неуправляемых чувств. Такой тип реакции как бы приглушает все чувства и реакции индивида, что помогает справиться с болью, но мешает разворачиваться нормальным реакциям. У взрослых хронический стресс может привести к надпочечниковому истощению (adrenal resistance), что снизит стрессовый выброс кортизола и его базовый уровень.

Оба этих состояния имеют некоторые общие черты проявления:

Эмоциональное притупление, агрессия, нарушенная реакция на стресс (включая склонность к депрессиям), аутоимунные заболевания и синдром хронической усталости. 

 

1. Да, высокий кортизол означает сильную реакцию на стресс, но нормальный кортизол важен для того, чтобы адекватно воспринимать окружающее. Низкий базовый уровень кортизола и низкий выброс кортизола в ответ на стресс. Звучит хорошо? Увы. Переключение на режим низкого кортизола, похоже, является одним из механизмов защиты. Это попытка отключиться от болезненных чувств путем их игнорирования, замыкания в себе и отрицания болезненного опыта; лучше вообще ничего не чувствовать, чем иметь дело с болезненным опытом достаточно долгий период времени. Но эта (бессознательная) стратегия может привести к состоянию эмоционального оцепенения и, возможно, временной потери контроля над сознанием, что может заставить человека почувствовать опустошение, отчуждение по отношению к другим людям. 

Дети в таком состоянии идут по пути пассивного копирования, которое делает их менее способными реагировать, когда это требуется. Например, в одном исследовании в детском саду дети с низким базовым уровнем кортизола не реагировали на крайне напряженный и стрессовый день повышением кортизола (Деттлинг и др., 1999). Каким-то способом такие дети научаются не замечать воздействия болезненных или стрессовых происшествий, доходя даже до полного отключения своего механизма реагирования на стресс. К сожалению, это может привести и к полному отключению чувств вообще. Эти дети также мало реагируют и на счастливые события, хотя они научаются нацеплять на себя маску притворного счастья. Таким образом, низкий кортизол может привести к тому, что положительные стрессы (радость, эйфория, страсть) не смогут ощущаться.

2. Да, повышенный кортизол приводит к избыточному нервному возбуждению, но нормальный кортизол важен для адекватного мировосприятия. Низкий кортизол часто связывают с неудовлетворительным качеством жизни, частым эмоциональным (а также и физическим) насилием и пренебрежением. Недавние опыты Андреа Деттлинг с мартышками (которые, как и мы, являются приматами) показали, что только у тех особей, которые в самом раннем возрасте разлучались с матерями (на время до двух часов в день), сформировался низкий базовый уровень кортизола. А их братья и сестры из того же помета, а также те особи, которых отлучали от матери в возрасте, когда они уже были частично независимы, такого низкого базового уровня не сформировали (Деттлинг и др., 2002). Исследователи продолжают уточнять обстоятельства и возраст, к которым восходит феномен низкого кортизола, но похоже, что именно пренебрежение ребенком и лишения разного рода в самом раннем возрасте играют ключевую роль.

Может показаться парадоксальным, что именно те дети, которые демонстрируют наиболее деструктивное поведение, в наибольшей степени пытаются подавить собственные чувства. Так, наиболее агрессивные мальчики в школе — это не те, у кого зашкаливают гормоны стресса, а те, у кого наблюдается их низкий базовый уровень. Их гнев кипит в них на медленном огне, прямо под поверхностью, возможно, они даже не отдают себе в этом отчета. Вероятно, корни его уходят в самое раннее детство, когда ребенком пренебрегали, когда он постоянно чувствовал враждебность, что и повлияло на формирование его системы реагирования на стресс. 

В одном важном исследовании (Мак- Бернетт и др., 2000) было обнаружено, что чем раньше проявляется антисоциальное поведение у мальчиков, тем больше вероятность обнаружить, что их уровень кортизола является очень низким, было показано, что школьники с аномально низким базовым уровнем кортизола были неспособны отреагировать на стрессовую ситуацию выбросом нормальных доз гормона. 
Меняя свои способы реагирования, ребенок защищает себя от непереносимых отрицательных эмоций. К сожалению, так он становится менее чувствительным и к положительным стимулам (имеется в виду именно гормональная реакция, ведь такие дети вполне могут изобразить положительную реакцию мимически). К сожалению, подавление чувств не может заставить их исчезнуть. Как раз наоборот, это может даже повысить уровень нервно-психического напряжения. Вот почему эти чувства в конце концов выплескиваются наружу в форме, не поддающейся контролю и прогнозу. Подавленная агрессия может не проявляться до тех пор, пока не появится относительно безопасная ситуация, которая и освободит давно сдавливаемую пружину. В таком случае поведение ребенка будет неадекватно ситуации. «Откуда это в нем?», «Что на него нашло?» — это все про такие случаи.

Дети, которые начинают демонстрировать первые признаки агрессии в раннем возрасте, физиологически отличаются от тех мальчиков, которые становятся агрессивными подростками. Эти более взрослые бунтари, которые ведут себя антисоциально в подростковом возрасте, но не вели себя так в младшем возрасте, лучше понимают свои тонкие чувства и способны выразить свое беспокойство и тревоги. Их высокий кортизол свидетельствует о том, что эти подростки ведут себя плохо в ответ (возможно, временно) скорее на стрессы взросления, чем на более ранний неблагополучный опыт.

3. Да, избыточный кортизол ухудшает когнитивные функции и память, но нормальный уровень кортизола важен, чтобы забывать стрессы и находить силы продолжать дальше.Люди, чьи системы отклика на стресс адаптировались к нему в раннем возрасте низким защитным уровнем кортизола, подвержены множеству болезней. В частности, существует сильная связь между низким кортизолом и посттравматическим стрессовым расстройством и депрессиями.

4. Да, высокий кортизол подавляет иммунитет. Но нормальный уровень кортизола важен для контроля иммунной системы, без него иммунитет начнет атаковать свой же собственный организм. Люди с низким кортизолом склонны к синдрому хронической усталости, астме, аллергии, артритам, и сезонным депрессиям (Хейм и др., 2000).

5. Да, кортизол это гормон стресса. Но не только плохого, но и хорошего стресса. Низкий кортизол также связывают с общим недостатком положительных чувств и эмоций в жизни. Несмотря на то что это расстройство не влечет постоянного плохого самочувствия, как это бывает при депрессии, оно может привести к общему ощущению безрадостной в эмоциональном смысле жизни. Эго наводит на мысль об особом типе эмоциональной жизни, который получил название «алекситимия» — сложность в выражении эмоций словами. И в самом деле, один из ученых обнаружил сниженный уровень кортизола у больных алекситимией (Генри и др., 1992; Генри, 1993).

Этот психологический тип был выявлен при работе с пациентами, страдавшими от классических психосоматических расстройств, таких как астма, артрит, язвенный колит (Немайа и Сифнеос, 1970), но в дальнейшем он нашел подтверждение для гораздо более широкого спектра болезней. Сложности в назывании и проговаривают чувств восходят, возможно, к самой ранней коммуникации между родителем и ребенком. Если мать не учит ребенка облекать в слова телесные ощущения, он, вероятно, не обретает навык организовывать свои чувства и ощущения и управлять различного рода напряжением ментально, не обращаясь к помощи других. Действительно, специалисты, работающие с пациентами, страдающими от психосоматических заболеваний, обнаружили, что они склонны к сильной зависимости от одного или нескольких людей (но небольшого их числа), когда же эти ключевые отношения, которые помогают им в регуляции, заканчиваются или становятся менее тесными, они заболевают (Тейлор и др., 1997).

По мотивам прекрасной книги Сью Герхард «Как любовь формирует мозг ребенка?»: Этерна ; 2013

Заболевание надпочечников: описание болезни, причины, симптомы, стоимость лечения в Москве

Надпочечники – это парный орган, выполняющий важную роль в работе организма человека. Основная роль – синтез гормонов, отвечающих за функционирование всех систем. Сбой в работе надпочечников вызывает развитие тяжелых заболеваний вплоть до летального исхода.

Анатомически надпочечники расположены прямо над почками, что и дало им название. Правый имеет треугольную форму, левый – форму полумесяца.

Строение и функционирование надпочечников

В основе надпочечников – две структуры:

Они регулируются нервной системой.

Мозговое вещество

Мозговое вещество – основной источник катехоламиновых гормонов в организме — адреналина и норадреналина.

Адреналин – главный гормон при борьбе со стрессами. Увеличение его выработки происходит при положительных и негативных эмоциях, например, при травме, стрессовой ситуации.

При воздействии адреналина организм использует запасы накопленного гормона, что проявляется такими реакциями:

• резкий прилив сил;

• учащение дыхания;

• расширение зрачков.

Человек ощущает себя более сильным, чем обычно, значительно снижается болевой порог.

Норадреналин – тоже гормон стресса, но его выработка происходит перед выработкой адреналина. По воздействию намного слабее. Его функция – регуляция кровяного давления, что стимулирует работу миокарда – сердечной мышцы.

Корковое вещество

Корковое вещество надпочечников состоит из нескольких слоев, каждый из которых выполняет определенную функцию.

• Сетчатая зона.

• Пучковая зона.

• Клубочковая зона.

В сетчатой зоне синтезируются андрогены – половые гормоны. Они ответственны за развитие вторичных половых признаков и влияют на:

• состояние либидо – полового влечения у мужчин и женщин;

• уровень холестерина и липидов в крови;

• отложение жира;

• увеличение силы и массы мышц.

Независимо от пола, в каждом организме вырабатываются и мужские, и женские половые гормоны. Разница – в их количестве. Например, у женщин синтезируются эстроген и прогестерон, ответственные за репродуктивную функцию – зачатие и рождение детей, но также и тестостерон в небольшом объеме, который считается мужским гормоном.

Пучковая зона

Эта зона ответственна за синтез глюкокортикостероидов. Они отвечают за белковый, углеводный и жировой обмены в организме. Тесно взаимосвязаны с выработкой инсулина и катехоламинов.

Глюкокортикостероиды снижают иммунный ответ, угнетают воспалительные процессы, постепенно подавляя их.

Один из гормонов пучковой зоны – кортизол. Он принимает участие в углеводном обмене, сохраняет энергетические ресурсы организма. Уровень кортизола в организме постоянно меняется – в утренние часы его больше, чем в вечерние или ночью.

Клубочковая зона

Клубочковая зона коры надпочечников отвечает за минеральный обмен в организме. Продуцируемые здесь гормоны нормализуют функционирование почечных канальцев, поэтому из организма выходит избыточная жидкость, что, в свою очередь, держит в норме показатели артериального давления.

В клубочковой зоне происходит секреция таких гормонов:

• Альдостерон. Его функция – в поддержании баланса ионов натрия и калия в крови. Гормон принимает участие в водно-солевом обмене, улучшает циркуляцию крови, увеличивает кровяное давление.

• Кортикостерон – гормон с малой активностью, участвует в минеральном балансе.

• Дезоксикортикостерон – тоже регулирует водно-солевой баланс, придает силу скелету и мышечной ткани.

Как проявляются заболевания надпочечников?

При нарушении баланса гормонов в организме происходит сбой в его работе. Симптомы появляются по схеме зависимости, то есть конкретное продуцируемое в надпочечниках вещество отвечает за присущий только ему симптом. Например, при дефиците альдостерона из организма вместе с мочой выводится натрий, что понижает показатели давления, значительно увеличивает содержание калия в крови.

Чтобы избежать тяжелых последствий, необходимо обратиться к врачу при первых признаках заболеваний надпочечников. К ним относятся:

• слабость в мышцах;

• постоянную усталость;

• сильное похудение следствие снижения аппетита;

• низкую стрессоустойчивость;

• высокую раздражительность;

• быструю и постоянную утомляемость;

• проблемы со сном;

• головокружение, головные боли.

Далее – наиболее распространенные заболевания надпочечников, которые имеют свои симптомы и причины, требуют определенной тактики лечения.

Болезнь Аддисона

Другие названия болезни Аддисона – первичная надпочечниковая недостаточность и гипокортицизм.

Редкая патология, на которую приходится 50 – 100 случаев на один миллион в год. Диагностируют и у женщин, и у мужчин. Средний возраст – от 20 до 40 лет.

При заболевании происходит поражение всех трех зон надпочечниковой коры. Характеризуется дефицитом выработки кортикостероидов. Нарушение синтеза гормонов вызывает серьезные осложнения в организме.

Причина разрушения коры надпочечников – попавшие в организм болезнетворные микроорганизмы – вирусы, бактерии, грибки, а также иммунные нарушения.

Проявления болезни Аддисона:

• снижение показателей артериального давления;

• быстрая утомляемость, слабость, отсутствие физических сил;

• отсутствие аппетита;

• нарушение работы пищеварительной системы;

• пигментация кожных покровов, появление темных пятен на слизистых оболочках;

• озноб;

• повышение температуры тела.

Для выявления заболевания необходима сдача анализов на уровень кортизола в крови. Проводят обследование состояния коры надпочечников, функционирования желез.

Лечение – прием препаратов с содержанием кортикостероидов на протяжении всей жизни. Возможно введение гидрокортизона внутримышечно.

Болезнь Иценко-Кушинга

Относится к нейроэндокринным патологиям. Причина – сбой работы гипоталамо-гипофизарной системы в результате травмирования головного мозга или перенесенных человеком инфекций. Характеризуется продуцированием излишнего объема кортикостероидов надпочечниками.

Болезнь Иценко-Кушинга – редкая патология. Диагностируют преимущественно у женщин в возрасте от 30 до 45 лет.

Сбой в работе гипоталамо-гипофизарной системы провоцирует нарушения в организме. Утрачивается связь между надпочечниками, гипоталамусом и гипофизом. Сигналы, идущие в гипоталамус, провоцируют избыточную выработку гормонов, высвобождающих адренокортикотропный гормон (АКТГ) в гипофизе, что стимулирует выброс вещества в кровь. Излишнее количество АКТГ влияет на надпочечники, которые начинают усиленного вырабатывать много кортикостероидов.

При прогрессировании патологии происходит видимое увеличение гипофиза и надпочечников в размерах.

Признаки болезни Иценко-Кушинга:

• головные боли, мигрени;

• прогрессирующая гипертония;

• атрофия мышц;

• формирование лунообразной формы лица;

• отсутствие менструации у женщин;

• развитие остеопороза;

• рост волос на лице у женщин.

Для выявления заболевании назначают сдачу анализов крови и мочи, в которых определяется избыточное количество АКТГ и кортизола. Дополнительно проводят инструментальное обследование.

Цель терапии – восстановление нарушенного обмена веществ, нормализация работы гипоталамуса, приведение в норму синтеза кортикостероидов.

Синдром Нельсона

Развивается как следствие операции по удалению надпочечников при прогрессирующей болезни Иценко-Кушинга.

Симптомы заболевания:

• регулярные головные боли;

• снижение чувствительности рецепторов вкуса;

• понижение остроты зрения;

• гиперпигментация кожных покровов.

Феохромоцитома

Феохромоцитома представляет собой опухоль, развивающуюся в мозговом веществе надпочечников. В ее основе – хромаффинные тела, которые способствует синтезу большого количества катехоламинов.

Причина – артериальная гипертензия и катехоламиновые кризы.

Симптомы феохромоцитомы:

• высокое артериальное давление, гипертонические кризы;

• головная боль;

• повышенное потоотделение;

• одышка;

• обезвоживание организма;

• судороги;

• кардиомиопатия;

• высокий уровень сахара в крови.

Для диагностики заболевания назначают анализы для определенияметаболитов катехоламинов в моче и крови. Для выявления образования применяются аппаратные методы – МРТ и ультразвуковое сканирование.

Лечение медикаментозное, направлено на снижение степени выраженности пароксизмальных приступов.

Гиперальдостеронизм

Другие название патологии – синдром Кона. Состояние, при котором в коре надпочечников вырабатывается излишнее количество альдостерона и дезоксикортикостерона.

Причины гиперальдостеронизма – злокачественное образование в коре надпочечников или гиперплазия тканей коры.

Синдром Кона имеет первичную и вторичную степени развития. Симптомы первичной степени заболевания:

• повышение артериального давления;

• головные боли;

• нарушение сердечного ритма;

• кардиалгия – боли в левой части груди;

• снижение остроты зрения.

Симптомы вторичной степени возникают в результате избытка калия и дефицита натрия:

• отеки;

• хроническая почечная недостаточность;

• деформация глазного дна;

• артериальная гипертензия.

Диагностические мероприятия включают определение уровня калия и натрия, альдостерона в крови и моче.

Терапия зависит от результатов проведенного обследования. Чаще это медикаментозное лечение с назначением гормональных препаратов. При наличии опухоли возможно проведение операции.

Гиперплазия коры надпочечников

Это увеличение в размере коры надпочечников, что ведет к усиленному синтезу андрогенов. Основная причина – генетическая, то есть заболевание является врожденным.

Выделяют три основные формы гиперплазии:

• Простая вирилизирующая. Происходит усиление синтеза андрогенов, в результате увеличиваются половые органы, мышечная ткань, ускоренно растут волосы на всем теле независимо от пола больного человека.

• С синдромом утраты соли. Характеризуется избытком калия и дефицитом других гормонов.

• Гипертоническая. Происходит избыточное продуцирование андрогенов и кортикостероидов, в результате развивается артериальная гипертензия, ухудшается зрительная функция.

Симптомы гиперплазии коры надпочечников:

• ранний рост волос на теле и на половых органах;

• рост меньше нормы;

• грубый голос;

• проблемы с памятью;

• частые психозы;

• слабость мышечной системы.

Признаки появляются в детском возрасте. Для уточнения диагноза назначают сдачу анализов, лабораторные исследования.

Лечение медикаментозное, включает постоянный прием гормональных препаратов. При тяжелом течении заболевания показано хирургическое вмешательство.

Недостаточность коры надпочечников

Это нарушение функционирования надпочечников аутоиммунной природы. Бывает двух видов – острая и хроническая.

Хроническая недостаточность коры надпочечников возникает в результате деструктивных изменений в железистых тканях органа. Основные причины – перенесенные инфекционные заболевания, опухоль гипофиза или макроаденома, омертвление или угнетение передней доли гипофиза.

Острая форма развивается на фоне хронической. Самостоятельно почти не возникает, исключение – сепсис или внезапное кровоизлияние в надпочечниках.

Симптомы надпочечниковой недостаточности:

• слабость, постоянный упадок сил;

• снижение аппетита, в результате этого – резкое снижение массы тела;

• гиперпигментация кожных покровов;

• артериальная гипотензия;

• снижение уровня сахар в крови;

• частое мочеиспускание;

• тошнота, переходящая в рвоту;

• нехарактерный стул.

Воспаление надпочечников

Воспалительные процессы в надпочечниках возникают чаще всего на фоне туберкулезного поражения их коры. Особенность патологии – в медленном развитии.

Характерные симптомы воспаления:

• ощущение постоянной усталости;

• низкая стрессоустойчивость;

• регулярные ноющие головные боли;

• неприятный запах изо рта;

• тошнота, переходящая в рвоту.

При запущенной форме высока вероятность развития хронического воспалительного процесса.

Туберкулез надпочечников

Туберкулез надпочечников – редкая патология. Для нее характерно накапливание кальцинатов в тканях надпочечников.

Чаще диагностируют в детском и подростковом возрасте. Причина – проникновение туберкулезной палочки из зараженных легких в надпочечники через общий кровоток.

Симптомы туберкулеза надпочечников:

• низкое артериальное давление;

• нарушение работы желудочно-кишечного тракта, выражающееся диарей, тошнотой с рвотными приступами;

• гипогликемия;

• постоянная слабость, ощущение усталости;

• дистрофия миокарда.

Киста

Это доброкачественное образование в тканях надпочечников. Опухоль появляется редко и становится опасной только при перерождении в злокачественную. Опасно состояние, при котором происходит разрыв кисты надпочечника.

Симптомы опухоли:

• боли в пояснице, спине, по бокам;

• нарушение функционирования почек;

• увеличение надпочечников в размере;

• повышение артериального давления в результате сдавливания почечной артерии.

Диагностика кисты надпочечников затруднена из-за ее небольших размеров. Выявить патологию можно только при прогрессировании и росте опухоли.

Опасные опухоли

Если киста является доброкачественным образованием, то есть ряд опухолей, склонных к озлокачествлению.

Наиболее частые из них:

• альдостерома;

• андостерома;

• глюкокортикостерома;

• кортикоэстрома.

Точные причины развития образований установить сложно, но высока вероятность их гормональной активности на фоне следующих провоцирующих факторов:

• гиперплазия клеток и разрастание тканей надпочечников;

• избыточное количество продуцируемых гормонов;

• онкологические заболевания щитовидной железы;

• заболевания, связанные с врожденными патологиями кожи, глазной оболочки, сосудов головного мозга.

Локализация опухолей различна. Они могут формироваться и в мозговом, и в корковом слоях. Характерные симптомы:

• высокие показатели артериального давления;

• опоздание процесса полового развития;

• частая тошнота, переходящая в рвоту;

• боли в животе, в области груди;

• изменение цвета кожи на лице – бледнеет, краснеет, приобретает синюшный оттенок;

• резкое изменение уровня глюкозы в крови;

• сухость во рту;

• судороги;

• тремор конечностей;

• повышенная раздражительность, возбудимость;

• повышенная тревожность, постоянное чувство страха.

Диагностика

Возможности современной медицины позволяют выявить заболевания надпочечников в короткие сроки. При обращении к эндокринологу будет назначено обследование.

Основные лабораторные методы включают:

• общий анализ крови;

• общий анализ мочи;

• сдача проб на содержание гормонов (тестостерон, альдостерон, кортизол, ДЭА-с, АКТГ).

Инструментальные методы диагностики, которые применяют для выявления патологий надпочечников:

• МРТ или компьютерная томография;

• ультразвуковое исследование;

• рентгенологическое исследование головного мозга для определения размеров гипофиза;

• флебография;

• лучевое обследование, позволяющее получить полную картину состояния органа.

Лабораторная диагностика надпочечниковой недостаточности | Мельниченко

Надпочечниковая недостаточность (НН) — клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников, являющийся результатом нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС). При широкой трактовке понятия НН к этому синдрому, помимо собственно гипокортизолизма, можно отнести врожденную дисфункцию коры надпочечников (ВДКН; врожденный адреногенитальный синдром), изолированный гипоальдостеронизм и некоторые другие еще более редкие заболевания. Однако, как правило, под этим термином подразумевают различные по этиологии и патогенезу варианты гипокортизолизма. Первичная НН (1-НН) аутоиммунной и туберкулезной этиологии более известна под названием «болезнь Аддисона».

Причины 1-НН

1. Аутоиммунная деструкция коры надпочечников (75% от всех случаев 1-НН [27]).
2. Туберкулез, амилоидоз, грибковые инфекции, сифилис, метастазы опухолей, ВИЧ-ассо- циированный комплекс, синдром Уотерхауса— Фридериксена.
3. Ятрогенные причины (двусторонняя адреналэктомия по поводу болезни Иценко—Кушинга, двустороннее кровоизлияние в надпочечники на фоне терапии антикоагулянтами).

II. Центральные формы НН

1. Вторичная НН (2-НН). Обусловлена патологией гипофиза и возникает в результате гипопитуитаризма различной этиологии.
2. Третичная НН (3-НН). Ее вызывают опухоли, ишемические и любые другие повреждения гипоталамической области.

1-НН развивается вследствие двустороннего поражения коры надпочечников и является относительно редким заболеванием — 40—60 новых случаев на 1 млн взрослых в год [27]. Центральные формы НН могут явиться следствием дефицита продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом (2-НН) и /или кортикотро- пин-рилизинг-гормона (КРГ), а возможно, и других гипоталамических стимуляторов секреции АКТГ (3-НН). Истинная частота центральных форм НН неизвестна, но ее наиболее частой причиной является подавление ГГНС на фоне хронической терапии глюкокортикоидами. НН имеет широкий спектр клинических проявлений, выраженность которых варьирует от грубых гемодинамических нарушений до субклинической дисфункции, которая может манифестировать только на фоне тяжелого стресса. В связи с этим лабораторной диагностике НН придается первостепенное значение (см таблицу).

Наиболее частыми клиническими ситуациями, в которых бывает необходимо исследовать функциональное состояние ГГНС на предмет выявления НН, являются следующие.

1. Обследование пациентов, у которых имеются клинические признаки НН или подозрение на нее. Целью обследования является выяснение адекватности продукции кортизола корой надпочечника. После того как диагноз НН установлен, необходимо определить уровень повреждения ГГНС. Каждой из эитих задач служат различные диагностические тесты.
2. Обследование пациентов, имеющих высокий риск развития НН. Самым частым фактором риска является длительная терапия препаратами глюкокортикоидных гормонов, затем следуют различные гипоталамо-гипофизарные заболевания, особенно если по их поводу предпринимались нейрохирургические вмешательства или лучевая терапия.

Кроме того, если предполагается симптоматический характер НН, для правильной постановки диагноза необходимо дальнейшее обследование пациента. В частности, при подозрении на ВДКН исследуют уровень экскреции 17-оксипро- гестерона и дегидроэпиандростерона с мочой, при подозрении на адренолейкодистрофию или адре- номиелонейропатию (нарушение матаболизма длинноцепочечных жирных кислот с Х-сцеплен- ным рецессивным типом наследования различной степени экспрессивности, вплоть до «мягких» клинически неявных форм) — плазменный уровень длинноцепочечных жирных кислот.

Лабораторная диагностика НН строится на 3 основных принципах функционирования ГГНС.

1. Кортизол по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию АКТГ гипофизом и КРГ гипоталамусом.
2. Основным секреторным и трофическим регулятором деятельности коры надпочечников является АКТГ. Недостаток АКТГ в течение непродолжительного времени приводит к обратимому подавлению секреции кортизола, в дальнейшем эти изменения становятся необратимыми.

ГГНС может быть активизирована различными фармакологическими и/или физиологическими стимулами, что на практике используется Лабораторная диагностика НН ([10] с дополнениями)

Метод

Процедура

Интерпретация

Показания

Механизм

Спонтанное определение уровня кортизола

По срочным показаниям, одновременно с определением уровня АКТГ

Утренний уровень кортизола плазмы

Короткий тест с синактеном

Между 6 и 8 ч

250 мг АКТГ внутривенно. Уровень F исследуется в пробах крови через 0, 30 и 60 мин

Норма: F¹ > 18 мкг%. Вероятная

НН: F 5-13 мкг%. Сомнительный результат: F 13—18 мкг%.

НН: F < 5 мкг% Норма: F > 19 мкг%. Сомнительный результат: F 3—19 мкг%.

НН: F < 3 мкг% Норма: F > 18 мкг% в любой из проб

Исследование состояния ГГНС в острой, неотложной ситуации

Исследование состояния ГГНС у госпитализированных пациентов

Непрямое исследование целостности ГГНС

В условиях острого физиологического стресса ГГНС находится в состоянии активации

Продукция F пульса- торна и пикового уровня достигает в утренние часы Деятельность коры надпочечников зависит от секреторных и трофических стимулов АКТГ

Часто в проведении этого исследования нет необходимости

То же

ИТТ

0,1 —0,15 ЕД инсулина внутривенно. Исследование уровня гликемии и F в пробах через 0, 30 и

60 мин

HopMa:F > 18 мкг% в любой из проб. НН: F < 18 + гипогликемия (< 40 мкг%)

Прямое исследование целостности ГГНС

Гипогликемически стресс является сильным стимулятором ГГНС

Короткий ме- тирапоновый тест

30 мг/кг метирапона per os в 24 ч с определением уровней F и S³ в 8 ч следующего утра

Норма: S > 7,0 мкг%. Сомнительный результат: S 5—7 мкг%;

F > 5мкг%. НН:

S < 7 мкг%,

F < 5 мкг%

Чувствительный тест в диагностике центральной формы НН

Длинный ме- тирапоновый тест

500—750 мг метирапона per os 6 раз через 4 ч. Через 24 ч — исследование суточной мочи на содержание 17-ОКС

Плазменный уровень АКТГ

Между 6 и 8 ч

Норма: уровень 17-ОКС возрастает в 2—3 раза и более по сравнению с предшествовавшим базальным. НН: уровень 17-ОКС возрастает в 2—3 раза и более 1-НН: АКТГ > 100 пг/мл (РИА)

То же

Г ипокортизолемия вследствие подавления 1 ip-гидроксилазы стимулирует секрецию АКТГ и стероидогенез проксимальнее ферментного блока То же

Относительные показатели повышения уровня F (в % от базального) менее ценны. При 2-НН и 3-НН уровень F возрастает адекватно Противопоказан у тяжелобольных и душевнобольных пациентов. При инсулино- резистентности различного генеза необходимы большие дозы инсулина Может спровоцировать острую НН. Производится в стационаре. После взятия крови — введение глюкокортикоидов

То же

Наилучший тест для дифференциальной диагностики 1-НН и 2-НН

При 1-НН в ответ на гипокортизолемию плазменный уровень АКТГ по механизму отрицательной обратной связи значительно возрастает

Тест с длитель- Синактен-депо (1 мг ной стимуля- АКТГ) внутримышеч- цией АКТГ⁴ но. На •> 3, 5-й день Г1 21      исследуется содержа

ние F и 17-ОКС в суточной моче

Тест с длитель- 3 мг /ч АКТГ внутри- ной стимуля- венно на протяжении цией АКТГ^{4 2} Д^{ней с} определением содержания 17-ОКС в суточной

Норма: экскреция F и Дифференциальная 17-ОКС увеличивает- диагностика 1-НН и ся до 300—700% от 2-НН исходного базального

уровня

Центральная НН:           То же

17-ОКС > 10 мг/24 ч.

1-НН: 17-ОКС

< 4 мг/24 ч.

Атрофия надпочечников на фоне длительной стимуляции АКТГ подвергается обратному развитию

То же

Не должен использоваться собственно для диагностики НН. Уровень АКТГ нормализуется уже через несколько часов после введения глюкокортикоидов. Проба крови максимально быстро должна доставляться в лабораторию во льду Фенобарбитал, фенитоин и ряд других препаратов усиливают метаболизм F и выделение 17-ОКС снижается

То же

КРГ-тест

Активность

моче на протяжении последующих 2 дней 1 мг/кг КРГ внутривенно F и АКТГ исследуются в пробах через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин Спонтанное опреде-

Общепринятые кри- Позволяет отличить терии на сегодняш- 1-НН и 2-НН от ний день отсутствуют 3-НН

ренина плазмы ление уровня

1-НН: АРП > 3,0 нг/дл Применение ограничено

Тест со стимуляцией секреции альдосте-

АКТГ-стимулирую- щий тест с дополнительным исследова-

рона

нием уровня альдостерона плазмы на 60-й минуте

1-НН: базальный уро- Применение ограни- вень альдостеро- чено

на < 5 нг% не реаги

рует на стимуляцию синактеном

При изолированном поражении гипоталамуса экзогенный КРГ стимулирует секрецию АКТГ и кортизола При дефиците минералокортикоидов активность ренина плазмы увеличивается При 1-НН уровень альдостерона в ответ на введение АКТГ не повышается

Побочные реакции в виде приливов, реже тахипноэ

Тест не позволяет достоверно отличить 1-НН от центральных форм

То же

• F — обозначение кортизола (соединение F).
• Для пересчета показателей из мкг% в мкмоль/л используют коэффициент 0,0277 (18 мкг% = 0,5 мкмоль/л).
• S — обозначение 11-дезоксикортизола (соединение S Рейхштейна).
• Различные варианты этого теста обсуждаются в тексте статьи.

 для выяснения ее потенциальных функциональных резервов.

Кортизол и его метаболиты

Нормальная продукция кортизола осуществляется благодаря координированному функционированию всей ГГНС. На протяжении суток высвобождение гормона происходит в пульсирующем режиме и наиболее высокого уровня достигает в ранние утренние часы. Продукция кортизола корой надпочечников активизируется при снижении уровня гормона в плазме, а также в ответ на физиологические стрессоры, такие как гипогликемия. В качестве самостоятельного теста уровень кортизола исследуют между 6 и 8 ч. Кроме того, его определяют в рамках различных динамических тестов, исследующих состояние ГГНС. Необходимо иметь в виду, что ряд препаратов глюкокортикоидов, в частности гидрокортизон (кортизол), кортизон и метилпреднизолон (медрол, урбазон), дают перекрестную реакцию с эндогенным кортизолом, что требует их отмены как минимум за 24 ч до исследования. Дексаметазон (дексазон, корта- декс, миникорт) такой перекрестной реакции не дает, однако следует иметь в виду, что он является наиболее мощным ингибитором секреции АКТГ гипофизом. В плазме крови большая часть (80%) кортизола связана со специфическим кор- тикостероидсвязывающим глобулином — транс- кортином, колебание уровня которого также может сказаться на результатах определения уровня кортизола [2]. Эстрогены (в том числе входящие в контрацептивные препараты) стимулируют продукцию транскортина печенью, в результате чего увеличивается и общий уровень кортизола. При циррозе печени, нефротическом синдроме, гипертиреозе и ряде других состояний содержание транскортина в плазме уменьшается, однако на плазменном уровне кортизола это сказывается не всегда.

На протяжении многих десятилетий глюкокортикоидную функцию надпочечников оценивали по уровню суточной экскреции 17-оксикортико- стероидов (17-ОКС) с мочой (реакция Портера- Зильбера). Несмотря на то что 70—80% экскретируемых метаболитов кортизола относится к фракции 17-кетогенных стероидов (кортол, кортолон), в состав 17-ОКС входят наиболее физиологически важные стероиды — кортизол, кортизон, 11-дезоксикортизол и их тетрагидроформы. В норме уровень экскреции 17-ОКС у взрослых составляет примерно 8,2—22 мкмоль (3—8 мг) в сутки. Несмотря на достаточно низкую диагностическую ценность этого исследования, его результаты для сопоставления с данными литературы прошлых лет продолжают описывать и в современных работах. Еще менее информативна оценка суточной экскреции 11-оксикортикостероидов (11-ОКС), к фракции которых, помимо кортизола и кортизона, относится кортикостерон. Экскреция 11-ОКС с мочой в норме составляет 250—830 нмоль в сутки. Кроме того, имеются различные варианты исследования плазменного уровня метаболитов кортикостероидов, в том числе и в рамках динамических тестов (см. ниже). Следует еще раз подчеркнуть, что определение уровней 17-ОКС и 11- ОКС — малоинформативный метод, который на сегодняшний день для диагностики НН использоваться не должен.

Косвенные лабораторные данные

Косвенную оценку надпочечниковой функции, а в клинической практике ориентировочную оценку адекватности заместительной терапии можно производить, исходя из минералокортикоидных эффектов кортикостероидов и их препаратов. Кортизол (не говоря уже об альдостероне, а в той или иной степени и о большинстве синтетических стероидов), действуя на уровне почечных канальцев, повышает задержку в организме натрия и экскрецию калия с мочой. Таким образом, для гипокортицизма характерны гиперкалиемия и гипонатриемия той или иной степени выраженности. Результатом глюкокортикоидной недостаточности является гипогликемия. Кроме того, в крови часто отмечаются нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. СОЭ возрастает лишь при сопутствующем воспалительном процессе [1].

Экскреция свободного кортизола с мочой

Радиоиммунологический анализ с использованием высокоспецифических антител, которые связываются исключительно с D-кольцом кортизола, исключает перекрестную реакцию с другими стероидами. Экскреция свободного кортизола составляет менее 1% от объема его суточной секреции надпочечниками, однако вполне адекватно отражает последнюю. На фоне развернутой клинической картины болезни Аддисона низкое содержание свободного кортизола в суточной моче (норма 55—250 нмоль, или 20—90 мкг, в сутки) свидетельствует о НН и диктует необходимость начала заместительной терапии. Однако ценность этого метода в диагностике НН также ограничена, поскольку 20% больных с НН имеют нормальное содержание свободного кортизола в суточной моче [35].

Утренний уровень кортизола

Для оценки функционального состояния коры надпочечников уже длительное время используется определение уровня кортизола плазмы в утренние часы, поскольку именно этот уровень отражает пик активности ГГНС. Однако нормальный уровень кортизола (9—25 мкг%, или 0,24—0,69 мкмоль/л) может определяться и при наличии НН. В одном исследовании у 15% пациентов с документированной НН утренний уровень кортизола колебался в пределах 9—19 мкг% [35]. При сопоставлении утреннего уровня кортизола с результатами других исследований выяснилось, что у 51 из 52 пациентов, у которых он составил И мкг% (0,3 мкмоль/л), инсулинотолерантный тест (ИТТ) патологии не выявил [11]. В другом исследовании ИТТ оказался отрицательным у всех пациентов с уровнем кортизола выше 14 мкг% (0,39 мкмоль/л) [38]. Приводить пограничную цифру, оторванную от конкретной лаборатории, нецелесообразно, однако можно с уверенностью сказать, что утренний уровень кортизола плазмы выше 19 мкг% (0,53 мкмоль/л) исключает НН, и такие пациенты в дальнейшем обследовании на этот счет не нуждаются [10].

Нормальный утренний уровень кортизола считается маркером нормальной надпочечниковой функции после операций на гипофизе и после длительной глюкокортикоидной терапии. Показано, что утренний уровень кортизола, превышающий 9 мкг% (0,25 мкмоль/л), через несколько дней после операции на гипофизе является благоприятным, и еще через 2—3 дня у этих пациентов можно обнаружить нормальную реакцию в ИТТ [40]. Спорной является информативность определения утреннего уровня кортизола у больных, находящихся на хронической терапии глюкокортикоидами. Только половина из них с уровнем кортизола более 5 мкг% (0,14 мкмоль/Л) демонстрировали при дальнейшем обследовании адекватную реакцию на введение КРГ [32]. Следует, однако, заметить, что уровень кортизола 5 мкг% в этом исследовании был выбран достаточно низким. Большинство исследователей утверждают, что уровень кортизола менее 3 мкг% (0,08 мкмоль/л) является абсолютно диагностичным в отношении НН [И, 32, 40].

Таким образом, становится понятной недостаточная информативность исследования утреннего уровня кортизола — у многих пациентов он будет иметь пограничные значения, примерно между 3 и 19 мкг%, что требует дальнейшего обследования. И тем не менее технически простое определение уровня кортизола в плазме крови между 6 и 8 ч в обследовании пациентов с подозрением на наличие у них НН является тестом ’первого уровня». Обнаружение у пациентов нормальных, пограничных или очень низких показателей позволяет быстро сориентироваться в ситуации и определить целесообразность дальнейшего обследования.

Произвольное определение уровня кортизола

Исследование уровня кортизола в произвольно взятый момент времени (не утром) целесообразно только по неотложным показаниям [10], в состоянии тяжелого стресса, когда, с одной стороны, ГГНС максимально активирована, а с другой — нет времени дожидаться утра или проводить динамическое исследование (стимулирующие тесты). Диагноз острой НН, как правило, ставят на основании клинической картины. Помочь в этом плане может обнаружение характерной дисэлектролитемии (гиперкалиемии, гипонатриемии). При подозрении на острую НН заместительная терапия должна быть начата сразу же после взятия крови. Если с этой целью используется дексаметазон, это никак не отразится на результатах синактенового теста, который необходимо будет провести в дальнейшем.

Уровень кортизола ниже 18 мкг% (0,49 мкмоль /л) в ситуации острого физиологического стресса расценивается как неадекватно низкий [25]. Этот вывод авторы сделали на основании последующего короткого синактенового теста. Уровень кортизола у тяжелобольных колеблется в широких пределах. Есть сообщение об уровнях кортизола 22, 40 и 15 мкг% у пациентов соответственно с желудочно-кишечными кровотечениями, дыхательной недостаточностью и сепсисом [10]. У тяжелобольных уровень кортизола плазмы ниже 13 мкг% (0,36 мкмоль/л) является прогностически неблагоприятным: высокая смертность, как правило, неадекватная реакция в ответ на стимуляцию АКТГ [25]. Существуют данные о пациентах, у которых в тяжелом состоянии уровень кортизола составлял 5 мкг%, а проведенный в дальнейшем тест с АКТГ выявлял нормальный секреторный ответ коры надпочечников [17]. Таким образом, уровень кортизола на фоне тяжелого стресса (в произвольно взятый момент времени) ниже 5 мкг% свидетельствует о НН, уровень в пределах 5—13 мкг% позволяет с высокой долей вероятности предполагать НН и диктует необходимость начала терапии глюкокортикоидами в связи с потенциальной опасностью ситуации. Уровень 13—18 мкг% — пограничный, требует динамического обследования и временного назначения глюкокортикоидов [10].

Инсулинотолерантный тест

ИТТ — один из самых старых, однако до сегодняшнего дня не потерявших своего значения в диагностике НН тестов, который позволяет исследовать интегративную целостность сразу всей ГГНС. Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза.

Инсулин короткого действия вводят внутривенно в дозе 0,1—0,15 ЕД/кг. Если у пациента имеет место инсулинорезистентность того или иного генеза (например, при акромегалии), дозу инсулина можно повысить. Следует иметь в виду, что доза инсулина менее 0,1 ЕД/кг не приведет к достаточной активации ГГНС [19]. Как и в синак- теновом тесте (см. ниже), в ИТТ наиболее важным показателем является не прирост уровня кортизола по сравнению с базальным, а его пиковый уровень, более адекватно отражающий резервные функциональные способности ГГНС [8]. Нормальную надпочечниковую функцию отражает повышение уровня кортизола на протяжении теста выше 18 мкг% (0,5 мкмоль/л) [10, 26]. НН диагностируется, если пиковый уровень кортизола не достигает 18 мкг% и при этом развивается гипогликемия (40 мг%, или 2,2 ммоль/л). В редких случаях при наличии клинических признаков НН ИТТ может оказаться отрицательным. Это было продемонстрировано на группе, состоящей из 6 человек, у которых, несмотря на гипокорти- золемию и регресс симптомов НН на фоне терапии глюкокортикоидами, определялось достаточное повышение уровня кортизола в ответ на гипогликемию [39]. И тем не менее ИТТ считается чувствительным тестом, исследующим функциональное состояние ГГНС, особенно в плане выявления кортикотропных резервов гипофиза у па- циетов, имеющих риск развития 2-НН [10, 30]. Основным недостатком ИТТ является его потенциальная опасность из-за развития при имеющейся НН тяжеДых гипогликемий, которые могут сопровождаться сосудистым коллапсом, т. е. может быть спровоцирован аддисонический криз. Пожилым пациентам, а также лицам с сердечно-сосудистой и другой тяжелой патологией ИТТ противопоказан.

Синактеновый стимуляционный тест

Синактен (кортрозин, р^1_«²⁴-кортикотропин) представляет собой соединение, состоящее из первых 24 аминокислот от всех 39 аминокислот природного АКТГ, и обладает всеми его фармакологическими свойствами, т. е. при нормальном функциональном состоянии коры надпочечников он стимулирует биосинтез кортикостероидов. Стимуляционный тест с исследованием уровня кортизола плазмы через 30 и 60 мин после внутривенного введения 250 мг (25 ЕД) синактена на 5мл физиологического раствора — классическое исследование в диагностике НН. Однако этот тест позволяет исследовать только функциональную целостность коры надпочечников и лишь косвенно судить о состоянии всей ГГНС, поскольку в такой дозе и за такой промежуток времени АКТГ не успевает оказать на кору надпочечника трофического влияния, вызывая лишь экстренный секреторный ответ. При достаточно длительном нарушении продукции АКТГ в результате гипотала- мо-гипофизарной патологии надпочечники теряют способность реагировать на кратковременную экзогенную стимуляцию. В отношении короткого синактенового теста обсуждаются в основном 2 вопроса: оцениваемые в тесте показатели (пик кортизола или относительный прирост его уровня) и диагностические критерии.

Ранее придавали значение обоим указанным показателям, однако, как выяснилось, относительный прирост уровня кортизола плазмы (в процентах от базального) — показатель не вполне надежный [10]. В одном из исследований было показано, что у 1/3 нормальной контрольной группы уровень кортизола плазмы в ответ на введение АКТГ повысился менее чем на 7 мг% [36]. В связи с тем что относительный прирост кортизола обратно пропорционален его базальному уровню, утром, когда уровни эндогенного АКТГ и кортизола максимальны, этот прирост будет небольшим [20, 23]. Максимальный уровень, которого кортизол достигает в ответ на введение синактена, является более ценным показателем, позволяющим судить о функциональном состоянии надпочечников [3, 10]. Таким образом, ориентироваться на один только прирост уровня кортизола в тесте с синактеном, как это рекомендует ряд руководств [1, 2], не следует.

Повышение уровня кортизола до 15—25 мкг% (0,42—0,69 мкмоль/л) в тесте с синактеном принято считать критерием нормального надпочечникового ответа на стимуляцию [10]. Значение уровня кортизола 18—20 мкг% (0,5—0,55 мкмоль/л) также подтверждено в литературе [36]. Ценность короткого синактенового теста показана в работах, сопоставлявших его результаты с полученными в других динамических исследованиях. Только у 8 из 200 обследованных на предмет НН лиц результаты синактенового теста и ИТТ расходились. В 6 случаях эти расхождения либо были незначительными, либо относились к неадекватной реакции на гипогликемию. В 2 случаях, где у пациентов имела место острая гипофизарная дисфункция, синактеновый тест патологии не выявил, тогда как ИТТ свидетельствовал о НН [22]. Эти случаи демонстрируют тот феномен, когда на протяжении нескольких недель с момента выпадения собственной секреции АКТГ кора надпочечника еще сохраняет способность нормально реагировать на экзогенное введение АКТГ [13]. Как было показано, при впервые диагностированных (свежих) заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы тест с синактеном может оказаться ложноотрицательным по сравнению с положительными результатами ИТТ [4].

Наиболее частой клинической ситуацией, в которой не показано проведение синактенового теста, является послеоперационный период после нейрохирургического вмешательства на гипофизе, когда эндогенная секреция АКТГ может быть нарушена, а кора надпочечника еще не успела подвергнуться гипо- или атрофии. В этой ситуации целесообразно определение утреннего уровня кортизола, а также проведение метирапоново- го теста или ИТТ. Последний тест является более чувствительным для исследования резервов АКТГ, но имеет много противопоказаний. Поэтому как альтернатива стандартному тесту с 250 мг синактена был предложен тест с 5 мг синактена, который, как выяснилось, в этой ситуации оказался чувствительнее первого. Из 26 пациентов, у которых ИТТ выявил снижение резервов АКТГ, тест с 250 мг синактена обнаружил НН только у 18, тогда как тест с 5 мг — у 22 пациентов, которым накануне было предпринято нейрохирургическое вмешательство на гипофизе [30]. Через 1 мес после вмешательства методом выбора, по-ви- димому, является стандартный синакгеновый тест, хотя были описаны его ложноотрицательные по сравнению с ИТТ результаты и через 3 мес после операции [6].

Наиболее часто причиной относительной НН является подавление ГГНС длительным экзогенным введением глюкокортикоидов [10]. У таких больных необходимо выяснить их способность переносить сильные стрессовые воздействия, в том числе оперативные вмешательства, без дополнительного назначения глюкокортикоидов. Нормальное повышение уровня кортизола в ответ на стимуляцию синактеном хорошо коррелирует с уровнем кортизола, который определяется во время операции [18]. Более того, пациенты с субнормальным ответом на синактен в периоператив- ном периоде продемонстрировали меньший подъем уровня кортизола, чем пациенты с нормальным ответом на синактен, но патологическими результатами ИТТ и метирапонового теста [15].

Таким образом, короткий синактеновый тест является на сегодняшний день «золотым стандартом» в диагностике НН, за исключением случаев de novo заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы (в первую очередь речь идет о состояниях после операций на гипофизе). Повышение уровня кортизола до 18 мкг% (0,5 мкмоль/л) и более на протяжении теста является адекватным. При небольшом снижении этого уровня — до 13—17 мкг% (0,36—0,47 мкмоль/л) тест следует повторить. Решение вопроса о необходимости начала заместительной терапии решается индивидуально в зависимости от весомости подозрения на НН [10, 24].

Метирапоновый тест

Метирапоновый (метопироновый) тест исследует наличие функциональных резервов АКТГ гипофиза. Метирапон подавляет надпочечниковый фермент 1 ip-гидроксилазу, который обеспечивает превращение 11-дезоксикортизола (вещество S) в кортизол, что является конечным этапом надпочечникового стероидогенеза. 11-дезоксикортизол, хотя и обладает глюкокортикоидной активностью, не подавляет продукцию АКТГ гипофизом. В норме при приеме метирапона блокада продукции кортизола приведет к стимуляции секреции АКТГ, которая в свою очередь активизирует стероидогенез проксимальнее ферментного блока и приведет к накоплению избытка И- дезоксикортизола. При НН этого не произойдет.

В классической форме (по G. Liddle и соавт.) метирапоновый тест заключается в назначении пациенту 500—750 мг препарата per os 6 раз каждые 4 ч (суммарно 3—4,5 г) с оценкой содержания в моче 17-ОКС (одной из фракций которых является 11-дезоксикортизол) на протяжении последующих 2 дней [21]. О НН будет свидетельствовать увеличение содержания 17-ОКС в суточной моче менее чем в 2 —3 раза от исходного уровня. В дальнейшем была предложена более простая модификация метирапонового теста. Пациент выпивает препарат в дозе 30 мг/кг одномоментно ночью в 24 ч. На следующее утро в 8 ч у пациента берут кровь для определения в ней содержания кортизола и 11-дезоксикортизола [37]. Поскольку метирапон потенциально может спровоцировать острую НН, тест проводят только у госпитализированных пациентов. После взятия крови пациентам с вероятной НН с профилактической целью вводятся преднизолон или гидрокортизон [10]. Нормальную функцию ГГНС отражает уровень 11- дезоксикортизола более 7 мкг% (0,19 мкмоль/л) независимо от параллельно определенного уровня кортизола [37]. НН диагностируют, если уровень 11-дезоксикортизола не достигает 7 мкг% и при этом определяется низкий уровень кортизола (2—5 мкг%, или 0,06—0,14 мкмоль/л). Последний свидетельствует об адекватной блокаде 11р-гидро- ксилазы. Если уровень 11-гидроксикортизола ниже 7 мкг%, а уровень кортизола превышает 5 мкг%, никакого заключения по результатам теста сделать нельзя.

Для диагностики НН метирапоновый тест, по- видимому, является наиболее чувствительным [10]. В одном исследовании сравнивали диагностическую ценность метирапонового, синактенового тестов и ИТТ у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на гипофизе, и пациентов, длительно получавших терапию глюкокортикоидами. В 6 из 25 случаев результаты тестов расходились. Синактеновый тест оказался положительным в 1, ИТТ — в 3 , а метирапоновый тест в 4 из 6 случаев [12]. В другой работе изучали функциональное состояние ГГНС у 31 пациента, перенесшего облучение области гипофиза, при этом определяли уровень кортизола, а также проводили тесты с синактеном, КРГ и метирапоном. У всех пациентов утренний уровень кортизола, а также результаты тестов с АКТГ и КРГ были в пределах нормы, тогда как метирапоновый тест оказался положительным в 35% случаев [5]. Клиническое значение выявленной в данном случае дисфункции ГГНС непонятно. Такм образом, высокая чувствительность метирапонового теста сомнений не вызывает, однако его специфичность требует дальнейшего изучения.

Результаты метирапонового теста могут быть искажены приемом глюкокортикоидов, фенитоина (дифенина) и фенобарбитала. Последние 2 препарата усиливают метаболизм метирапона, снижая, таким образом, его плазменный уровень и делая неадекватной блокаду 11|3-гидроксилазы [24].

Определение уровня поражения ГГНС

После того как с помощью описанных исследований диагноз НН установлен, на следующем этапе необходимо выявить уровень поражения ГГНС. Это во многом определяет тактику лечения. Так, пациентам с 2-НН нет необходимости назначать препараты минералокортикоидных гормонов (кортинеф), поскольку при этой форме клубочковая зона коры надпочечника интактна и продолжает функционировать автономно в системе ренин—ангиотензин—альдостерон. При 1-НН в деструктивный процесс вовлекается вся кора надпочечника, что в большинстве случаев требует дополнительного назначения минералокортикоидов. Информативность инструментальных методов обследования (прежде всего компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии) варьирует в зависимости от предполагаемого уровня повреждения ГГНС и его характера. Указанные визуализирующие методы более ценны при выявлении гипоталамо-гипофизарной патологии, чем в диагностике 1-НН (за исключением случаев поражения надпочечников объемным процессом и возможного обнаружения кальцина- тов при туберкулезе). Таким образом, целесообразность использования визуализирующих методов будет определяться, исходя из данных клинической картины и лабораторных исследований.

Уровень АКТГ

Исследование плазменного уровня АКТГ позволяет дифференцировать 1-НН и 2-НН. Секреция АКТГ происходит пульсаторно и, если гипофиз и гипоталамус интактны, в ответ на гипокор- тизолемию она возрастает. Уровень АКТГ более 100 пг/мл, определенный с помощью радиоимму- нологического анализа [10], при уже подтвержденной НН, однозначно свидетельствует о ее первичном генезе. Короткое время полужизни АКТГ в плазме и его очень большая уязвимость для клеточных ферментов требуют скорейшей доставки крови в лабораторию во льду. Кровь для определения уровня АКТГ необходимо взять до назначения глюкокортикоидов, которые нормализуют его уровень буквально за несколько часов. Такое колебание уровня АКТГ можно наблюдать на фоне болезни Аддисона препаратами глюкокортикоидов короткого действия [34]. К последним относят кортизол (гидрокортизон) и кортизон с периодом полувыведения 90 мин и периодом полураспада 8—12 ч в отличие от препаратов средней продолжительности действия — преднизолона и метипреда (соответственно 200 мин и 18—36 ч), и длительного действия — дексаметазона и триамцинолона (250 мин и 36—48 ч).

Следует еще раз подчеркнуть, что само по себе исследование уровня АКТГ для диагностики НН непригодно, а лишь помогает локализовать уровень поражения ГГНС, наличие которого было доказано с помощью описанных выше методик. Как было показано, уровень АКТГ пациентов с гипоталамо-гипофизарной патологией почти не отличался от такового в контрольной группе — 4—81 и 8—75 пг/мл соответственно [28].-кортикотропина), при этом содержание в суточной моче свободного кортизола и 17-ОКС исследуют на 1, 3, 5-й день. В норме их экскреция увеличивается до 300—700% от исходной. При полной 1-НН уровень свободного кортизола и 17-ОКС в крови и моче будет низким и одинаковым как до, так и после стимуляции. При относительной

• НН исходные показатели могут быть в норме или сниженными, в 1-й день стимуляции могут увеличиваться до нормы, однако на 3-й день снижаются, сохраняясь на подпороговом уровне. При
• НН в первые дни стимуляции АКТГ уровни свободного кортизола и 17-ОКС могут остаться неизменными, но в последующие 3—5 дней достигают нормы [1, 2]. В еще одной модификации теста АКТГ вводят постоянно внутривенно на протяжении 48 ч со скоростью 3 ЕД/ч. Содержание 17-ОКС в суточной моче на следующий день при 2-НН составит как минимум 10 мг/сут, а при
• НН не превысит 4 мг/сут [31].

Следует отметить, что такие препараты, как фенобарбитал, рифампицин и фенитоин (дифенин), стимулируют печеночную метаболизацию кортизола до соединений, не относящихся к фракции 17-ОКС, что требует их предварительной отмены [10]. При необходимости оценки функции надпочечников на фоне лечения ингибиторами стероидогенеза следует помнить, что аминоглютетимид (элиптен) и митотан (хлодитан) оказывают аналогичное влияние на печеночный метаболизм кортизола.

С целью дифференциации 1-НН и 2-НН предлагалось определять уровень альдостерона на фоне стимуляции АКТГ [7], однако ни данное исследование, ни определение активности ренина плазмы не позволяют сделать это достаточно надежно [10, 28]. Таким образом, тест с длительной стимуляцией коры надпочечников АКТГ — точное, но требующее много времени исследование, позволяющее дифференцировать 1-НН и 2-НН.

Уровень КРГ

Определение уровня КРГ и тест с КРГ в будущем, возможно, приобретут диагностическое значение для определения уровня поражения ГГНС. Секреция КРГ значительно возрастает в ответ на гипокортизолемию, что происходит при 1-НН и

• НН, однако не при повреждении собственно гипоталамуса, т. е. при 3-НН. В норме плазменный уровень КРГ увеличивается в ответ на введение инсулина (ИТТ) и метирапона и уменьшается при введении дексаметазона. Однако такая закономерность непостоянна [29]. Причиной этого могут быть колебание уровня КРГ-связывающего белка, различные методики исследования, наличие других стимуляторов секреции АКТГ [10]. Кроме того, весьма сомнительно, что по уровню КРГ, который определяется в пробе крови, взятой из кубитальной вены, можно судить о его колебаниях в портальной системе гипофиза. Таким образом, определение уровня КРГ для диагностики НН использоваться не может.

Сравнительно недавно был предложен КРГ- стимулирующий тест, диагностическая ценность которого продолжает исследоваться как в отношении выявления НН, так и для топической диагностики уровня повреждения ГГНС. Пациенту внутривенно вводят КРГ в дозе 1 мг/кг массы, после чего через 2 ч исследуют уровень кортизола плазмы. Такая доза КРГ безопасна для пациента и только в 20 случаев вызывает такие побочные реакции, как тахипноэ и приливы [32]. В одном из исследований у пациентов (61 человек), получавших длительную терапию глюкокортикоидами, ценность этого теста сопоставляли с ИТТ. Результаты тестов с учетом того, что в качестве диагностического критерия был выбран уровень кортизола 20 мкг% (0,55 мкмоль/л), оказались одинаковыми в 85% случаев [32].

Предполагается, что исследование изменений уровня АКТГ в ответ на стимуляцию КРГ позволит различить 1-НН, 2-НН и 3-НН. При 1-НН изначально высокий базальный уровень АКТГ в ответ на введение КРГ возрастает еще более, а затем медленно возвращается к исходно высокому уровню. При 2-НН исходно низкий уровень АКТГ на стимуляцию КРГ никак не реагирует. При 3-НН исходно низкий уровень АКТГ в ответ на введение КРГ делает значительный скачок и затем еще долго продолжает оставаться высоким [33]. Широкого распространения и, таким образом, исчерпывающей оценки эти исследования пока не получили.

Лабораторные исследования в этиологической диагностике НН

Наиболее часто (примерно в 75% случаев) причиной хронической 1-НН является аутоиммунное поражение коры надпочечника, далее следует туберкулезный процесс [27]. До недавнего времени аутоиммунную природу НН (идиопатическую НН) устанавливали путем исключения других возможных причин (туберкулез, метастатическое поражение). На сегодняшний день многочисленными исследованиями выявлен специфический маркер «аутоиммунного адреналита» — антитела к надпочечниковому ферменту 21 — гидроксилазе (Р450с21), которые до этого описывались как антитела к антигену микросомальной фракции 55 кД. В одном из исследований антитела к 21-гидроксилазе обнаружены у 24 (86%) из 28 пациентов с идиопатической 1-НН и не обнаружены ни у одного из 5 пациентов, имевших туберкулезную природу 1-НН, ни у одного из 3 пациентов с адренолейкодистрофией и ни у одного из 2 пациентов, перенесших адреналэктомию [9]. Эти антитела были обнаружены только у 1 (1,4%) из 70 здоровых лиц.

При аутоиммунном поражении надпочечников необходимо скринирующее исследование состояния других эндокринных желез — уровня кальциемии, фосфатемии, гликемии, трийодтиро- нина, тироксина, тиреотропного, фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, антител к тиреоглобулину, поскольку 1-НН может являться частью аутоиммунного полигландуляр- ного синдрома. По последним сообщениям, найден маркер и этого процесса — антител к L-ами- ноацидде карбоксил азе [14].

Заключение

Существующие методы лабораторной диагностики НН имеют разное диагностическое значение и, таким образом, разные показания. Наиболее оптимален ступенчатый принцип. В зависимости от тяжести состояния пациента обследование начинают со спонтанного определения уровня кортизола плазмы или с короткого синактенового теста. При подозрении на острую гипотала- мо-гипофизарную дисфункцию проводят метирапоновый тест. Исследование базального уровня АКТГ позволяет дифференцировать 1-НН и 2-НН. Как альтернатива в этом плане может рассматриваться тест с длительной стимуляцией АКТГ. Обследование пациентов в связи с имеющимся риском развития НН более проблематично, поскольку нарушения могут иметь минимальную выраженность и носить функциональный характер. В этой ситуации тактика будет варьировать у разных пациентов в зависимости от конкретных факторов риска и предполагаемого уровня дисфункции ГГНС. Для этого рекомендуются синактеновый, метирапоновый тесты и ИТТ. Ценность КРГ-стимулирующего теста в диагностике НН окончательно не выяснена. Специфическим маркером 1-НН аутоиммунного генеза являются антитела к надпочечниковому ферменту 21-гидроксилазе.

Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева

Надпочечники – парный орган, справа и слева они расположены над почками, лежат в забрюшинной клетчатке. Правый надпочечник треугольной формы, расположен над верхним полюсом правой почки, непосредственно примыкая к нижней полой вене. Левый надпочечник имеет полулунную форму, расположен частично над верхним полюсом левой почки, соприкасается с поджелудочной железой, селезенкой, кардиальной частью желудка. Кровоснабжаются надпочечники большим количеством артерий. Венозная кровь оттекает по центральной надпочечниковой вене  (справа впадает непосредственно в нижнюю полую вену, слева – в левую почечную вену).

Гормоны надпочечников

---

В мозговом слое надпочечника вырабатываются:

• Адреналин – важный гормон в борьбе со стрессом. Активация данного гормона и его выработка увеличивается как при положительных эмоциях, так и стрессе, травмах. Под влиянием адреналина могут увеличиваться и расширяться зрачки, дыхание становится учащенным, увеличивается артериальное давление, ощущается прилив сил. Повышается сопротивляемость к болевым ощущениям.
• Норадреналин – гормон стресса, который считают предшественником адреналина. Оказывает меньшее воздействие на организм, участвует в регуляции артериального давления, что позволяет стимулировать работу сердечной мышцы

       Корковое вещество надпочечников вырабатывает гормоны класса кортикостероидов, которые разделяют на три слоя: клубочковый, пучковый, сетчатая зона. Гормоны клубочковой зоны вырабатывают:

• Альдостерон – гормон отвечающий за обмен ионов калия и натрия в крови человека.  Участвует в водно-солевом обмене, способствует увеличению циркуляции крови, повышает артериальное давление
• Кортикостерон – малоактивный гормон, участвует в водно-солевом балансе
• Дезоксикортикостерон – гормон, повышающий сопротивляемость в организме человека, придает силу мышцам и скелету, также регулирует водно-солевой баланс

Гормоны пучковой зоны надпочечников:

• Кортизол – гормон сохраняющий энергетические ресурсы организма, участвует в углеводном обмене. Уровень кортизола часто подается колебаниям, так утром его намного больше чем вечером
• Кортикостерон – (см. выше) также вырабатывается пучковой зоной

Гормоны сетчатой зоны:

• Андрогены – половые гормоны, влияющие на половые признаки: половое влечение, увеличение мышечной массы и силы, жировые отложения, уровень липидов и холестерина в крови

Исходя из вышеизложенного – гормоны надпочечников выполняют важную функцию в организме человека, их избыток либо дефицит может привести к нарушению во всем организме.

Болезни надпочечников можно разделить на патологию формы – опухоли, кисты и функции – альдостерома, кортикостерома, феохромоцитома, андростерома, эстрома. Помочь  диагностировать заболевания надпочечников или выявить нарушения в их функциональности можно при помощи ряда обследований, которые назначает врач после собранного анамнеза. Для постановки диагноза врач определяет гормоны надпочечников, позволяющий выявить избыток или дефицит последних. При опухолях надпочечников основной скрининговый метод диагностики – УЗИ, однако более точную картину дает КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Результаты обследования позволяют составить полную картину заболевания, определить причину, выявить те или иные нарушения в работе надпочечников и других органах и соответственно назначить лечение, которое может проводится как консервативным методом, так и оперативным вмешательством

Заболевания надпочечников:

---

Синдром Иценко-Кушинга – патологический симптомокомплекс, возникающий вследствие повышенного выделения опухолью из коры надпочечников гормона кортизола. Выработку кортизола и кортикостерона регулирует гипофиз путем выработки адренокортикотропного гормона. Деятельностью гипофиза управляют гормоны гипоталамуса – статины и либерины. Данная многоступенчатая регуляция необходима для обеспечения слаженности функций организма и обменных процессов, нарушение одного из звеньев может вызвать гиперсекрецию гормонов коры надпочечников, что приведет к развитию синдрома Иценко-Кушинга. В отличие от болезни Иценко-Кушинга синдром проявляется первичным увеличением гиперфункции коры надпочечника, в то время как при болезни Инценко-Кушинга в основе лежит АКТГ-продуцирующая аденома гипофиза.  В 20 % случаев причиной синдрома Иценко-Кушинга является опухоль их коры надпочечника. Наиболее характерный признак синдрома – ожирение по кушингоидному типу (жировые отложения на лице, шее, груди, животе, спине при относительно худых конечностях), лицо становится красно-багрового цвета, наблюдается атрофия мышц, снижение тонуса и силы мускулатуры. Диагностика: определение экскреции кортизола в суточной моче, определение кортизола в крови, определение АКТГ в крови, проводят малую дексаметазоновую пробу(в норме прием дексаметазона снижает уровень кортизола, при синдроме Иценко-Кущинга снижения не происходит), выполняют КТ или МРТ органов брюшной полости. При наличии новообразования в надпочечнике проводится хирургическое лечение. Симптоматическое лечение при синдроме Иценко-Кушинга включает применение гипотензивных, мочегонных, сахароснижающих препаратов, сердченых гликозидов. При болезни Иценко-Кушинга проводится оперативное лечение аденомы гипофиза.

Синдром Конна (первичный гиперальдостеронизм, альдостерома) – симптомокомплекс, обусловленный большей продукцией альдостерона корой надпочечника. Причиной чаще всего является опухоль надпочечника, реже – гиперплазия клубочковой зоны коркового слоя. У больных уменьшается количество калия и увеличивается концентрация натрия в крови, из-за этого повышается артериальное давление.

Впервые синдром был описан ученым из Америки Конном в 1955 году, благодаря чему и получил свое название.

Симптомы: слабость, утомляемость, тахикардия, судороги, головная боль, жажда, парестезии конечностей, повышение артериального давления.

Синдром Конна сопровождается признаками поражения сердца и сосудов, почек, мышечной ткани. Артериальная гипертензия бывает злокачественной и устойчивой к гипотензивной терапии.

Диагностика: исследование электролитов крови (высокий натрий, низкий калий в крови), увеличение уровня альдостерона в плазме, подсчет суточного диуреза, определение уровня ренина в крови, соотношение активности альдостерона плазмы и ренина, определение уровня альдостерона в суточной моче, КТ или МРТ органов брюшной полости – определение новообразований в надпочечниках.

Лечебные мероприятия направлены на коррекцию высокого артериального давления, метаболический расстройств, а также на предотвращение возможных осложнений, обусловленных высоким артериальным давлением и снижением калия в крови. Консервативная терапии радикально не способна улучшить состояния пациентов, полное выздоровление происходит только после оперативного удаления опухоли.

Феохромоцитома – гормонально активная опухоль, активно секретирующая адреналин и норадреналин.  Феохромоцитома приводит к выбросу в кровь адреналина или норадреналина, которые приводят к развитию специфических нарушений у пациентов – стойкое кризовое повышение артериального давления (иногда более 200/100 мм.рт.ст.), не поддающееся гипотензивной терапии, учащенное сердцебиение. Чаще всего феохромоцитома представлена опухолью надпочечника. Диагностика основывается на лучевых и гормональных методах исследования. Лучевая диагностика: КТ или МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Гормоны: производится определение  уровня хромогранина А, АКТГ, альдостерона, ренина,  кортизола крови, определение метанефринов, норметанефринов в суточной моче. Заподозрить феохромоцитому позволяет наличие образование в надпочечнике, повышение уровня метанефринов и норметанефринов в суточной моче. Основной метод лечения при феохромоцитоме – адреналэктомия с опухолью. Подготовке к операции уделяется отдельное внимание – задачами предоперационной подготовки пациентов с феохромоцитомой являются нормализация уровня артериального давления, устранение опасных его колебаний в течение суток, урежение сердечного ритма. В качестве основного препарата, используемого для подготовки к операции, используется доксазозин (кардура). Препарат назначается не менее, чем за 2 недели до планируемой операции. Метод доступа при оперативное лечении зависит от размеров опухоли, расположении, гормональной активности

Эстрома – опухоль коры надпочечника, продуцирующая в большом количестве женские половые гормоны – эстрогены. Как правило эти опухоли злокачественные. Эстромы встречаются очень редко, клинически они проявляются у лиц мужского пола импотенцией, двусторонней гинекомастией, фенимизацией телосложения, иногда гипотрофией яичек. У большинства больных наряду с феминизацией имеются признаки гиперсекрецией глюко- и минералокортикоидов. Поэтому диагностика заключается в исследовании специфических гормонов в крови, выполнение КТ или МРТ органов брюшной полости. Лечение оперативное – удаление опухоли надпочечника.

Андростерома – гормонально активная опухоль надпочечника, вырабатывающая в больших количествах мужские половые гормоны. Картина заболевания у женщин характеризуется расстройством менструального цикла (аменореей или олигоменорей), гипертрофией клитора, оволосением лица и тела, маскулинизацией фигуры, огрубением голоса, иногда облысением головы по мужскому типу. У отдельных больных могут наблюдаться гипертония и расстройства углеводного обмена в виде гипергликемии и умеренно выраженного повышения сахара в моче. У мужчин андростерома встречаются крайне редко и не проявляются какими-либо внешними признаками, поэтому диагноз у них устанавливают в поздней стадии заболевания.  Диагностика заключается в выполнении КТ органов брюшной полости или МРТ органов брюшной полости,  содержании высокого титра андрогенов и их метаболитов в суточной моче. Лечение – удаление опухоли надпочечника

Гормонально неактивная опухоль надпочечника – образование надпочечника, чаще всего носящая доброкачественный характер,  не продуцирующая в высоком количестве гормоны. Данные опухоли надпочечника могут быть различного размера.  Пациентам с гормонально неактивными образованиями в надпочечнике менее 3 см показано наблюдение, исследование гормонов в динамике. При размерах опухолей более 3 см, либо при росте опухоли более 1 см за год показано лечение оперативным путем. Диагностика включает в себя гормональные и биохимические анализы крови и мочи, КТ или МРТ органов брюшной полости.

Хирургическое лечение заболеваний надпочечников:

---

В настоящее время операции на надпочечниках могут быть выполнены традиционным «открытым» доступом, либо с использованием высокотехнологических методов (эндоскопические операции). Стандартным доступом для адреналэктомии чаще всего являются люмботомия  или  лапаротомия  – достаточно травматичные и трудоёмкие вмешательства. Так же могут использоваться такие доступы как чрездиафрагмальные, поддиафрагмальные, трансторакальные.  Центр эндокринной хирургии широко использует эндоскопические методики в хирургии надпочечников, которые могут быть как лапароскопические, так и внебрюшинным доступом.  Эндоскопические методики по сравнению с «открытой» операцией менее травматичные: при эндоскопических операциях 3 или 4 прокола по 1 см, пациенты меньше находятся на стационарном лечении, восстановительный сокращается в 2-3 раза. Вид оперативного вмешательства чаще всего определяется  размером опухоли.

Ученые обнаружили связь между гормоном стресса и уровнем сахара в крови

Американские медики обнаружили связь между уровнем кортизола и повышенным сахаром в крови у людей с диабетом второго типа.

Ученые из медицинского центра Wexner Университета штата Огайо и медицинского колледжа штата Огайо провели исследование среди людей, страдающих диабетом второго типа и депрессиями одновременно, и выяснили, что эти заболевания взаимосвязаны. Авторы обнаружили у таких пациентов четкую связь между уровнями гормона стресса кортизолом и глюкозы.

— У здоровых людей уровень кортизола колеблется естественным образом в течение дня, повышаясь утром и падая ночью. Но у участников с сахарным диабетом второго типа и депрессией уровни кортизола были более плоскими в течение дня на фоне высоких уровней глюкозы, — сообщили авторы исследования.

Связь кортизола с уровнями глюкозы наблюдалась только у лиц с диабетом второго типа. Предыдущие исследования показали, что стресс и депрессия являются двумя основными причинами более плоского профиля кортизола, что затрудняет контроль уровня сахара в крови, поэтому людям с диабетом второго типа так важно избегать стрессов.

При этом заболевании одни люди контролируют уровень сахара в крови с помощью здорового питания и физических упражнений, другим требуется инсулин, так как их организм не вырабатывает этот гормон в необходимом количестве. И тем и другим важно контролировать свое состояние, чтобы правильно определить уровень нагрузок или дозу препарата.

Ученые также выдвигают предположение, что снижение уровня кортизола можно использовать в качестве способа профилактики диабета. Для этого они предлагают использовать психотерапевтические практики снятия стресса, передает «РИА Новости».

— Мы начали новое исследование, чтобы выяснить, могут ли практики управления вниманием снизить уровень сахара в крови у пациентов с диабетом второго типа. Но это не единственная эффективная форма снятия стресса. Большинство людей с диабетом второго типа знают о важности регулярных физических упражнений, правильного питания и достаточного отдыха. Но снятие стресса — также важный и часто забываемый компонент лечения диабета. Будь то занятия йогой, прогулки или чтение книг, каждому важно найти свой способ снижения стресса и сделать это частью повседневной рутины, — добавили ученые.

Как сообщали «Кубанские новости», ранее диетолог рассказала, какие продукты влияют на продолжительность жизни и помогают замедлить старение.

По словам специалиста, одним из лидеров среди таких продуктов является зеленый чай, поскольку в нем очень много антиоксидантов, которые запускают обменные процессы в организме.

Ранее врачи предупредили о шести сочетаниях простых продуктов, которые способны нанести вред здоровью человека.

Так, например, кофе и бутерброд с сыром не принесут пользу, так как хлеб и сахар насыщают организм углеводами, но при этом мешают усвоению кальция, содержащегося в сыре.

Надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) | Johns Hopkins Medicine

Надпочечниковая недостаточность возникает, когда надпочечники не вырабатывают достаточного количества гормона кортизола. У вас два надпочечника. Они расположены чуть выше почек. Они работают с гипоталамусом и гипофизом головного мозга. Кортизол помогает расщеплять жиры, белки и углеводы в организме. Он также контролирует кровяное давление и влияет на работу вашей иммунной системы.

Надпочечниковая недостаточность может быть первичной или вторичной:

• Первичная надпочечниковая недостаточность. Это известно как болезнь Аддисона. Возникает при поражении надпочечников. Они не вырабатывают достаточного количества гормонов кортизола и альдостерона. Это состояние встречается редко. Это может произойти в любом возрасте.

• Вторичная надпочечниковая недостаточность. Это начинается, когда гипофиз не производит достаточного количества гормона АКТГ (адренокортикотропина). В результате надпочечники не вырабатывают достаточно кортизола.

Что вызывает недостаточность надпочечников?

Первичная надпочечниковая недостаточность чаще всего возникает, когда ваша иммунная система по ошибке атакует ваши здоровые надпочечники.Другие причины могут включать:

Недостаток гормона АКТГ приводит к вторичной надпочечниковой недостаточности. Это может произойти, если вы должны принимать определенные стероиды в течение длительного времени из-за проблем со здоровьем. Например, людям с астмой или ревматоидным артритом может потребоваться прием преднизона. Другие причины включают:

• Опухоли гипофиза

• Нарушение кровотока в гипофизе

• Гипофиз удален или у вас лучевая терапия гипофиза

• Части гипоталамуса удалены

Какие симптомы надпочечниковой недостаточности?

При физическом стрессе у вас могут быть легкие симптомы.Симптомы у каждого человека будут разными. Симптомы могут включать:

• Слабость

• Усталость

• Головокружение

• Темная кожа (только болезнь Аддисона)

• Голубовато-черный цвет вокруг сосков, рта, прямой кишки, мошонки или влагалища (только при болезни Аддисона)

• Похудание

• Потеря жидкости (обезвоживание)

• Отсутствие аппетита

• Мышечные боли

• Расстройство желудка (тошнота)

• Рвота

• Диарея

• Низкое артериальное давление

• Низкий уровень сахара

• У женщин с нерегулярными менструациями или без менструаций

Если не лечить, недостаточность надпочечников может привести к:

Эти симптомы могут быть похожи на другие проблемы со здоровьем.Всегда обращайтесь к своему врачу за диагнозом.

Как диагностируется надпочечниковая недостаточность?

Ваш лечащий врач спросит о вашей истории болезни. Вам также понадобится экзамен. Тесты, которые могут диагностировать надпочечниковую недостаточность, включают:

• Анализы крови и мочи. Они могут проверять уровни гормонов надпочечников и АКТГ.

• Визуальные тесты. К ним относятся рентген, ультразвук и МРТ.

Как лечить надпочечниковую недостаточность?

Ваш лечащий врач подберет для вас лучшее лечение на основе:

• Ваш возраст, общее состояние здоровья и прошлое состояние здоровья

• Насколько вы больны

• Насколько хорошо вы справляетесь с определенными лекарствами, процедурами или терапией

• Ожидаемый срок действия состояния

• Ваше мнение или предпочтение

Вам нужно будет принимать гормоны, чтобы заменить те, которые не производятся надпочечниками.В основном это означает кортизол. Но если у вас болезнь Аддисона, вам может потребоваться также альдостерон.

Болезнь Аддисона может быть смертельной. Лечение часто начинается с внутривенного введения жидкостей и лекарств, называемых кортикостероидами. Вы можете принимать эти лекарства внутрь или внутривенно. Возможно, вам придется принимать их до конца жизни. Возможно, вам также понадобится принимать другие лекарства (флудрокортизоны). Это может помочь поддерживать нормальный уровень натрия и калия в организме.

Какие осложнения при надпочечниковой недостаточности?

У вас могут появиться внезапные тяжелые симптомы.Это называется острой надпочечниковой недостаточностью или аддисонским кризом. Это может произойти, когда ваше тело подвергается стрессу. Это может произойти по многим причинам, например из-за болезни, лихорадки, операции или обезвоживания. У вас также может быть кризис, если вы перестанете принимать стероиды или резко снизите их количество. Симптомы аддисонского криза включают симптомы надпочечниковой недостаточности или болезни Аддисона. Но если аддисоновский кризис не лечить, он может привести к:

Жизнь с надпочечниковой недостаточностью

Принимайте лекарство точно в соответствии с предписаниями.Вы также должны всегда иметь при себе карточку или бирку с медицинским предупреждением. Это поможет вам получить надлежащее лечение в случае возникновения неотложной ситуации. Во время путешествия всегда берите с собой аптечку с уколом кортизола.

Когда мне следует позвонить своему врачу?

Любое состояние, вызывающее стресс для вашего тела, может повлиять на количество необходимых вам лекарств. Позвоните своему врачу, если:

• У вас есть какое-либо заболевание, особенно повышенная температура, рвота или диарея.

• Вы забеременели

• Вам нужна операция

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у вас возникли внезапные тяжелые симптомы (аддисонский криз).

Основные сведения о надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона)

• Надпочечниковая недостаточность возникает, когда надпочечники не вырабатывают достаточного количества гормона кортизола.

• Первичный вид известен как болезнь Аддисона. Это редкость. Это когда надпочечники не вырабатывают достаточного количества гормонов кортизола и альдостерона.

• Вторичная надпочечниковая недостаточность возникает, когда гипофиз не производит достаточного количества гормона АКТГ.В таком случае надпочечники не вырабатывают достаточно кортизола.

• Легкие симптомы могут наблюдаться только тогда, когда человек находится в состоянии физического стресса. Другие симптомы могут включать слабость, утомляемость и потерю веса.

• Вам нужно будет принимать гормоны, чтобы заменить те, которые не производятся надпочечниками.

Болезнь Аддисона — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ
New MI, Lekarev O, Parsa A, Yuen T, O’Malley BW, Hammer GD eds.Генетические стероидные заболевания. Новое М. И. старшее изд. Лондон, Великобритания: Elsevier, 2013.
Berkow R, ed. Руководство Merck для дома. 2-е изд. Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Исследовательские лаборатории Мерк; 2003: 956-958.

Ларсен П.Р., Кроненберг Х.М., Мелмед С, Полонский К.С., ред. Учебник эндокринологии Уильямса. 10-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2003: 525-527.

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Gurnell EM, Hunt PJ, Curran SE, et al. Долгосрочная замена ДГЭА при первичной надпочечниковой недостаточности: рандомизированное контролируемое исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 400-409.

Anglin RE, Rosebush PI, Mazurek MF. Нейрофсихиатрический профиль болезни Аддисона: возвращение к забытому феномену. J Neuropsychiatric Clin Neurosci. 2006; 18: 450-459.

Kowal BF, Turco J, Nangia AK. Болезнь Аддисона, проявляющаяся мужским бесплодием. Fertil Steril. 2006; 85: 1059: e1-4.

Тен С., Нью М., Макларен Н. Клинический обзор 130: болезнь Аддисона. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2909-2922.

Betterle C, Dalpra C, Greggio N и др.Аутоиммунитет при изолированной болезни Аддисона и при полигландулярных аутоиммунных заболеваниях 1, 2 и 4 типа. Ann Endocrinol (Париж). 2001; 62: 192-201.

Erickson QL, Faleski EJ, Koops MK, et al. Болезнь Аддисона: потенциально опасный для жизни загар. Кутис. 2000; 66: 72-74.

Патерсон Дж. Р. и др. Поздняя диагностика болезни Аддисона. Энн Клин Биохим. 1990; 27: 378-81.

ИНТЕРНЕТ
Griffing GT, Odeke S, Nagelberg SB. Болезнь Аддисона. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/116467-overview Обновлено: 23 марта 2017 г.По состоянию на 2 января 2018 г.

Национальная информационная служба по эндокринным и метаболическим заболеваниям. Надпочечниковая недостаточность и болезнь Аддисона. http://endocrine.niddk.nih.gov/pubs/addison/addison.aspx Обновлено 14 мая 2014 г. По состоянию на 2 января 2018 г.

Клиника Мейо для медицинского образования и исследований. Болезнь Эддисона. http://www.mayoclinic.com/health/addisons-disease/DS00361 Обновлено 4 августа 2017 г. По состоянию на 2 января 2018 г.

Liotta EA, Elston DM, Brough A. Addison Disease.Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/1096911-overview Обновлено: 18 июля 2017 г. По состоянию на 2 января 2018 г.

Мини-обзор: Психиатрические расстройства, связанные со стрессом, с низким уровнем кортизола: метаболическая гипотеза | Эндокринология

Некоторые психоневрологические расстройства, связанные со стрессом, особенно посттравматическое стрессовое расстройство и синдромы хронической боли и усталости, парадоксальным образом проявляют несколько низкие уровни гормона стресса кортизола в плазме крови.Эффекты проявляются сильнее всего у тех, кто изначально был травмирован в раннем возрасте, что подразумевает определенную степень программирования развития, возможно, как из-за низкого уровня кортизола, так и из-за уязвимости к психопатологии. В этих условиях снижение уровня кортизола не связано с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Вместо этого появляются два процесса. Во-первых, это повышенная чувствительность клеток-мишеней к действию глюкокортикоидов, особенно отрицательная обратная связь по оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (стресс). Сделано предположение об изменении плотности рецептора глюкокортикоидов в квадрате с большим количеством доклинических данных, показывающих, что проблемы в раннем возрасте могут постоянно программировать рецепторы глюкокортикоидов тканеспецифичным образом.Эти эффекты связаны с эпигенетическими механизмами. Во-вторых, травма / голодание в раннем возрасте вызывает длительное снижение катаболизма глюкокортикоидов, в частности, 5α-редуктазой типа 1 (преимущественно ферментом печени) и 11β-гидроксистероиддегидрогеназой типа 2 (в почках), эффект также наблюдается в модельных системах. Эти изменения отражают правдоподобную адаптацию в раннем периоде жизни к увеличению стойкости активного кортизола в печени (для максимального увеличения выработки топлива) и почках (для увеличения удержания соли) без повышения циркулирующих уровней, что позволяет избежать их пагубного воздействия на мозг и мышцы.Результатом может быть умеренное снижение уровня циркулирующего кортизола и повышенная уязвимость к расстройствам, связанным со стрессом. Это понятие подразумевает, что уязвимый фенотип в раннем возрасте может быть различим, и указывает на потенциальную терапию умеренной заменой глюкокортикоидов. Действительно, ранние клинические испытания кортизола показали некоторые надежды.

В хорошо задокументированном триумфе нейроэндокринологии тяжелые психические расстройства, связанные со стрессом, в частности тяжелая меланхолическая и биполярная депрессия, неизменно ассоциировались с повышенным уровнем кортизола и нечувствительностью к глюкокортикоидной обратной связи, по оценке теста подавления низкими дозами дексаметазона (1). ), отношения, выдерживающие суровые испытания метаанализа (2).Однако впоследствии выяснилось, что якобы похожие психоневрологические состояния, связанные со стрессом, характеризуются парадоксально низким уровнем кортизола. Эта неожиданная история начинается с наблюдений Мэйсона (3) о низком уровне свободного кортизола в моче у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР), данных, расширенных Иегудой и другими (4, 5). Посттравматическое стрессовое расстройство — это психическое заболевание, которое вызвано чрезвычайно травматическими переживаниями, но встречается только у части лиц, подвергшихся таким событиям; одни люди уязвимы, другие — устойчивы.Считается, что это состояние представляет особый фенотип, связанный с неспособностью оправиться от обычных последствий травмы (6). Интересно, что около 50–70% пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством также соответствуют диагностическим критериям большой депрессии или другого расстройства настроения или тревожного расстройства (7). Тем не менее, эндокринный профиль, связанный с посттравматическим стрессовым расстройством per se , отличается от профиля, наблюдаемого при большой депрессии. Низкие уровни кортизола — это не просто артефакты методов измерения или отбора проб, различные технологии показали низкий уровень кортизола в слюне, моче и крови во многих, но не во всех, популяциях с посттравматическим стрессовым расстройством (8).

Хотя предубеждение априори предполагает, что хроническая усталость, синдромы хронической боли, фибромиалгия и другие функциональные соматические расстройства вызывают тревогу, они также связаны с низким уровнем кортизола (8, 9). Хотя наблюдаемое умеренное снижение уровня кортизола для эндокринолога недостаточно, чтобы вызвать мысли об аддисоновой недостаточности, тем не менее, учитывая трудности в обнаружении относительно небольших изменений в лабильном гормоне стресса, наблюдается некоторая последовательность.Интересно, что при посттравматическом стрессе низкий уровень кортизола возникает, в частности, в контексте физического или сексуального насилия в раннем возрасте (10). Более того, более низкий уровень кортизола предсказывал более позднюю утомляемость в большой предполагаемой когорте, предполагая, что это признак, а не маркер состояния (11). Таким образом, возникает вопрос, каков механизм гипокортизолизма при этих синдромах, можно ли понять связь с событиями ранней жизни и имеет ли это патологическое значение.

Механизмы, производящие более низкий кортизол

Низкий уровень кортизола может быть следствием частичной первичной надпочечниковой недостаточности, недостаточной активности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA), повышенной чувствительности к отрицательной обратной связи и / или изменений в метаболизме глюкокортикоидов.Большая часть работы проводилась с посттравматическим стрессовым расстройством. Из многочисленных исследований ясно, что при посттравматическом стрессовом расстройстве не происходит повышения уровня АКТГ (12–14), что подтверждается при хронической тазовой боли (15), что делает маловероятным возникновение первичной надпочечниковой недостаточности. Точно так же ось HPA реагирует, по крайней мере, нормально, если не преувеличенно, на ряд стрессовых и фармакологических стимулов, что свидетельствует об отсутствии центральной анергии оси HPA (16–18).

Чувствительность к глюкокортикоидам

Напротив, ряд исследований посттравматического стрессового расстройства предполагают повышенную чувствительность к обратной связи синтетическими стероидами, такими как дексаметазон, подразумевая, что низкие уровни кортизола усиливают действие на ткани-мишени; Обратите внимание, что дексаметазон, по-видимому, в основном используется для проверки чувствительности к обратной связи в гипофизе, а не в головном мозге, к которому он плохо обращается из-за частичного исключения оттоком мембранного насоса с множественной лекарственной устойчивостью ABCB1 (19).Действие глюкокортикоидов на гены-мишени в лейкоцитах также преувеличено при ПТСР (20). Хотя лейкоцитарные глюкокортикоидные рецепторы (ГР) подавляются глюкокортикоидами, поэтому повышенная регуляция в условиях низкого уровня циркулирующего кортизола предсказуема, тем не менее связанное с посттравматическим стрессовым расстройством повышение чувствительности лейкоцитов к глюкокортикоидам сохраняется in vitro при контроле уровня глюкокортикоидов ( 20, 21). Таким образом, повышенная чувствительность ГР может быть фундаментальным состоянием. Гиперчувствительность лейкоцитов к GR при ПТСР, по-видимому, отражает более высокую плотность GR и, возможно, также сродство, хотя какой-либо механизм последнего остается неясным (20).Интересно, что более молодой возраст травмы коррелирует с большим повышением GR лейкоцитов, что снова указывает на компонент развития. Действительно, исследования, в которых изменения GR не наблюдались, как правило, использовали пожилых людей, подвергшихся травме во взрослом возрасте (17), или были сбиты с толку сопутствующими состояниями, такими как депрессия (22). Гипофиз при посттравматическом стрессе проявляет такую ​​же гиперчувствительность к глюкокортикоидам (20, 23, 24).

Повышенная функция GR в лейкоцитах и ​​гипофизе, конечно, вызывает вопрос о том, имеет ли то же самое отношение к мозгу.У молодых людей с посттравматическим стрессовым расстройством острое введение кортизола вызывает большее снижение вербальной декларативной памяти, связанной с гиппокампом, и рабочей памяти, связанной с корой головного мозга, чем у здоровых людей из контрольной группы. Эти изменения когнитивных функций, опосредованные глюкокортикоидами, отрицательно коррелируют с плотностью GR лейкоцитов (25). Напротив, пожилые жертвы посттравматического стрессового расстройства улучшили память при введении кортизола (26), хотя, опять же, это кажется преувеличением эффектов, наблюдаемых в контрольной группе того же возраста. Интересно, что исследование позитронно-эмиссионной томографии предполагает поразительные региональные различия в метаболизме глюкозы в головном мозге у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, получавших кортизол (27), при этом ответы не столько притуплены или преувеличены, сколько противоположны ответам в контрольной группе.В целом, основной эффект экзогенного кортизола в низких дозах при посттравматическом стрессе — нормализация метаболизма в головном мозге. Таким образом, хотя в лейкоцитах и ​​клетках гипофиза продукт низкого уровня кортизола × повышенная чувствительность ткани к GR, по-видимому, увеличивает сигнал для генов-мишеней, в головном мозге сигнал варьируется в зависимости от субрегиона. Таким образом, низкий уровень циркулирующего кортизола при посттравматическом стрессовом расстройстве и связанных с ним расстройствах, вероятно, дает неадекватный сигнал, по крайней мере, некоторым ключевым областям мозга, и, следовательно, функция может частично быть восстановлена ​​заменой кортизола, по крайней мере, в кратчайшие сроки.

Развитие программирования

Особая связь изменений кортизола и чувствительности тканей с травматизацией в раннем возрасте предполагает роль программирования развития (28). Интересно, что экспрессия гена GR представляет собой особую мишень для программирования событиями ранней жизни со все более четко определяемым эпигенетическим посредничеством за счет стойких изменений частоты метилирования цитозина в тканеспецифичных промоторах альтернативных генов GR в мозге крысы и человека (29). –31).Более того, хотя пренатальные глюкокортикоиды / стресс постоянно изменяют плотность рецепторов в головном мозге грызунов, направление изменения варьируется в зависимости от субрегиона, со снижением рецепторов в гиппокампе, но повышенным GR в миндалине (32), ключевом локусе страха, который демонстрирует гиперфункцию при ПТСР (33). ). Действительно, GR миндалевидного тела, действующий через CRH, важен для создания условий страха (34), и события ранней жизни задают тон этой системе CRH миндалины (32), а также гипоталамической CRH, которая регулирует ось HPA (35).В целом, существует подгруппа пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, у которых есть компонент, связанный с развитием их симптомов, и которые характеризуются низким уровнем кортизола и тканеспецифическими изменениями чувствительности к глюкокортикоидам. Они могут отражать человеческий эквивалент животных моделей, где стресс в раннем возрасте может постоянно снижать уровни глюкокортикоидов на протяжении всей жизни и предрасполагать к поведению, связанному со страхом, при повторной травматизации (36).

Периферический метаболизм и внутриракринные эффекты

Пока все так условно.Однако следует учитывать еще один уровень контроля тканевого действия стероидов — внутриклеточный метаболизм в клетках-мишенях. Такие внутрикринные регуляторы опосредуются ферментами, которые активируют или инактивируют лиганды. Для глюкокортикоидов лучше всего охарактеризованы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD). Кроме того, 5α- и 5β-редуктазы (редуктазы A-кольца) могут играть аналогичные роли, особенно в печени, где они высоко экспрессируются (37).

Ферменты, метаболизирующие глюкокортикоиды, могут влиять на действие глюкокортикоидов в тканях с помощью двух различных механизмов.Во-первых, они локально закрывают доступ стероидов к внутриклеточным рецепторам (внутрикринный эффект). Хорошим примером этого является 11β-HSD типа 2, который катализирует быструю инактивацию кортизола (кортикостерон у грызунов) до инертного кортизона (11-дегидрокортикостерон). Это исключает глюкокортикоиды из по сути неселективных минералокортикоидных рецепторов (MR) в дистальном отделе нефрона, что обеспечивает исключительный доступ несубстратного альдостерона к рецептору. Ингибирование или делеция гена 11β-HSD2 позволяет кортизолу незаконно связывать и активировать MR, вызывая задержку солей, гипокалиемию и гипертензию (синдром очевидного избытка минералокортикоидов) (38).11β-HSD типа 1 катализирует обратную реакцию и, таким образом, увеличивает уровни глюкокортикоидов в клетках-мишенях (39).

Во-вторых, ферменты могут вносить вклад в основной метаболизм глюкокортикоидов, либо анаболизм (, например, 11β-HSD типа 1), либо катаболизм (11β-HSD2, редуктазы A-кольца). Изменения в метаболизме могут изменять активность оси HPA просто для поддержания уровней циркулирующего кортизола перед лицом измененного клиренса стероидов. Этот эффект ярко проявляется при дефиците / ингибировании 11β-HSD1. У людей 11β-HSD1 в чревном ложе вносит около 30-40% суточной выработки кортизола (40, 41).Потеря 11β-HSD1 требует увеличения активности оси HPA (и, следовательно, более высокого уровня АКТГ) просто для поддержания уровней циркулирующего кортизола (42). Фермент в основном экспрессируется в печени, но также в жировой ткани, мозге, гипофизе и других тканях (43). Хотя участки центральной нервной системы (ЦНС) могут влиять через внутрикринные механизмы на отрицательную обратную связь оси HPA, а мыши с нокаутом 11β-HSD1 и люди, получавшие селективные ингибиторы, имеют повышенные уровни АКТГ и гипертрофию надпочечников (44, 45), что способствует сохранению экспрессии ферментов. только в печени на фоне нокаута полностью восстанавливает функцию оси HPA, несмотря на сохранение внутрикринного дефекта в головном мозге и гипофизе (46).Очевидно, что метаболизм преобладает, но имеет ли это отношение к низкому уровню кортизола при посттравматическом стрессе?

Метаболизм глюкокортикоидов при посттравматическом стрессе

Последние данные свидетельствуют о том, что у некоторых людей с посттравматическим стрессовым расстройством резко изменяется периферический метаболизм глюкокортикоидов. У пожилых людей, переживших Холокост, многие из которых страдают посттравматическим стрессовым расстройством, общая выработка глюкокортикоидов заметно снижается. Эти люди столкнулись с почти невообразимыми физическими, пищевыми и психологическими проблемами Холокоста в раннем возрасте.У выживших наблюдается поразительно (в 3 раза) более низкое 5α-снижение уровня кортизола, что указывает на меньшее количество печеночной 5α-редуктазы 1 типа, а также на снижение соотношения кортизона и кортизола в моче, что свидетельствует об относительном дефиците 11β-HSD2 в почках (47). . Наибольшее снижение этих ферментов наблюдается у тех, кто был самым молодым во время Холокоста, что позволяет предположить, что в раннем возрасте может быть окно программирования развития, в течение которого невзгоды подавляют эти ферменты. Действительно, у беременных крыс воздействие избыточного количества глюкокортикоидов снижает количество потомства 11β-HSD2 в почках от рождения до среднего возраста, предполагая, что этот ген может быть запрограммирован (48).Промотор гена HSD11B2 подвержен метилированию (49), которое усиливается пренатальным неблагоприятным воздействием (50), что, вероятно, снижает экспрессию в долгосрочной перспективе. Более того, у потомства беременных женщин, которые придерживались крайне несбалансированной диеты во время беременности, также обнаруживаются изменения в метилировании промоторов генов GR и 11β-HSD2, которые коррелируют со степенью диетических аберраций 40 лет назад (Drake, AJ, RC McPherson, KM Godfrey , К. Купер, К. А. Лилликроп, М. А. Хэнсон, Р. Р.Михан, Дж.Р. Секл и Р.М. Рейнольдс, и др. , неопубликованные данные).

Эти изменения имеют некоторый телеологический смысл. При воздействии экстремального стресса и голода в раннем возрасте метаболический сдвиг, направленный на снижение инактивации кортизола в печени (5α-редуктазой-1), продлит внутрикринное действие глюкокортикоидов в печени, тем самым максимизируя глюкокортикоидную активность для производства дефицитного метаболического топлива для тела и мозга. (Рисунок 1). Ослабление почечного 11β-HSD2 позволяет кортизолу сохраняться в эпителии дистального отдела нефрона и активировать почечный MR, максимально увеличивая задержку натрия в условиях ожидаемого крайнего дефицита соли в пище.Такая адаптация, вероятно, оттачивается эволюцией, потому что среда обитания предков, по-видимому, часто связана с дефицитом калорий и соли. Добавьте к этому усиленное местное действие кортизола в печени и почках с нормальным или слегка пониженным уровнем кортизола в плазме, чтобы минимизировать пагубные катаболические эффекты глюкокортикоидов на мозг и мышцы, и такие изменения, по-видимому, формируют физиологию in extremis , чтобы способствовать немедленному и долгосрочному развитию. выживание и, следовательно, дарвиновская приспособленность. Тот факт, что это, по-видимому, сохранялось на протяжении всей жизни у переживших Холокост, является типичным для эффектов программирования развития.

Рис. 1.

Внутрикринные эффекты. Воздействие окружающей среды (включая психологическую травму и / или физические невзгоды, включая голод) приводит к снижению уровня 5α-редуктазы и 11β-HSD2. Одним из эффектов пониженной активности ферментов является продление местного внутриклеточного действия глюкокортикоидов без повышения уровня глюкокортикоидов в крови. В печени сохраняющаяся внутрикринная активность глюкокортикоидов за счет дефицита 5α-редуктазы (тип 1) способствует выработке метаболического топлива.В почках сниженный уровень 11β-HSD2 приводит к задержке натрия за счет воздействия кортизола на MR. В соответствии с моделью программирования развития, эффекты особенно усиливаются и устойчивы у тех, кто испытывает экстремальные неблагоприятные условия окружающей среды в более молодом возрасте.

Рис. 1.

Внутрикринные эффекты. Воздействие окружающей среды (включая психологическую травму и / или физические невзгоды, включая голод) приводит к снижению уровня 5α-редуктазы и 11β-HSD2. Одним из эффектов пониженной активности ферментов является продление местного внутриклеточного действия глюкокортикоидов без повышения уровня глюкокортикоидов в крови.В печени сохраняющаяся внутрикринная активность глюкокортикоидов за счет дефицита 5α-редуктазы (тип 1) способствует выработке метаболического топлива. В почках сниженный уровень 11β-HSD2 приводит к задержке натрия за счет воздействия кортизола на MR. В соответствии с моделью программирования развития, эффекты особенно усиливаются и устойчивы у тех, кто испытывает экстремальные неблагоприятные условия окружающей среды в более молодом возрасте.

С точки зрения нейропсихиатрического риска, это может быть выбранный компонент фенотипа проблем ранней жизни (способствующий поведению, способствующий выживанию до репродуктивного возраста) или просто сторонний наблюдатель наиважнейших потребностей выживания в фундаментальном смертельном стрессе тяжелой недостаточности питания.Обнаружение того, что у здоровых (, т.е. без психоневрологических нарушений) детей переживших Холокост, которые сами родились не менее чем через десять лет после Холокоста, демонстрируют не только пониженный уровень кортизола в плазме, если мать страдала посттравматическим стрессовым расстройством (51), но и аналогичные изменения в метаболизм стероидов в отсутствие психоневрологического заболевания предполагает, что эти изменения метаболизма являются признаком, а не состоянием, и могут отражать базальную уязвимость к более позднему воздействию. Это также означает, что произошла некоторая передача от поколения к поколению, как видно на моделях инбредных животных как для метаболических переменных, так и для функции оси HPA (52, 53).Передача этих эффектов по мужской линии (, т. Е. , животное-самец, подвергшее в утробе, гормонам стресса, при спаривании с контрольной самкой, дает потомство с измененной физиологией) подразумевает эпигенетические эффекты, а не какое-либо посредничество через среду матки. se .

Конечно, выжившие в Холокосте пережили длительную травму, и последующую патофизиологию сложно приписать конкретному событию или времени. У нас была возможность изучить женщин, которые были беременны и находились во Всемирном торговом центре или в непосредственной близости от него во время злодеяний 11 сентября 2001 г. (9/11) в Нью-Йорке.Около 50% этих женщин заболели посттравматическим стрессовым расстройством. Интересно, что их потомство показало более низкий уровень кортизола в слюне в возрасте 1 года (54). Это скорее игнорирует опасения, что изменения, наблюдаемые в детях переживших Холокост, отражают измененное воспитание или косвенную травму историями, связанными с их родителями. Однако в случае с потомством 11 сентября посттравматическое стрессовое расстройство было не единственным ограничивающим фактором, воздействие в третьем триместре также было критическим, что свидетельствует о том, что это не просто стиль воспитания детей, а что в последнем есть окно программирования развития. часть беременности, во время которой и ограниченная материнским посттравматическим стрессовым расстройством, низкий уровень кортизола может передаваться потомству.Интересно, что у 9 из 11 облученных людей низкая активность 5α-редуктазы у облученных людей предсказывала их реакцию на психотерапию от посттравматического стрессового расстройства, люди с низким уровнем 5α-редуктазы не реагировали на терапию, а люди с более высокой 5α-редуктазой демонстрировали терапевтический ответ (55).

В целом, данные свидетельствуют о наличии диатеза уязвимости в виде снижения тканеспецифического метаболизма глюкокортикоидов и снижения уровня кортизола, запрограммированного событиями раннего возраста, что лежит в основе по крайней мере подмножества уязвимости к посттравматическому стрессу и, возможно, другим расстройствам.Эта биология человека перекликается с более ранней доклинической литературой, показывающей, что 5α-редуктаза запрограммирована событиями ранней жизни у грызунов (56, 57) и особенно подвержена влиянию нутриционных сигналов, увеличиваясь при высоком потреблении калорий / ожирении и снижаясь при голодании / похудании (58, 59).

Каким образом измененный метаболизм может ассоциироваться с низким уровнем кортизола и способствовать психоневрологическим расстройствам

Помимо внутрикринных эффектов, дефицит 11β-HSD2 и 5α-редуктазы 1 типа замедляет выведение кортизола из организма (рис.2). Как следствие, активность оси HPA будет снижена просто потому, что надпочечникам нужно меньше секретировать кортизола для поддержания нормального уровня в крови. Последующая незначительная гипоплазия надпочечников может привести к возникновению легкого гипокортизолизма, особенно если местные глюкокортикоидные эффекты в печени способствуют глюкокортикоидной обратной связи через обеспечение топливом или афферентами блуждающего нерва, которые подавляют функцию HPA (60, 61). Конечно, снижение выработки надпочечников можно преодолеть, если во время тяжелого стресса усиливается ингаляция HPA.

Рис. 2.

Эндокринные эффекты. 5α-редуктаза и 11β-HSD2 катализируют основные пути катаболизма кортизола. Дефицит этих ферментов, запрограммированный воздействием серьезной нагрузки в раннем возрасте, приведет к снижению клиренса кортизола. Как следствие, базальная активность оси HPA снижается просто потому, что необходимо производить меньше кортизола, потому что его периферическая деградация ослабляется. Помимо любых внутрикринных эффектов этих ферментов в местах отрицательной обратной связи по глюкокортикоидам (-ve fb), это может способствовать незначительному снижению уровней циркулирующего кортизола просто потому, что первоначальный ответ оси HPA ( e.грамм. к суточным репликам) сокращено. В сочетании с повышенной чувствительностью GR в некоторых тканях, включая обратную связь оси HPA в гипофизе, сама по себе также вполне вероятно запрограммирована событиями ранней жизни, и суммарные процессы, по-видимому, могут способствовать базальной гипокортизолемии. Конечно, ось HPA при необходимости реагирует на сильную нагрузку.

Рис. 2.

Эндокринные эффекты. 5α-редуктаза и 11β-HSD2 катализируют основные пути катаболизма кортизола. Дефицит этих ферментов, запрограммированный воздействием серьезной нагрузки в раннем возрасте, приведет к снижению клиренса кортизола.Как следствие, базальная активность оси HPA снижается просто потому, что необходимо производить меньше кортизола, потому что его периферическая деградация ослабляется. Помимо любых внутрикринных эффектов этих ферментов в местах отрицательной обратной связи по глюкокортикоидам (-ve fb), это может способствовать незначительному снижению уровней циркулирующего кортизола просто потому, что начальная реакция оси HPA (, например, на суточные сигналы) снижена. . В сочетании с повышенной чувствительностью GR в некоторых тканях, включая обратную связь оси HPA в гипофизе, сама по себе также вполне вероятно запрограммирована событиями ранней жизни, и суммарные процессы, по-видимому, могут способствовать базальной гипокортизолемии.Конечно, ось HPA при необходимости реагирует на сильную нагрузку.

Это состояние может сделать мозг уязвимым для серьезных проблем. Глюкокортикоиды имеют решающее значение для кондиционирования страха и обучения, связанного с травмой (62). Вероятно, что человек, ставший уязвимым из-за своей генетической структуры или запрограммированный эпигенетически после испытания в раннем возрасте, с пониженным метаболизмом глюкокортикоидов и, следовательно, обязательно менее активной осью HPA, при воздействии тяжелой травмы будет давать неадекватные начальные глюкокортикоидные ответы. , неспособны должным образом обучаться и впоследствии модулировать и стирать травматические воспоминания, и остаются с постоянным стрессовым воспоминанием о начальном событии, которое у другого человека будет вспоминаться, обрабатываться, регистрироваться и постепенно теряться с переднего края познания.С эволюционной точки зрения, это могло принести пользу в неблагоприятных условиях, способствуя тревожному и сверхбдительному фенотипу, когда ожидаются частые проблемы; в современном мире такое поведение является патологическим, но, возможно, не настолько неадекватным в зоне боевых действий, охваченной голодом. С этим также может быть связан запрограммированный бережливый фенотип, который при несовпадении в современной высококалорийной среде может способствовать кардиометаболическим расстройствам. Они действительно ассоциируются с посттравматическим стрессовым расстройством (63), хотя коморбидность с депрессией делает связь сомнительной.Естественно, такие ранние запрограммированные изменения чувствительности тканей к глюкокортикоидам и метаболизма стероидов вряд ли будут единственным путем к сложному психоневрологическому состоянию, такому как посттравматическое стрессовое расстройство, но, возможно, описывают отдельную и идентифицируемую подгруппу уязвимых людей.

Это понятие имеет некоторые прогностические значения. Возможно, в самом начале жизни можно будет выявить людей со сниженным метаболизмом глюкокортикоидов, которые подвержены повышенному риску посттравматического стрессового расстройства и связанных с ним расстройств в результате воздействия травмы в более позднем возрасте.Чтобы проверить это, будет полезно в перспективе проследить когорты, такие как потомки женщин, беременных и травмированных во время 11 сентября. Это также означает, что использование глюкокортикоидов либо во время травмы, либо на ранней стадии развития симптомов может помочь вылечить заболевание у таких уязвимых людей. Действительно, недавние клинические данные предполагают, что это может быть так (64–67).

Возникает последняя мысль. 5α-редуктаза типа 1 также экспрессируется в головном мозге, где среди прочего активирует нейростероиды, такие как аллопрегнанолон (3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он) с сильным анксиолитическим действием.Сообщается, что уровни аллопрегнанолона в спинномозговой жидкости ниже у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством (68). Более того, в модели на мышах более низкие уровни 5α-редуктазы-1 и аллопрегнанолона в кортиколимбических областях коррелируют с поведением, напоминающим посттравматическое стрессовое расстройство (69). Если события в раннем возрасте или другие факторы, вызывающие уязвимость к посттравматическому стрессу, действительно вызывают долгосрочное снижение уровня этого фермента в ЦНС, возможно, влияние на периферический метаболизм является всего лишь маркером событий, параллельно происходящих в самом мозге. Действительно, постнатальное голодание снижает региональную активность 5α-редуктазы ЦНС (70).И наоборот, поскольку фундаментальной проблемой, вызывающей такую ​​адаптацию в материнской среде млекопитающих, скорее всего, было недоедание, параллельные изменения в 5α-редуктазе в печени и головном мозге могли сформировать потомство в предсказуемом опасном мире с ограничением калорий, чтобы иметь метаболическую эффективность. и поведенческая стратегия настороженности и бдительности. Посттравматическое стрессовое расстройство может быть просто преувеличенным результатом эффективного мультиорганного изменения, призванного порождать набор физиологических адаптаций в раннем возрасте, чтобы дать преимущество в выживании в тяжелых обстоятельствах.Действительно интересные мысли.

Сокращения

• CNS

• GR

• HPA

  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый

• 11β-HSD

  11β-гидроксистероид дегидрогеназ

  9000

  000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 MR 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000

  9000 пост-травматическое стрессовое растройство.

Список литературы

1.

Carroll

BJ

1982

Тест на подавление дексаметазона при меланхолии.

Br J Психиатрия

140

:

292

—

304

2.

Stetler

C

,

Miller

GE

2011

Депрессия и гипоталамус количественная сводка четырех десятилетий исследований.

Psychosom Med

73

:

114

—

126

3.

Мейсон

JW

,

Giller

EL

,

Костен

TR

, RB

Ostr

L

1986

Уровни свободного кортизола в моче у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством.

J Nerv Ment Dis

174

:

145

—

149

4.

Yehuda

R

,

Саутвик

SM

,

Nussbaum

G

9000

G

Giller

EL

,

Mason

JW

1990

Низкая экскреция кортизола с мочой у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством.

J Nerv Ment Dis

178

:

366

—

369

5.

Иегуда

R

2002

Современные концепции: посттравматическое стрессовое расстройство.

N Engl J Med

346

:

108

—

114

6.

Yehuda

R

2009

Статус глюкокортикоидных изменений при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Ann NY Acad Sci

1179

:

56

—

69

7.

Kessler

RC

,

Sonnega

A

,

Bromet

E

,

000 M

000 M,

000 Нельсон

CB

1995

Посттравматическое стрессовое расстройство в Национальном обследовании коморбидности.

Arch Gen Psychiatry

52

:

1048

—

1060

8.

Heim

C

,

Ehlert

U

,

Hellhammer

в патофизиологии телесных расстройств, связанных со стрессом.

Психонейроэндокринология

25

:

1

—

35

9.

Crofford

LJ

,

Pillemer

SR

,

Kalogeras

000

000

000 Kalogeras

000 D

,

Kling

MA

,

Sternberg

EM

,

Gold

PW

,

Chrousos

GP

,

Wilder

RL

1994

пациенты с фибромиалгией.

Arthritis Rheum

37

:

1583

—

1592

10.

Meewisse

ML

,

Reitsma

JB

,

de Vries

000 BP

GJ

GJ

M

2007

Кортизол и посттравматическое стрессовое расстройство у взрослых: систематический обзор и метаанализ.

Br J Психиатрия

191

:

387

—

392

11.

Кумари

M

,

Бадрик

E

,

Чандола

T

,

Адам

EK

,

Stafford

M

,

000 Мармот

000

000

, MG

Кивимаки

M

2009

Секреция кортизола и утомляемость: ассоциации в когорте сообщества.

Психонейроэндокринология

34

:

1476

—

1485

12.

Yehuda

R

,

Levengood

RA

,

Schmeidler

J

,

Wilson

S

,

Guo

LS

,

000

000

000 Gerber

после введения метирапона при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Психонейроэндокринология

21

:

1

—

16

13.

Йехуда

R

,

Golier

JA

,

Halligan

SL

SL

LM

2004

Ответ АКТГ на дексаметазон при ПТСР.

Am J Psychiatry

161

:

1397

—

1403

14.

Кантер

ED

,

Wilkinson

CW

,

Radant

0003

AD

EC

DJ

,

McFall

ME

,

Peskind

ER

,

Raskind

MA

2001

Глюкокортикоидная обратная связь и адренокортикальное стрессовое расстройство.

Biol Psychiatry

50

:

238

—

245

15.

Heim

C

,

Ehlert

U

,

Hanker

000

Посттравматическое стрессовое расстройство, связанное со злоупотреблением, и изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у женщин с хронической тазовой болью.

Psychosom Med

60

:

309

—

318

16.

Rasmusson

AM

,

Lipschitz

DS

,

Wang

S

,

Hu

S

,

Vojvoda

D

000

000

Бремнер

Бремнер

Южный

Charney

DS

2001

Повышенная реактивность гипофиза и надпочечников у женщин в пременопаузе с посттравматическим стрессовым расстройством.

Биологическая психиатрия

50

:

965

—

977

17.

de Kloet

CS

,

Vermetten

E

,

Geuze

E

,

Kavelaars

A

,

Heijnen

CJ

ten

Assessment of

,

Wes

Функция оси HPA при посттравматическом стрессовом расстройстве: фармакологические и нефармакологические тесты, обзор.

J Psychiatr Res

40

:

550

—

567

18.

Bremner

JD

,

Vythilingam

M

,

Vermetten

E

,

Adil

J

,

Khan

S

,

Nazeer

,

Nazeer

McGlashan

T

,

Elzinga

B

,

Anderson

GM

,

Heninger

G

,

Southwick

SM

,

Cortis

Cortis

проблема когнитивного стресса при посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), связанном с жестоким обращением в детстве.

Психонейроэндокринология

28

:

733

—

750

19.

Meijer

OC

,

de Lange

EC

,

Breimer

000 DD

de 9000 DD

JO

,

de Kloet

ER

1998

Проникновение дексаметазона в мишени глюкокортикоидов головного мозга усиливается у мышей с нокаутом mdr1A Р-гликопротеина.

Эндокринология

139

:

1789

—

1793

20.

Yehuda

R

,

Golier

JA

,

Yang

RK

000

000

,

Повышенная чувствительность к глюкокортикоидам периферических мононуклеарных лейкоцитов при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Biol Psychiatry

55

:

1110

—

1116

21.

Yehuda

R

,

Boisoneau

D

,

Mason

JW

Число рецепторов глюкокортикоидов и экскреция кортизола при настроении, тревоге и психотических расстройствах.

Biol Psychiatry

34

:

18

—

25

22.

Gill

J

,

Luckenbaugh

D

,

Charney

D

9000

M

Устойчивое повышение уровня интерлейкина-6 в сыворотке и относительная нечувствительность к гидрокортизону позволяют дифференцировать посттравматическое стрессовое расстройство с депрессией и без нее.

Биологическая психиатрия

68

:

999

—

1006

23.

Golier

JA

,

Schmeidler

J

,

Legge

J

,

Yehuda

R

2006

Усиленное подавление кортизола в борьбе с дексаметом.

Психонейроэндокринология

31

:

1181

—

1189

24.

Йехуда

R

,

Boisoneau

D

,

Lowy

9000

000

000

000 MT

000 M Дозозависимые изменения кортизола в плазме и глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов после введения дексаметаозна ветеранам боевых действий с посттравматическим стрессовым расстройством и без него.

Arch Gen Psychiatry

52

:

583

—

593

25.

Grossman

R

,

Yehuda

R

,

Golier

J

E

P

,

Maria

NS

2006

Когнитивные эффекты внутривенного гидрокортизона у субъектов с посттравматическим стрессовым расстройством и здоровых контрольных субъектов. В:,

Иегуда

R

изд.

Психобиология посттравматического стрессового расстройства: десятилетие прогресса

.

Бостон

,

Блэквелл

;

410

—

421

26.

Иегуда

R

,

Харви

PD

,

Бухсбаум

M

,

Tischler

L

9000 Enhanced 9000 2 влияние кортизола на эпизодическую и рабочую память у пожилых ветеранов с посттравматическим стрессовым расстройством.

Нейропсихофармакология

32

:

2581

—

2591

27.

Иегуда

R

,

Харви

PD

,

Golier

000

000

000

,

000

, JA CR

,

Wohltmann

JJ

,

Grossman

RA

,

Schmeidler

J

,

Hazlett

EA

,

Buchsbaum

Скорость метаболизма

MS

глюкоза

скорость метаболизма применение у ветеранов старения с посттравматическим стрессовым расстройством: нейровизуализационное исследование FDG-PET.

J Neuropsychiatry Clin Neurosci

21

:

132

—

143

28.

Seckl

JR

,

Meaney

MJ

oc «Риск PORTICOID и PORTICOID 2006». В:,

Иегуда

R

изд.

Психобиология посттравматического стрессового расстройства: десятилетие прогресса

.

Бостон

,

Блэквелл

;

351

—

378

29.

McGowan

PO

,

Sasaki

A

,

D’Alessio

AC

,

Dymov

S

Lab

Lab

Lab

M

,

Turecki

G

,

Meaney

MJ

2009

Эпигенетическая регуляция глюкокортикоидных рецепторов в мозге человека связана с жестоким обращением в детстве.

Nat Neurosci

12

:

342

—

348

30.

Seckl

JR

,

Holmes

MC

2007

Механизмы метаболизма плода и их метаболизм, программирование глюкообразования патофизиологии взрослых.

Nat Clin Pract Endocrinol Metab

3

:

479

—

488

31.

Weaver

IC

,

Cervoni

N

,

Шампанское

FA

FA2000 Шампанское

FA

FA

,

Sharma

S

,

Seckl

JR

,

Dymov

S

,

Szyf

M

,

Meaney

MJ

Maternal, программирование.

Nat Neurosci

7

:

847

—

854

32.

Welberg

LA

,

Seckl

JR

,

Holmes

MC

глюкокортикостероидов мозга рецепторы и кортикотропин-рилизинг гормон: возможные последствия для поведения.

Neuroscience

104

:

71

—

79

33.

Голень

LM

,

Wright

CI

,

Cannistraro

000

MM

MM

MM

K

,

Martis

B

,

Macklin

ML

,

Lasko

NB

,

Cavanagh

SR

,

Krangel

TS

000 R

000 R

,

Whalen

PJ

,

Rauch

SL

2005

Функциональное магнитно-резонансное исследование реакции миндалины и медиальной префронтальной коры на открыто представленные испуганные лица при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Arch Gen Psychiatry

62

:

273

—

281

34.

Kolber

BJ

,

Roberts

MS

,

Howell

MP

,

MS

,

Muglia

LJ

2008

Действие глюкокортикоидного рецептора центральной миндалины способствует активации и кондиционированию CRH, связанных со страхом.

Proc Natl Acad Sci USA

105

:

12004

—

12009

35.

Fenoglio

KA

,

Brunson

KL

,

Avishai-Eliner

S

,

Stone

BA

,

Kapadia

9000 BJ

Вызванное манипуляциями усиление функции памяти гиппокампа и экспрессии рецепторов глюкокортикоидов включает активацию рецептора рилизинг-фактора кортикотропина типа 1.

Эндокринология

146

:

4090

—

4096

36.

Базак

N

,

Козловский

N

,

Каплан

Z

,

Matar

M

,

Golan

H

,

Zohar

Zohar

,

Коэн

H

2009

Воздействие пре-пубертатного стресса влияет на поведенческую реакцию взрослых в связи с изменениями циркулирующего кортикостерона и нейротрофического фактора головного мозга.

Психонейроэндокринология

34

:

844

—

858

37.

Walker

BR

,

Seckl

JR

2001

Метаболизм кортизола. В:,

Björntorp

P

ed.

Международный учебник ожирения

.

Чичестер, Великобритания

:

Джон Вили и сыновья

;

241

—

268

38.

Stewart

PM

,

Krozowski

ZS

1999

11β-гидроксистероид дегидрогеназа.

Vitam Horm

57

:

249

—

324

39.

Seckl

JR

,

Walker

BR

2001

11β-дегидродезистер-специфический тканевый усилитель глюкокортикоидное действие.

Эндокринология

142

:

1371

—

1376

40.

Эндрю

R

,

Westerbacka

J

,

Wahren

9000 Walk2 J

,

J

BR

2005

Вклад висцеральной жировой ткани в производство внутреннего кортизола у здоровых людей.

Диабет

54

:

1364

—

1370

41.

Басу

R

,

Сингх

RJ

,

Басу

A

000

Chittil CM

,

Toffolo

G

,

Cobelli

C

,

Rizza

RA

2004

Спланхническая выработка кортизола у человека: данные о превращении кортизона в β-гидрогеназу (11β-HSD) путь 1 типа.

Диабет

53

:

2051

—

2059

42.

Котелевцев

Y

,

Holmes

MC

,

PM Burchell

000 A

000

000

0003 D

,

Jamieson

P

,

Best

R

,

Коричневый

R

,

Edwards

CR

,

Seckl

JR

,

000

000

000

JR

,

000

JR

Мыши с нокаутом -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 демонстрируют ослабленные глюкокортикоидные индуцируемые ответы и сопротивляются гипергликемии при ожирении или стрессе.

Proc Natl Acad Sci USA

94

:

14924

–

14929

43.

Moisan

MP

,

Seckl

JR

,

CRYST

Биоактивность дегидрогеназы и экспрессия информационной РНК в переднем мозге крысы: локализация в гипоталамусе, гиппокампе и коре головного мозга.

Эндокринология

127

:

1450

—

1455

44.

Harris

HJ

,

Котелевцев

Y

,

Mullins

JJ

,

Seckl

JR

,

Holmes

MMC

активность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники: новый контроль глюкокортикоидной обратной связи.

Эндокринология

142

:

114

—

120

45.

Rosenstock

J

,

Banarer

S

,

Fonseca

VA

,

000 SE

000

000 SE W

,

Yao

W

,

Hollis

G

,

Flores

R

,

Levy

R

,

Williams

WV

,

ber

;

INCB13739-202 Основные исследователи

2010

Ингибитор 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа INCB13739 улучшает гипергликемию у пациентов с диабетом 2 типа, недостаточно контролируемых монотерапией метформином.

Уход за диабетом

33

:

1516

—

1522

46.

Патерсон

JM

,

Holmes

MC

,

Kenyon

CJ

000 Mull

0003,

Mull

JJ

,

Seckl

JR

2007

Селективное для печени восстановление дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у мышей с дефицитом 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа.

Эндокринология

148

:

961

—

966

47.

Yehuda

R

,

Bierer

LM

,

Эндрю

R

R

JR

2009

Устойчивое воздействие тяжелых неблагоприятных факторов развития, включая лишение питания, на метаболизм кортизола у стареющих людей, переживших Холокост.

J Psychiatr Res

43

:

877

—

883

48.

Tang

JI

,

Kenyon

CJ

,

Seckl

JR

,

Nyirenda

MJ

2011 9 -0003

Программы дегидрогенозной гиперэкспозии глюкозы в крови 2 Пренатальный глюкозоидный β-тип гипертония у крысы.

J Hypertens

29

:

282

—

289

49.

Алихани-Купай

R

,

Fouladkou

F

,

000 Frey

F

,

000 Frey

2004

Эпигенетическая регуляция экспрессии 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа.

J Clin Invest

114

:

1146

—

1157

50.

Baserga

M

,

Kaur

R

,

Hale

MA

0003000

, Bares

X

,

Callaway

CW

,

McKnight

RA

,

Lane

RH

2010

Ограничение роста плода изменяет связывание фактора транскрипции и гидрогенетические механизмы 2β-дегидрогенеза почки 11β с учетом пола.

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

299

:

R334

—

R342

51.

Yehuda

R

,

Teicher

MH

,

GG

,

,

Morris

A

,

Bierer

LM

2007

Родительское посттравматическое стрессовое расстройство как фактор уязвимости для низкого уровня кортизола у потомков, переживших холокост.

Arch Gen Psychiatry

64

:

1040

—

1048

52.

Drake

AJ

,

Walker

BR

,

Seckl

Intergeneal Programming

внутриутробным воздействием глюкокортикоидов у крыс.

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

288

:

R34

—

R38

53.

Bertram

C

,

Khan

O

,

Ohri

ips

,

Matthews

SG

,

Hanson

MA

2008

Трансгенерационные эффекты пренатального ограничения питательных веществ на сердечно-сосудистую и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую функции.

J Physiol

586

:

2217

—

2229

54.

Yehuda

R

,

Engel

SM

,

Brand

SR

,

Seal

,

SM

,

Berkowitz

GS

2005

Трансгенерационные эффекты посттравматического стрессового расстройства у младенцев матерей, подвергшихся нападениям Всемирного торгового центра во время беременности.

J Clin Endocrinol Metab

90

:

4115

—

4118

55.

Yehuda

R

,

Bierer

LM

,

000 Carapas

000 Сарапас

9000 Эндрю

R

,

Seckl

JR

2009

Метаболические предикторы реакции кортизола на психотерапию при симптомах посттравматического стрессового расстройства у переживших нападения Всемирного торгового центра 11 сентября 2001 года.

Психонейроэндокринология

34

:

1304

—

1313

56.

Gustafsson

JA

,

Stenberg

A

Печень, необратимая и активная, при рождении, ферментативные ферменты и микрогенизированные при рождении. 4-андростен-3,17-дион и 5α-андростан-3α, 17β-диол.

J Biol Chem

249

:

711

—

718

57.

Gustafsson

JA

,

Stenberg

A

1974 г.

J Biol Chem

249

:

719

—

723

58.

Стимсон

RH

,

Лобли

GE

,

Мараки

Мараки

I

R

,

Walker

BR

2010

Влияние пропорций пищевых макронутриентов на метаболизм глюкокортикоидов при ожирении, вызванном диетой, у крыс.

Plos One

5

:

e8779

59.

Tomlinson

JW

,

Finney

J

,

Gay

C

,

Hughes

BA

,

Hughes

SV

,

Impaired глюкоза и инсулинорезистентность связана с повышенной экспрессией 11β-гидроксистероиддегидрогеназы жировой ткани типа 1 и повышенной активностью печеночной 5α-редуктазы.

Диабет

57

:

2652

—

2660

60.

Dallman

MF

,

Akana

SF

,

Laugero

KD

,

Gomez

F

,

Manalo

S

hat

ar

ar

2003

Ложка сахара: сигналы обратной связи о запасах энергии и кортикостероне регулируют реакцию на хронический стресс.

Physiol Behav

79

:

3

—

12

61.

la Fleur

SE

,

Manalo

SL

,

Roy

M

,

Houshyar

H

,

Dallman

MF

нейропептидные реакции на гипопептид

2005 инсулинозависимый диабет и добровольное употребление сала.

Eur J Neurosci

21

:

2733

—

2742

62.

Roozendaal

B

,

McEwen

BS

,

Chattarji

2009

SATA миндалевидное тело.

Nat Rev Neurosci

10

:

423

—

433

63.

Dedert

EA

,

Calhoun

PS

,

Watkins

LL

,

Watkins

LL

,

JC

2010

Посттравматическое стрессовое расстройство, сердечно-сосудистые и метаболические заболевания: обзор доказательств.

Ann Behav Med

39

:

61

—

78

64.

de Quervain

DJ

,

Margraf

J

2008

Глюкокортикоиды для лечения посттравматического стрессового расстройства и фобий: новый терапевтический подход.

Eur J Pharmacol

583

:

365

—

371

65.

Surís

A

,

North

C

,

Adinoff

B

Greene

R

2010

Влияние экзогенных глюкокортикоидов на симптомы ПТСР, связанные с боевыми действиями.

Ann Clin Psychiatry

22

:

274

—

279

66.

Zohar

J

,

Yahalom

H

,

Kozlovsky

000 CZanyw

N

000

Matar

M

,

Kaplan

Z

,

Yehuda

R

,

Cohen

H

08

июля

2011

Гидравлическая травма сразу после траектории высокой дозы : Взаимодействие между клиническими исследованиями и исследованиями на животных

.

Eur Neuropsychopharmacol

67.

Yehuda

R

,

Golier

J

2009

Есть ли основания для лечения посттравматического стрессового расстройства на основе кортизола?

Expert Rev Neurother

9

:

1113

—

1115

68.

Rasmusson

AM

,

Pinna

G

,

Paliwal 9000cha3

P 9000isman

C

,

Charney

D

,

Krystal

J

,

Guidotti

A

2006

Снижение уровня аллопрегнанолона в спинномозговой жидкости у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством.

Biol Psychiatry

60

:

704

—

713

69.

Pibiri

F

,

Nelson

M

,

Guidotti

A

G

2008

Снижение экспрессии кортиколимбического аллопрегнанолона во время социальной изоляции усиливает контекстуальный страх: модель, актуальная для посттравматического стрессового расстройства.

Proc Natl Acad Sci USA

105

:

5567

—

5572

70.

Melcangi

RC

,

Celotti

F

,

Ballabio

M

,

Carnaghi

R

,

Poletti

A

at

9000

Мартини

голодание на 5-α-редуктазную активность мозга и изолированных миелиновых мембран.

Exp Clin Endocrinol

94

:

253

—

261

Авторские права © 2011 Эндокринологическое общество

причин болезни Аддисона — что приводит к надпочечниковой недостаточности?

Надпочечниковая недостаточность — когда надпочечники не вырабатывают достаточного количества гормона кортизола — может быть вызвана первичным заболеванием надпочечников (это называется болезнью Аддисона или первичной надпочечниковой недостаточностью).

Кроме того, недостаточность надпочечников может быть вызвана дефицитом гормона адренокортикотропина (АКТГ). АКТГ стимулирует надпочечники вырабатывать кортизол, поэтому, если АКТГ слишком мало, у вас может быть низкий уровень кортизола (это называется вторичной надпочечниковой недостаточностью).

Гораздо реже — но все же возможной причиной недостаточности надпочечников — является повреждение гипоталамуса, железы в головном мозге, которая вырабатывает высвобождающие и ингибирующие гормоны (гормоны, которые говорят другим эндокринным железам начинать и останавливать выработку).Повреждение гипоталамуса может привести к дефициту кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH). CRH — это то, что заставляет гипофиз вырабатывать АКТГ, который затем стимулирует выработку кортизола в надпочечниках. Дефицит CRH может привести к дефициту АКТГ, а затем и к недостаточности надпочечников.

Первичная недостаточность надпочечников: болезнь Аддисона

Внешний слой надпочечников называется корой надпочечников. Если кора головного мозга повреждена, она может не вырабатывать достаточное количество кортизола.

Распространенной причиной первичной недостаточности надпочечников является аутоиммунное заболевание, которое заставляет иммунную систему атаковать здоровые ткани. В случае болезни Аддисона иммунная система противостоит надпочечникам. Есть несколько очень редких синдромов (несколько заболеваний, которые встречаются вместе), которые могут вызвать аутоиммунную недостаточность надпочечников.

Аутоиммунный полиэндокринный синдром

Аутоиммунный полиэндокринный синдром (APS) — редкая причина болезни Аддисона.Иногда его называют синдромом множественной эндокринной недостаточности , APS далее классифицируется как тип 1 или тип 2.

APS типа 1 . Симптомы начинаются в детстве. Практически любой орган может быть поражен аутоиммунным поражением. К счастью, это случается крайне редко — во всем мире зарегистрировано всего несколько сотен случаев. Условия, связанные с APS типа 1, включают:

• Болезнь Аддисона
• Снижение функции паращитовидных желез
• Задержка или замедление полового развития
• Мальабсорбция / недостаточность витамина B12 (пернициозная анемия)
• Кандидоз (хроническая дрожжевая инфекция)
• Гепатит

APS Тип 2 .Симптомы в основном развиваются у взрослых в возрасте от 18 до 30 лет. Состояния, связанные с APS типа 2, включают:

• Болезнь Аддисона
• Сниженная или сверхактивная функция щитовидной железы
• Задержка или замедление полового развития
• Диабет
• Белые пятна на коже (витилиго)
• Целиакия

Когда люди с APS типа 2 страдают болезнью Аддисона и заболеванием щитовидной железы, это состояние иногда называют синдромом Шмидта.

Другие причины первичной надпочечниковой недостаточности включают:

• Амилоидоз — накопление белка в органах (очень редко)
• Кровотечение в надпочечники
• Рак, распространяющийся на надпочечники
• Инфекции (бактериальные, грибковые, туберкулезные) надпочечников
• Удаление надпочечников хирургическое

Вторичная недостаточность надпочечников: дефицит АКТГ

Вторичная надпочечниковая недостаточность вызвана недостатком гормона адренокортикотропина (АКТГ).АКТГ производится в гипофизе. Это сигнал вашего мозга к надпочечникам, говорящий им о необходимости вырабатывать кортизол.

Наиболее частой причиной этого типа надпочечниковой недостаточности является хроническое употребление стероидов. Когда стероиды (которые обладают тем же действием, что и кортизол) принимаются для лечения других заболеваний, мозг перестает посылать сигнал АКТГ в надпочечники, чтобы вырабатывать собственный кортизол в организме. После прекращения приема стероидов мозгу может потребоваться много времени, чтобы возобновить передачу этого сигнала, что вызывает надпочечниковую недостаточность.

Следующие условия также могут влиять на выработку АКТГ и, следовательно, препятствовать секреции кортизола:

• Нарушение кровотока (кровообращения) в гипофизе
• Опухоль гипофиза или другая опухоль головного мозга, оказывающая давление на гипофиз
• Лучевая терапия опухоли гипофиза
• Хирургическое удаление гипофиза или гипоталамуса
• Тяжелая травма головы
• Тяжелая инфекция

Болезнь Аддисона: когда она перерастает в кризис

Симптомы болезни Аддисона могут медленно развиваться и прогрессировать.Иногда стрессовое событие или болезнь вызывают внезапное развитие или ухудшение симптомов. Кризис надпочечников — или Аддисонский кризис — состояние, которое требует срочной медицинской помощи, поскольку эти симптомы могут быть фатальными.

Симптомы аддисонского кризиса включают:

• Обезвоживание и / или сильная рвота и диарея
• Колющая боль в животе, пояснице или ногах
• Низкое артериальное давление (шок)
• Низкий уровень сахара в крови
• Потеря сознания

Спасающее жизнь лечение стероидами может быть предоставлено только в том случае, если бригада скорой медицинской помощи знает, что у вас надпочечниковая недостаточность; Симптомы аддисонского криза могут повлиять на ваше мышление и даже вызвать потерю сознания, поэтому очень важно, чтобы все пациенты с надпочечниковой недостаточностью носили браслет или ожерелье с медицинским предупреждением, в котором четко указан их диагноз.

Обновлено: 10.06.14

Диагностика болезни Аддисона

Надпочечниковая недостаточность — обзор

Патогенез

Надпочечниковую недостаточность можно разделить на два типа, в зависимости от локуса патологического поражения, вызывающего заболевание. Первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) вызвана нарушением функции надпочечников. Состояние характеризуется низкой производительностью кортизола и высокой концентрацией АКТГ в плазме.Вторичная надпочечниковая недостаточность вызвана нарушением функции гипоталамуса и гипофиза и характеризуется низкой производительностью кортизола и нормальной или низкой концентрацией АКТГ в плазме. Двумя основными стероидами надпочечников, которые играют важную роль в синдромах надпочечниковой недостаточности, являются кортизол и альдостерон; у обоих обычно наблюдается первичная недостаточность надпочечников. Однако при вторичной надпочечниковой недостаточности дефицит только кортизола, потому что надпочечники в этом состоянии в норме, а альдостерон регулируется в первую очередь ренин-ангиотензиновой системой, которая не зависит от гипоталамуса и гипофиза.Это различие лежит в основе относительно разных клинических проявлений первичной и вторичной недостаточности надпочечников. Действия и механизмы действия глюкокортикоидов и минералокортикоидов подробно рассматриваются в других частях этого текста. Однако действия каждого класса стероидов, которые играют роль в клинических синдромах надпочечниковой недостаточности, ограничены по количеству. Глюкокортикоид модулирует секрецию АКТГ, ^23,24 поддерживает сердечную сократимость, ^25-27 модулирует ответ сосудов на агонисты β-адренорецепторов, ²⁸ и участвует в метаболизме глюкозы в печени. ^24,29 Минералокортикоид модулирует почечную обработку ионов натрия, калия и водорода, в действительности способствуя задержке натрия за счет выведения калия и водорода. ³⁰ Таким образом, дефицит глюкокортикоидов клинически проявляется как АКТГ-опосредованная гиперпигментация (если гипоталамо-гипофизарная единица в норме), гипотензия, характеризующаяся тахикардией, уменьшением ударного объема, снижением периферического сосудистого сопротивления и (в некоторых случаях) гипогликемией. Дефицит минералокортикоидов клинически проявляется изосмотической дегидратацией, что приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии и метаболическому ацидозу.Таким образом, при первичной надпочечниковой недостаточности комбинированные эффекты дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов приводят к ортостатической гипотензии, гипонатриемии, гиперкалиемии и умеренному метаболическому ацидозу. Это связано с гиперпигментацией, возникающей из-за высоких уровней циркулирующих АКТГ и МСГ, которые стимулируют рецепторы меланокортина-1 на меланоцитах кожи. Гиперпигментация очевидна, особенно на участках кожи, наиболее подверженных повышенному трению, таких как ладонные складки, шрамы, суставы пальцев и слизистая оболочка полости рта.При вторичной надпочечниковой недостаточности изолированные эффекты глюкокортикоидной недостаточности приводят к гипотензии и гипонатриемии. Гипонатриемия возникает вторично (по крайней мере частично) по отношению к задержке воды, опосредованной антидиуретическим гормоном (АДГ), с нормальной концентрацией ионов калия и водорода. При вторичной недостаточности надпочечников гиперпигментация АКТГ отсутствует.

Высокая / низкая реактивность кортизола и потребление пищи у людей с ожирением и здоровым весом

1.

ВОЗ. Ожирение и избыточный вес .http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (2016).

2.

LaCaille L. В Encyclopedia of Behavioral Medicine (eds Gellman MD & Turner JR) 641–642 (Springer, New York, NY) 2013.

3.

Yau, YHC & Potenza, MN Стресс и пищевое поведение. Минерва Эндокринол. 38 , 255–267 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

4.

Оливер, Г. и Уордл, Дж. Воспринимаемое влияние стресса на выбор пищи. Physiol. Behav. 66 , 511–515 (1999).

CAS PubMed Google ученый

5.

Кандиа, Дж., Як, М. и Уиллетт, Х. Влияние стресса на привычки питания взрослых. Fam. Consum Sci. Res. J. 37 , 27–38 (2008).

Google ученый

6.

Эпель, Э. С., Лапидус, Р., МакИвен, Б. и Браунелл, К. Стресс может усиливать аппетит у женщин: лабораторное исследование кортизола, вызванного стрессом, и пищевого поведения. Психонейроэндокринология 26 , 37–49 (2001).

CAS PubMed Google ученый

7.

Zellner, D. A. et al. При стрессе выбор продуктов питания меняется. Physiol. Behav. 87 , 789–793 (2006).

CAS PubMed Google ученый

8.

Kiessl, G. R. R. & Laessle, R. G. Стресс подавляет секрецию PYY у женщин с ожирением и нормальным весом. Ешь. Расстройство веса. 21 , 245–249 (2016).

PubMed Google ученый

9.

Петровски К., Винтерманн Г.-Б., Джорашки П. и Пэсслер С. Жевание после стресса: психосоциальный стресс влияет на частоту жевания, эффективность жевания и аппетит. Психонейроэндокринология 48 , 64–76 (2014).

PubMed Google ученый

10.

Herhaus, B., Päßler, S. & Petrowski, K. Лабораторное пищевое поведение, связанное со стрессом, у взрослых с ожирением и нормальным весом. Physiol. Behav. 196 , 150–157 (2018).

CAS PubMed Google ученый

11.

Масих, Т., Диммок, Дж. А., Эпель, Э. и Гуэлфи, К. Дж. Стресс-индуцированное питание и реакция релаксации как потенциальное противоядие: обзор и гипотеза. Аппетит 118 , 136–143 (2017).

PubMed Google ученый

12.

Аппельханс, Б. М., Пагото, С. Л., Петерс, Э. Н. и Спринг, Б. Дж. Реакция оси HPA на стресс позволяет прогнозировать кратковременное потребление перекусов у женщин с ожирением. Аппетит 54 , 217–220 (2010).

CAS PubMed Google ученый

13.

Epel, E. S. et al.Подвержены ли люди, поедающие стресс, риск метаболического синдрома? Ann. NY Acad. Sci. 1032 , 208–210 (2004).

PubMed Google ученый

14.

Rouach, V. et al. Острая реакция грелина на психологический стресс не предсказывает постстрессовое желание поесть. Психонейроэндокринология 32 , 693–702 (2007).

CAS PubMed Google ученый

15.

Ullmann, E. et al. От аллостатической нагрузки к аллостатическому состоянию — эндогенная симпатическая стратегия для борьбы с хронической тревогой и стрессом? Front Behav. Neurosci. 13 , 1–11 (2019).

Google ученый

16.

Хевагаламулаге, С. Д., Ли, Т. К., Кларк, И. Дж. И Генри, Б. А. Стресс, кортизол и ожирение: роль реакции кортизола в выявлении лиц, склонных к ожирению. Внутренний.Anim. Эндокринол. 56 , S112 – S120 (2016).

CAS PubMed Google ученый

17.

Джордж С. А., Хан С., Бриггс Х. и Абельсон Дж. Л. Стимулированное КРГ высвобождение кортизола и потребление пищи у здоровых взрослых без ожирения. Психонейроэндокринология 35 , 607–612 (2010).

CAS PubMed Google ученый

18.

Ньюман, Э., О’Коннор, Д. Б. и Коннер, М. Ежедневные неприятности и пищевое поведение: роль статуса реактивности кортизола. Психонейроэндокринология 32 , 125–132 (2007).

CAS PubMed Google ученый

19.

Инколлинго Родригес, А.С. и др. Нарушение регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и активность кортизола при ожирении: систематический обзор. Психонейроэндокринология 62 , 301–318 (2015).

CAS PubMed Google ученый

20.

Geliebter, A. et al. Уровни кортизола в плазме в ответ на тест с холодным прессом не предсказывали аппетит или потребление пробной еды ad libitum у женщин с ожирением. Аппетит 59 , 956–959 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

21.

Rutters, F. et al. Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, ожирение и хроническое стрессовое воздействие: продукты питания и ось HPA. Curr. Ожирение. Реп. 1 , 199–207 (2012).

Google ученый

22.

Tataranni, P. A. et al. Влияние глюкокортикоидов на энергетический обмен и потребление пищи у людей. Am. J. Physiol. 271 , E317 – E325 (1996).

CAS PubMed Google ученый

23.

Champaneri, S. et al. Кортизол в дневной слюне связан с индексом массы тела и окружностью талии: мультиэтническое исследование атеросклероза. Ожирение 21 , 1–17 (2013).

Google ученый

24.

Wittchen, H.U., Zaudig, M. & Fydrich, T. Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV. (Hogrefe, Göttingen, 1997).

Google ученый

25.

APA. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, DSM-IV-TR . 4-е издание (Американская психиатрическая ассоциация, Вашингтон, округ Колумбия), 2000 г.

26.

Киршбаум К., Пирке К. М. и Хеллхаммер Д. Х. Социальный стресс-тест Триера — инструмент для исследования психобиологических реакций на стресс в лабораторных условиях. Нейропсихобиология 28 , 76–81 (1993).

CAS PubMed Google ученый

27.

Флинт, А., Рабен, А., Бланделл, Дж. Э. и Аструп, А. Воспроизводимость, мощность и достоверность визуальных аналоговых шкал при оценке ощущений аппетита в исследованиях однократного пробного завтрака. Внутр. J. Obes. Relat. Метаб. Disord. 24 , 38–48 (2000).

CAS PubMed Google ученый

28.

Гросс, Дж. Дж. И Джон, О. П. Индивидуальные различия в двух процессах регуляции эмоций: последствия для аффекта, взаимоотношений и благополучия. J. Pers. Soc. Psychol. 85 , 348–362 (2003).

PubMed Google ученый

29.

Schulz, P., Schlotz, W. & Becker, P. Trierer Inventar zum chronischen Stress (TICS). (Hogrefe, Göttingen, 2004).

Google ученый

30.

Gaab, J. PASA — Первичная оценка вторичная оценка. Verhaltenstherapie 19 , 114–115 (2009).

Google ученый

31.

Lesage, F. X., Berjot, S. & Deschamps, F. Оценка клинического стресса с использованием визуальной аналоговой шкалы. Оккуп. Med. 62 , 600–605 (2012).

Google ученый

32.

Kudielka BM, Hellhammer H. & Kirschbaum, C. In Social Neuroscience: Integrating Biological and Psychological Explanations of Social Behavior (eds Harmon-Jones E., Winkielman P.) 56–83 (Guilford Press, New York) 2007.

33.

Dressendörfer, RA, Kirschbaum, C., Rohde, W., Stahl, F. & Strasburger, C.J. Синтез конъюгата кортизол-биотин и оценка в качестве индикатора в иммуноанализе для измерения кортизола в слюне. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 43 , 683–692 (1992).

PubMed Google ученый

34.

Pruessner, J.C., Kirschbaum, C., Meinlschmid, G. & Hellhammer, D.H. Две формулы для вычисления площади под кривой представляют собой меры общей концентрации гормона в зависимости от изменения, зависящего от времени. Психонейроэндокринология 28 , 916–931 (2003).

CAS PubMed Google ученый

35.

la Fleur, S. E., Akana, S. F., Manalo, S. L. & Dallman, M. F. Взаимодействие между кортикостероном и инсулином при ожирении: регулирование потребления сала и жировых запасов. Эндокринология 145 , 2174–2185 (2004).

PubMed Google ученый

36.

Лаугеро, К. Д. Новый взгляд на глюкокортикоидную обратную связь: отношение к стрессу, углеводное питание и улучшение самочувствия. J. Neuroendocrinol. 13 , 827–835 (2001).

CAS PubMed Google ученый

37.

Peters, A. et al. Эгоистичный мозг: конкуренция за энергоресурсы. Neurosci. Biobehav. Ред. 28 , 143–180 (2004).

CAS PubMed Google ученый

38.

Моррисон, К. Д. Устойчивость к лептину и реакция на положительный энергетический баланс. Physiol. Behav. 94 , 660–663 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

39.

Ahima, R. S. et al. Роль лептина в нейроэндокринной реакции на голодание. Nature 382 , 250–252 (1996).

CAS Google ученый

40.

Уоллис, Д. Дж. И Хетерингтон, М. М. Стресс и питание: влияние эго-угрозы и когнитивного спроса на потребление пищи у людей, которые сдерживаются и эмоционально едят. Аппетит 43 , 39–46 (2004).

CAS PubMed Google ученый

41.

Rutters, F., Nieuwenhuizen, A. G., Lemmens, S. G. T., Born, J. M. & Westerterp-Plantenga, M. S. Гиперактивность оси HPA связана с ограничением диеты у женщин с нормальным весом. Physiol. Behav. 96 , 315–319 (2009).

CAS PubMed Google ученый

42.

Эверс, К., Марийн Сток, Ф. и де Риддер, Д. Т. Питание своих чувств: стратегии регулирования эмоций и эмоциональное питание. Личный. Soc. Psychol. Бык. 36 , 792–804 (2010).

Google ученый

43.

Metcalfe, J. & Mischel, W.Системный анализ задержки удовлетворения: динамика силы воли. Psychol. Ред. 106 , 3–19 (1999).

CAS PubMed Google ученый

44.

Телч, К. Ф. и Аграс, В. С. Влияют ли эмоциональные состояния на переедание у людей с ожирением? Внутр. J. Eat. Disord. 20 , 271–279 (1996).

CAS PubMed Google ученый

45.

Карди, В., Леппанен, Дж. И Треже, Дж. Влияние индукции отрицательного и положительного настроения на пищевое поведение: метаанализ лабораторных исследований среди здорового населения и расстройств пищевого поведения и веса. Neurosci. Biobehav. Ред. 57 , 299–309 (2015).

PubMed Google ученый

46.

Лам С., Дикерсон С. С., Зоккола П. М. и Зальдивар Ф. Регулирование эмоций и реактивность кортизола на социально-оценочную речевую задачу. Психонейроэндокринология 34 , 1355–1362 (2009).

CAS PubMed Google ученый

47.

Синха Р. и Ястребофф А. М. Стресс как общий фактор риска ожирения и зависимости. Biol. Психиатрия 73 , 827–835 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

48.

Паско, Дж. А., Уильямс, Л. Дж., Джека, Ф. Н., Бреннан, С. Л. и Берк, М. Ожирение и связь с положительными и отрицательными эмоциями. Aust. Н. Рвение. J. Психиатрия 47 , 477–482 (2013).

Google ученый

49.

Abraham, SB, Rubino, D., Sinaii, N., Ramsey, S. & Nieman, LK Кортизол, ожирение и метаболический синдром: перекрестное исследование субъектов с ожирением и обзор литературы . Ожирение 21 , E105 – E117 (2013).

CAS PubMed Google ученый

50.

Робинсон, Э., Бевеландер, К. Э., Филд, М. и Джонс, А. Перепечатка «Методологического качества и качества отчетности в лабораторных исследованиях пищевого поведения человека». Аппетит 125 , 486–491 (2018).

PubMed PubMed Central Google ученый

51.

Лемменс, С. Г., Раттерс, Ф., Борн, Дж. М.& Westerterp-Plantenga, M. S. Стресс увеличивает «голод» и потребление энергии у субъектов с висцеральным избыточным весом в отсутствие голода. Physiol. Behav. 103 , 157–163 (2011).

CAS Google ученый

Показатели низкого уровня кортизола в плазме и метаболитов кортизола в кале как индикаторы ухудшения самочувствия домашних лошадей (Equus caballus)

Abstract

Реакция оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) на хронический стресс далеко не прямолинейна, особенно в том, что касается благополучия животных.Имеются сообщения об отсутствии эффекта, а также об уменьшении и повышении уровня кортизола после воздействия хронических стрессоров. Таким образом, первая цель настоящего исследования состояла в том, чтобы определить, как показатели ухудшения самочувствия, такие как хроническая боль и гематологические аномалии, связаны с уровнем кортизола у домашних лошадей ( Equus caballus ). Домашние лошади представляют собой информативную модель для исследования воздействия хронического стресса (из-за окружающей среды, боли, работы, жилищных условий…) на ось HPA. Вторая цель состояла в том, чтобы определить, можно ли использовать уровни метаболитов кортизола в кале (FCM) в качестве индикатора показателей благополучия.В настоящем исследовании использовались пятьдесят девять лошадей (44 мерина и 15 кобыл) из трех центров верховой езды в Бретани, Франция. Первичные результаты показывают, что у лошадей, благополучие которых было явно нарушено (на что указывает необычное положение ушей, наличие проблем с позвонками или гематологические аномалии, e , g . Анемия), также были более низкие уровни как FCM, так и кортизола в плазме. Эта работа расширяет наши предыдущие результаты, показывая, что замкнутые позы, индикаторы депрессивного поведения у лошадей, связаны с более низким уровнем кортизола в плазме.Мы также обнаружили, что уровни кортизола в плазме вечером положительно коррелировали с уровнями FCM у лошадей. Будущие исследования направлены на определение степени, в которой факторы влияния на благосостояние, такие как условия жизни (например, отдельные стойла или групповое размещение на пастбище или в загонах), факторы раннего возраста и человеческое взаимодействие, действуют как медиаторы уровня кортизола у лошадей.

Образец цитирования: Pawluski J, Jego P, Henry S, Bruchet A, Palme R, Coste C, et al. (2017) Низкие уровни кортизола в плазме и показатели метаболитов кортизола в кале как индикаторы ухудшения самочувствия домашних лошадей ( Equus caballus ).PLoS ONE 12 (9): e0182257. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182257

Редактор: Рууд ван ден Бос, Radboud Universiteit, НИДЕРЛАНДЫ

Поступила: 14 декабря 2016 г .; Принята к печати: 14 июля 2017 г .; Опубликован: 8 сентября 2017 г.

Авторские права: © 2017 Pawluski et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные доступны в документе и на сайте Figshare по адресу https://doi.org/10.6084/m9.figshare.5353486.v1.

Финансирование: Эта работа финансировалась Caisse Centrale de la Mutualité Agricole, Университетом Ренна 1 и Национальным центром научных исследований (CNRS). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Введение

Животные, столкнувшиеся с физическим или эмоциональным стрессором, полагаются на сложное взаимодействие между многими биологическими системами (поведенческими, вегетативными, нейроэндокринными и / или иммунными), чтобы вызвать реакции, чтобы справиться с этой стрессовой ситуацией [1–3]. Среди стрессовых реакций широко изучалась активация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA) [4]. Однако наше понимание того, как кортизол, главный гормон системы HPA, связан с хроническими условиями окружающей среды, связанными с жильем, работой по сравнению с отдыхом и социальными взаимодействиями, еще предстоит определить [4–8].

Хотя активация оси HPA хорошо описана в ответ на острый стресс, ее интерпретация в случаях хронического стресса далека от однозначной [4–8]. Действительно, плохие условия окружающей среды ( e . g . Социальная депривация, социальные конфликты, изоляция), по-видимому, по-разному влияют на ось HPA. Таким образом, исходные уровни кортизола и / или реактивность оси HPA у животных, подвергшихся хроническому стрессу в условиях окружающей среды, по сообщениям (i) , остаются аналогичными ( e . г . социально изолированный крупный рогатый скот и домашнее содержание овец по сравнению с содержанием овец на открытом воздухе [9–11]), (ii) для увеличения ( e . г . свиней, подвергающихся шумовому воздействию [12, 13]; выращиваемых в неблагоприятных условиях окружающей среды [14] ]; или замкнутый [15-17]), или (iii) для депрессии (социально изолированный крупный рогатый скот [18]; быки, подвергнутые индивидуальному содержанию после предыдущего группового содержания: [19] и замкнутые телята [20]; европейские самки скворцы неоднократно подвергались воздействию хищников, громких звуков или новых предметов [21]).Сообщения, связывающие хронический стресс и функцию HPA у людей, также противоречивы: одни указывают на повышенный уровень кортизола, а другие — наоборот [7, 8]. Эти различия могут быть обусловлены типом факторов стресса, а также продолжительностью действия факторов стресса.

Более того, влияние хронического стресса на физиологические данные и другие реакции (например, поведение) также может быть противоречивым. Например, уровни кортизола в плазме крови свиней, подвергшихся непредсказуемым и неизбежным ударам электрическим током в течение месяца, были аналогичны уровням кортизола у контрольных животных, которые не подвергались электрошоку [22].Однако их поведение (возбуждение с последующим торможением) предполагало, что они все еще находились в состоянии стресса [22]. Houpt et al ., (2001) не обнаружили различий между уровнями кортизола (исходными уровнями в плазме и чувствительностью HPA к АКТГ) у беременных кобыл, содержащихся в течение шести месяцев и получавших только ограниченные упражнения (один 30-минутный период в загоне каждые 14 дней. ) и кобыл, живущих в тех же условиях, но ежедневно выполняющих упражнения (по 30 минут) [23]. Тем не менее, ограниченные кобылы увеличивают свои движения при освобождении из заключения по сравнению с кобылами, которые ежедневно тренируются, что указывает на поведенческую реакцию на депривацию физических упражнений.Сравнивая влияние двух типов содержания в течение одного месяца при отъеме, было обнаружено, что индивидуально размещенные лошади (с высоким уровнем содержания и социальной изоляции) проявляли более бдительное поведение в своем боксе, чем лошади, размещенные в парах [24]. Однако никаких существенных различий в базальных уровнях кортизола в плазме нельзя отнести к жилищным условиям, а реакция на провокационный тест кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) не выявила четких различий в лечении [24]. Мы также недавно показали, что нет никакой связи между уровнями кортизола в плазме или метаболитов кортизола в кале (FCM) и стереотипным поведением, i . и . повторяющееся поведение, вызванное разочарованием, повторными попытками справиться и / или дисфункцией мозга, у школьных лошадей [25], но «замкнутые» лошади имеют на более низкие уровни кортизола в плазме на [26]. Следовательно, похоже, существует разрыв между долгосрочным воздействием неблагоприятных условий окружающей среды на уровень кортизола и поведенческими последствиями, связанными с общим благополучием.

В этом исследовании на лошадях мы хотели: 1) изучить взаимосвязь между уровнями кортизола и дополнительными показателями благополучия, на которые могут влиять хронические стрессоры, и 2) определить, можно ли использовать уровни метаболитов кортизола в кале в качестве подходящего индикатора кортизола в плазме и быть связаны с мерами социального обеспечения.Для благополучия животных были даны различные определения, такие как сбалансированное физиологическое состояние [27], удовлетворение поведения («психологические» потребности [28]) или отсутствие отрицательных эмоций и, в идеале, наличие положительных эмоций [29] . Многие авторы подчеркивают необходимость подхода, ориентированного на животных, т.е. основанного на физиологических, санитарных и / или поведенческих измерениях [30]. Домашние лошади ( Equus caballus ) представляют собой информативную модель для исследования воздействия хронического стресса (из-за окружающей среды, боли, работы …) на ось HPA по ряду причин: во-первых, лошади обычно находятся в условиях окружающей среды, которые ставят под угрозу их благополучие. , и они очень чувствительны к этим факторам окружающей среды ( e . г . путем развития стереотипов, рассмотрено в [31]). Во-вторых, домашние лошади являются чрезвычайно интересными моделями, поскольку они демонстрируют видимые признаки ухудшения самочувствия при жизни в неподходящих условиях. К ним относятся ненормальное повторяющееся поведение (включая стереотипы [31–35], изменения осанки [36–38], поведенческие проблемы ( e . g . Агрессивность; [26, 39] и апатия [26, 40, 41]) В-третьих, эти видимые (поведенческие и / или постуральные) признаки дополняют обычно сообщаемые позвоночные [37–39, 42–45]) нарушения здоровья [34, 46, 47].Факторы, ухудшающие благосостояние, связаны с социальными, пространственными ограничениями и ограничениями в отношении питания [35, 47–49]; несоответствующее питание ( i . e . высокоэнергетическая диета; [50]) и условия труда [32, 37–39, 51–53]. Также было показано, что работа влияет на хроническое эмоциональное состояние выставочных лошадей [54]. Таким образом, лошади представляют собой ценную модель для понимания того, как множество внешних и внутренних факторов могут влиять на долгосрочную функцию системы HPA.

Мы использовали многомерный подход для исследования взаимосвязи между исходным уровнем кортизола, с одной стороны, и выбранными индикаторами хронического нарушения благополучия, включая индикаторы, связанные со здоровьем (проблемы с позвонками, гематологические расстройства) и осанку (положение ушами назад).Как упоминалось выше, предыдущее исследование уже показало, что апатичные лошади имеют более низкий уровень кортизола, в то время как корреляции со стереотипным поведением не обнаружено [25, 26]. Лошади пришли из школ верховой езды, а это означало, что тесты на реактивность оси HPA (включая экзогенное введение веществ) были невозможны. Следовательно, мы использовали базовые уровни кортизола, измеренные как классическими (, , и . Забор крови), так и неинвазивными методами (забор фекалий), утвержденными для лошадей при измерении метаболитов кортизола в кале (FCM) [55, 56].Такие неинвазивные методы имеют преимущества перед традиционными инвазивными методами, так как образцы могут быть легко собраны и могут обеспечить лучшую оценку долгосрочных уровней глюкокортикоидов, чем образцы плазмы [2, 57].

Материалы и методы

Субъектов

Все наши эксперименты соответствовали действующим французским законам, касающимся экспериментов на животных, и соответствовали европейской директиве 86/609 / CEE. Проект был одобрен местным комитетом по этике экспериментов на животных Реннского университета 1.Были протестированы пятьдесят девять лошадей (44 мерина и 15 кобыл) из трех центров верховой езды в Бретани, Франция. Шестьдесят восемь процентов лошадей были французскими конными конями, равномерно распределенными между центрами. Другие лошади принадлежали к разным породам или были незарегистрированными животными. Их возраст колебался от 5 до 20 лет (). Деятельность и жилищные условия в этих центрах были одинаковыми. Во всех случаях лошади содержались поодиночке в индивидуальных ящиках с соломенной подстилкой размером 3 х 3 м. Каждую коробку чистили один раз в день (утром).Животных кормили промышленными гранулами три раза в день и давали сено ad libitum один раз в день. Каждый ящик был оборудован автоматической поилкой. Лошади работали на уроках верховой езды по 4–12 часов в неделю, с как минимум 1 свободным днем ​​в неделю (выходной день). Уроки верховой езды, в которых участвовали дети и подростки, были в основном связаны с занятиями в помещении (обучение) и на открытом воздухе, включая несколько соревнований. Техника верховой езды соответствовала обычному английскому стилю и могла незначительно отличаться между центрами [38, 58].В ходе исследования наблюдаемые лошади не подвергались никакому ветеринарному лечению, кроме обычных процедур, таких как дегельминтизация или вакцинация. Порядок отбора проб: хиропрактический анализ, сбор образцов кала и сбор сыворотки. Эти меры были разделены на 3-7 дней. Опубликованы дополнительные работы по подгруппе этих животных [25, 26, 39].

Плазменный кортизол

Для образцов плазмы кровь брали из шейной вены каждой лошади, находящейся в ее боксе, как описано ранее [26].Все образцы крови были взяты в присутствии ветеринара. Для этого каждую лошадь слегка удерживал один неизвестный (лошади) экспериментатор, нежно гладил и систематически выдавал вознаграждение в виде еды (один кусок сахара) в конце отбора пробы крови. Общая продолжительность этой процедуры от открытия дверцы ящика до выхода из ящика не превышала одной минуты. Семь миллилитров крови собирали в гепаринизированные полипропиленовые пробирки (BD Vacutainer ^® ). Образцы хранили в колотом льду до центрифугирования (с максимальной задержкой между отбором образцов и центрифугированием 15 минут), а затем аликвоты плазмы немедленно помещали на сухой лед и хранили при -20 ° C для дальнейшей обработки.Образцы крови собирали у каждого испытуемого трижды: один раз с 18:00 до 19:00 после рабочего дня, один раз с 18:00 до 19:00 после дневного отдыха и один раз с 08:00 до 09:00 (около часа). через час после первого приема промышленных гранул). Мы выбрали эти графики так, чтобы учесть как циркадные колебания [59–64], так и потенциальное влияние рабочих нагрузок (физических упражнений, а также волнения и шума в стойле в дневное время) на уровень кортизола. Пробы были взяты весной и в начале лета 2007 г.

Уровни кортизола в плазме измеряли с помощью наборов Immunotech для определения кортизола (Beckmann and Coulter). Набор был модифицирован для плазмы лошадей следующим образом: 1) количество плазмы на дозу составляло 25 мкл вместо 50 мкл; 2) добавляли двухчасовую предварительную инкубацию при 20 ° C между плазмой и антителами; 3) мы использовали две стандартные кривые: первая — с увеличением содержания кортизола в буфере (как указано производителем), а вторая — с увеличением содержания кортизола в плазме лошадей (из объединенных данных для контролей с общим содержанием кортизола менее 2 нг / мл).Когда данные не соответствовали этим двум стандартам, они были отброшены. Эти модификации давали линейные кривые (log B / Bo) между 2 нг / мл и 300 нг / мл. Хорошая линейность наблюдалась для экспериментов с разбавлением или перегрузкой. Коэффициент вариации статистической воспроизводимости составил 1,37%, а чувствительность — 2 нг / мл. Ранее сообщалось о концентрациях кортизола в плазме в зависимости от позы отстранения в Fureix et al . (2012).

Фекальные метаболиты кортизола (FCM)

Чтобы определить взаимосвязь между FCM и уровнями кортизола в плазме, а также FCM и показателями благополучия, экспериментатор в стерильных перчатках собирал свежие образцы фекалий в течение 1 минуты после дефекации прямо с подстилки.Образцы собирали с 12:00 до 13:00, трижды для каждой лошади: дважды через 24 часа после рабочего дня и один раз после дневного отдыха (опять же с учетом потенциального воздействия работы) на основе предыдущей работы с пони [65 ]. Образцы замораживали при -20 ° C до дальнейшего анализа. Фекалии экстрагировали [56], а затем анализировали с помощью иммуноферментного анализа 11-оксоэтиохоланолона (EIA), как описано Palme and Möstl (1997). Повышение уровня кортизола в кале очевидно с задержкой около 24 часов и, в зависимости от частоты дефекации, представляет собой совокупную активность HPA в течение ~ 2 часов [55], где метод был валидирован для лошадей.11,17-диоксоандростаны были метаболитом, измеренным согласно [25, 55].

Два измерения кала после рабочего дня были усреднены, чтобы дать одно измерение и указать активность HPA во время работы. Выбросы более чем на 3SD выше или ниже среднего были удалены. Это произошло однажды из-за технической ошибки FCM после дневного отдыха.

Показатели социального государства

Для определения общего состояния благосостояния и того, как благополучие может быть связано с уровнем кортизола, были оценены некоторые показатели, такие как положение ушей (во время кормления [36, 39, 42, 66], нарушения позвоночника [37, 39] и гематологические данные.

Положение уха.

У лошадей обратное положение ушей обычно связано с негативными эмоциональными состояниями, такими как боль или негативное когнитивное искажение [34, 67, 68]; или во время агонистических взаимодействий [69]. Положение ушей для каждой лошади фиксировалось с 15-минутными интервалами и в два разных дня отдыха до тех пор, пока для каждой лошади не было получено 10 положений ушей в соответствии с методом, используемым Lesimple et al. [42, 43]. В соответствии с предыдущими исследованиями на овцах и лошадях [67, 70] были определены три положения: осевое (перпендикулярно оси головы — крупа), вперед (кончик уха направлен вперед под углом более 30 ° к перпендикуляру). ) или назад (кончик уха по направлению к спине под углом более 30 ° от перпендикуляра).Чтобы иметь однородные условия, наблюдатель записывал положение ушей только в том случае, если лошадь не проявляла никакой реакции ( i . e . Никаких изменений в поведении) при наблюдении, и в одном контексте: лошадь должна была быть собирая пищу на сене, соломе или траве, опустив голову, поскольку это оказалось наиболее надежным контекстом [39]. За лошадьми школы верховой езды наблюдения проводились в конюшнях в спокойных условиях (вне времени кормления, выходной, с 14 до 17 часов, без ветра). Экспериментатор шел медленно и регулярно (1 шаг / сек) по ящикам и отмечал для каждой лошади мгновенное положение ушей.Наблюдатель медленно приближался к каждой коробке, чтобы иметь возможность видеть положение ушей через отверстие для кормления или окно коробки, оставаясь при этом на расстоянии. Этот тихий подход не вызвал каких-либо сильных реакций, наблюдаемых после внезапного появления у двери ящика [71].

Затем наблюдатель продолжил идти по средней линии к следующему ящику. Процент сканирований в каждом положении уха был рассчитан для каждой лошади. Дальнейший анализ классифицировал лошадей в соответствии с их наиболее часто используемой позой (≥ 50% сканирований).Здесь мы сосредоточили особое внимание на затянутых ушах, поскольку ранее было показано, что это положение отражает хроническое нарушение благополучия лошадей [51].

Позвоночные расстройства.

Оценка позвоночника лошадей проводилась лицензированным мануальным терапевтом с 20-летним стажем (Х. Менгуи), который не знал результатов наблюдений, проведенных во время поведенческих тестов, и не знал лошадей заранее. Пальпация производилась вручную от головы до хвоста. Подходы хиропрактики четко относятся к субклиническим состояниям (представляющим здесь особый интерес), а лицензированные профессионалы обладают опытом в оценке суставов и заболеваний, связанных с позвоночником [72, 73], которые эффективны для выявления боли в спине [74, 75].Этот метод был выбран, поскольку рентгенографические изображения ограничены толщиной окружающих мягких тканей [76]; ультразвуковой и сцинтиграфический подходы по-прежнему трудно применять в полевых условиях и на больших выборках лошадей [76, 77].

Обследования были основаны на пальпации костных и мягких тканей вручную для определения областей жесткости позвонков на основе мобилизации позвоночника и пальпируемых областей мышечного гипертонуса [78, 79]. Сравнение данных, полученных от разных практикующих врачей, показало высокую согласованность и, следовательно, повторяемость, а также корреляцию с данными электромиограммы (ЭМГ) в других исследованиях [37, 42, 44].В настоящем исследовании второй осмотр, проведенный другим практикующим (Дж. Боном), дал 94% согласия. Осмотр лошадей проводился в нерабочее время лошадей в их индивидуальных боксах. Лошадь слегка удерживал один неизвестный (для лошадей) экспериментатор (М. Хаусбергер), который также не замечал результатов лошади в поведенческих тестах. Лошади были классифицированы практикующим как полностью освобожденные, слегка пораженные (один слегка пораженный участок позвонка) или серьезно пораженный (по крайней мере, два сильно пораженных участка позвонка).Данные включали также количество пораженных участков позвонков.

Гематологические данные.

Одновременно с отбором утреннего образца кортизола с 08:00 до 09:00 у каждой лошади был взят образец крови и доставлен в течение часа в ветеринарную лабораторию для анализа (Laboratoire Vétérinaire Départemental Ille et Vilaine, Rennes , Франция). Анализируемые гематологические данные включали количество эритроцитов (миллионы / мм ³ ), лейкоцитов (миллион / мм ³ ) и тромбоцитов (милл / мм ³ ), процентное содержание нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, лимфоцитов, моноциты, гематокрит и гемоглобин (г / 100 мл), гемоглобин / гематокрит (г / 100 мл) и гематокрит / количество эритроцитов на л (мкм ³ ).Эти анализы позволили нам идентифицировать лошадей с необычным уровнем гематологических параметров, например животных с анемией. Нормы, предоставленные Лабораторией ветеринарии департамента Иль и Вилен, Ренн, Франция, указаны в таблице 1.

Общая информация о благосостоянии.

Основываясь на наших данных, лошади были дополнительно разделены на группы «скомпрометированного благополучия» и «нормального благополучия» по четырем критериям; положение ушей, нарушения позвонков, уровни нейтрофилов и анемия. Лошадь с «скомпрометированным благополучием» имела по крайней мере 3 из 4 показателей, связанных с нарушением благополучия, такие как уши, затянутые назад более чем в 50% случаев, серьезные проблемы с позвонками, уровни нейтрофилов и / или анемия, выходящие за рамки норм. Лошади «нормального благополучия» имели 0 –1 из этих скомпрометированных мер социального обеспечения.Предыдущая работа показала, что заболевания позвонков и гематологические данные не показали корреляции, в то время как хроническое заднее положение ушей, по-видимому, указывает на общий негативный эффект [42, 43, 67].

Статистический анализ

Анализы проводились с использованием программы Statistica 13 (Dell Inc.). Т-тесты были проведены для изучения суточных колебаний уровня кортизола. ANOVA использовались для расчета различий в измерениях кортизола в кале и плазме в зависимости от дня (отдых и работа), когда показатели благосостояния были разделены на номинальные категории ( e . г . лошадь провела более 50% времени с отведенными назад ушами или без них; лошадь болела анемией или нет…). Тесты корреляции Пирсона оценивали корреляцию между концентрациями кортизола в плазме и фекалиях и проявлениями или процентами показателей благополучия. р <0,05.

Результаты

Концентрации кортизола и FCM в плазме

В соответствии с циркадными колебаниями, о которых ранее сообщалось у лошадей [61], концентрации кортизола в плазме были значительно ниже вечером, как после рабочего дня, так и после дневного отдыха, чем утром (N = 55–56, соответственно t = 6 .91, df = 55 и t = 8,7, df = 54, p <0,00001 в обоих случаях; Рис 1A). Кроме того, концентрации FCM достоверно не различались в зависимости от работы и отдыха (N = 58, p> 0,3; Таблица 1). Средние вечерние уровни кортизола в плазме (средний уровень работы и отдыха) и средние уровни FCM (средний уровень работы и отдыха) значимо коррелировали (N = 55, r = 0,66, p <0,0001; рис. 1B), что указывает на то, что измерения FCM могут использоваться в качестве индикатор уровня кортизола в плазме вечером. Ни возраст, ни пол существенно не повлияли на эти эффекты (p> 0.68).

Рис. 1. A) Средние (+ SEM) уровни кортизола в плазме у лошадей.

Концентрации кортизола в плазме были значительно ниже вечером, как после рабочего дня, так и после дневного отдыха, чем утром (p <0,00001, N = 55–56). Б) Средние уровни кортизола в плазме вечером и средние уровни метаболитов кортизола в кале достоверно коррелировали (r = 0,66, p <0,0001, N = 55). * обозначает значительную разницу.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182257.g001

Концентрация кортизола по отношению к показателям благосостояния

Положение уха.

В среднем лошади наблюдались с ушами вперед в 44,1% (± 21,8, 0–90) сканирований, с ушами назад в 53,4% (± 24,0, 0–100) сканирований и с ушами в осевом положении 2,5. % (± 5,4, 0–20) сканирований. У 52% лошадей уши были обращены назад в большинстве сканирований ( i . и . Более 50% сканирований), а у 32% уши были направлены вперед в большинстве сканирований.Лошади с задним расположением ушей в большинстве сканирований имели значительно более низкие средние показатели кортизола в кале после рабочего дня по сравнению с лошадьми с ушами в переднем положении (F (1, 48) = 4,48, p = 0,04, передние уши N = 19, задние уши, N = 31; рис. 2А). Более того, процент сканирований лошадей, проведенных с отведенным назад ушами, отрицательно коррелировал со средними показателями FCM после работы и вечерними показателями кортизола в плазме (FCM N = 59, r = -0,29, p = 0,02; коры плазмы, N = 55, r = -. 28, p = 0,04; Фиг.2B и 2C).Других значимых различий между группами по положению ушей и FCM после дневного отдыха или уровням кортизола в плазме ни в день отдыха, ни в день работы не было.

Рис. 2. Средние (+ SEM) средние уровни метаболитов кортизола в кале после работы в зависимости от положения ушей у лошадей.

(А). У лошадей, которые в основном располагали ухом назад, после работы средний уровень кортизола в кале был значительно ниже (p = 0,04). Время, проведенное лошадьми с отведенными ушами назад, отрицательно коррелировало со средней вечерней (B) FCM (p = 0.02) и (C) уровень кортизола в плазме (p = 0,04). (A) передние уши N = 19, задние уши, N = 31; (B) N = 59, (C) N = 55.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182257.g002

Позвоночные расстройства.

Обследование хиропрактики показало, в соответствии с литературой [45, 80–82], что у большинства лошадей были тяжелые нарушения позвоночника (n = 40, 73%) (критерий хи-квадрат, N = 55, df = 2, χ ² = 38,44, p <0,001). Только 27% лошадей были полностью освобождены или имели незначительные проблемы с позвонками (см. Также [39] для получения дополнительной информации о проблемах с позвонками).Процент пораженных позвонков на лошадь варьировал от 0 (полностью исключено) до 88% позвоночника ().

Лошади с тяжелым поражением (n = 40) имели значительно более низкие уровни кортизола в плазме вечером по сравнению с лошадьми, полностью освобожденными или слегка пораженными (n = 15), независимо от уровней кортизола после рабочего дня или отдыха (основной эффект тяжести заболевания позвоночника F (1 , 53) = 5,34, p = 0,02; рис. 3A), но этот же эффект не был очевиден при измерениях FCM (p = 0,3). Не было значимой корреляции между показателями кортизола FCM или плазмы и процентом пораженных позвонков (p>.5).

Рис. 3. Средние (+ SEM) показатели кортизола, связанные с показателями благополучия лошадей.

A) Лошади с тяжелыми заболеваниями позвоночника имели значительно более низкие уровни кортизола в плазме вечером по сравнению с лошадьми, полностью освобожденными или слегка пораженными (p = 0,02; сильно пораженные лошади (n = 40) по сравнению с слегка пораженными лошадьми (n = 15)). B) Лошади с анемией имели значительно более низкие концентрации кортизола в плазме вечером по сравнению с лошадьми без анемии (p = 0,02; лошади с анемией = 10, лошади без анемии = 45).C) Лошади с уровнями нейтрофилов за пределами нормы имели значительно более низкие уровни FCM по сравнению с лошадьми с нормальными уровнями нейтрофилов (p = 0,03; необычные нейтрофилы = 19, нормальные нейтрофилы = 36). D) Лошади с «скомпрометированным» глобальным благополучием имели значительно более низкие уровни кортизола в плазме вечером по сравнению с «нормальными» лошадьми (p = 0,001; скомпрометированный = 13, нормальный = 17). * обозначает значительный основной эффект, независимо от дня отдыха или работы.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182257.g003

Гематологические аномалии.

Наши гематологические данные сведены в Таблицу 2. Из 55 лошадей, которые могли быть протестированы, десять лошадей (18%) страдали анемией (уровень гемоглобина ниже нормы) и 19 лошадей (35%) имели уровень нейтрофилов за пределами нормы.

Лошади с анемией имели значительно более низкие концентрации кортизола в плазме вечером по сравнению с лошадьми без анемии (основной эффект: F (1,53) = 5,8, p = 0,02; рис. 3B) и, как правило, имели более низкие уровни FCM по сравнению с контрольной группой (p = 0 .06). Лошади с необычно высокими уровнями нейтрофилов имели значительно более низкие уровни FCM по сравнению с лошадьми с нормальными уровнями нейтрофилов (основной эффект: F (1,52) = 5,1, p = 0,03; рис. 3C), независимо от того, были ли уровни FCM после дня работа или отдых. Других значимых основных или взаимосвязанных эффектов между гематологическими аномалиями и уровнями кортизола не было. Показатели анемии достоверно коррелировали с уровнями нейтрофилов (r = -30, p = 0,027).

Глобальное благосостояние.

Дальнейшее распределение лошадей по «скомпрометированным» состояниям благополучия (было 3 или 4 из следующих: уши задвинуты назад в большинстве наблюдений (более 50%), сильно поражен позвоночник, нейтрофилы и / или анемия выше или ниже нормы диапазон и «нормальные» состояния благополучия (с 0–1 из 4 показателей) показали, что лошади с «скомпрометированным» благополучием имели значительно более низкие средние уровни FCM и вечернего кортизола в плазме по сравнению с «нормальными» лошадьми (FCM — F (1,27 ) = 5.02, р = 0,03; плазма — F (1,28) = 13,1, p = 0,001; Рис. 3D) и день работы или день отдыха не оказали существенного влияния на эту разницу (т. Е. Отсутствие значимого эффекта взаимодействия или основного эффекта дня). Кроме того, не было разницы между лошадьми с «скомпрометированным благополучием» и «нормальным благополучием» по уровням утреннего кортизола в плазме (p> 0,5). (N = 13 скомпрометированных, N = 17 нормальных).

Обсуждение

Результаты настоящего исследования, сравнивающие исходные уровни кортизола у лошадей и несколько показателей благополучия, показали, что у лошадей, благополучие которых было явно нарушено (на что указывает необычное положение ушей назад, наличие проблем с позвоночником или гематологических аномалий, e . г . анемия) также имели более низкие уровни кортизола (и метаболитов). Эта работа расширяет наши предыдущие результаты, показывая, что замкнутые и неподвижные позы, индикаторы депрессивного поведения у лошадей, связаны с более низким уровнем кортизола в плазме у лошадей [26]. Результаты настоящего исследования также показывают, что существует положительная корреляция между уровнями кортизола в плазме и метаболитов кортизола в фекалиях, что позволяет предположить, что уровни FCM могут быть сопоставимым индикатором уровней кортизола в плазме у лошадей.Кроме того, мы показали, что уровень кортизола в утренней плазме у лошадей выше, как и ожидалось [83].

Низкий уровень кортизола как показатель ухудшения самочувствия лошадей

Наши результаты расширяют более ранние данные, свидетельствующие о низком уровне кортизола или его отсутствии после длительных тренировок и гонок чистокровных кобыл [84] или хронических неоптимальных условий жизни лошадей [23, 24]. Наши результаты идут дальше и показывают, что уровень кортизола можно снизить в случаях хронического нарушения благополучия, о чем свидетельствуют поведение, анатомия и гематология (настоящее исследование).Низкие уровни глюкокортикоидов и / или снижение реактивности HPA после различных типов хронических стрессоров были зарегистрированы у ряда видов, включая сельскохозяйственных животных и людей [7, 8, 18–20, 85]. Например, хроническая социальная изоляция телят приводит к более низким исходным уровням кортизола по сравнению с контрольными группами [18]. У сильно хромых овец, испытывающих хроническую боль, концентрация кортизола в плазме ниже, чем у слегка хромых овец и контрольных овец [86]. У людей более низкий уровень кортизола связан с хроническими стрессовыми факторами, такими как «выгорание» учителей [85, 87] и хроническая боль в спине [88].У самок европейских скворцов хронический стресс вызывает не только более низкий уровень кортикостерона, но и более низкий репродуктивный успех [21]. В целом, эти результаты подтверждают наши выводы на лошадях, где самые низкие уровни кортизола связаны с показателями, связанными со здоровьем (проблемы с позвонками и гематологические аномалии) и показателями осанки (ранее было показано, что они отражают изменения, связанные со здоровьем, и наличие стереотипов [25], —Индикаторы скомпрометированного благосостояния.

На сегодняшний день исследования на лошадях показали, что ухудшение самочувствия связано со снижением уровня кортизола и / или притуплением активности оси HPA [23, 24, 84].Действительно, третья фаза «общего адаптационного синдрома», описанного [89], — это истощение. МакИвен выступал за механизм «аллостатической перегрузки» в случае хронического стресса и развития патологий у людей [90, 91], и это может быть распространено на другие виды. По мнению этих авторов, гормоны стресса играют важную роль в аллостазе (поддержании стабильности или гомеостаза посредством изменений), то есть в процессе адаптации к событиям повседневной жизни. Когда медиаторы аллостаза, такие как кортизол, высвобождаются в ответ на стрессоры или факторы образа жизни, такие как диета, циклы сна и бодрствования и / или упражнения, они способствуют адаптации и, как правило, полезны.Однако, когда стрессор достаточно интенсивный или продолжительный, тогда аллостатическая нагрузка ( i . e . Совокупный результат измененных и устойчивых уровней активности первичных медиаторов) может резко возрасти, пока не достигнет «аллостатической перегрузки». Затем аллостатическая перегрузка может привести к износу системы тела и мозга, так что она больше не реагирует должным образом на изменение аллостаза. Применение аллостатических механизмов к концепции благополучия животных было предложено недавно, чтобы изменить предыдущие идеи, относящиеся только к гомеостатическим механизмам [92].Таким образом, возможно, что хронические столкновения с повторяющимися факторами стресса, связанными с благополучием лошадей, связаны с такой аллостатической перегрузкой, что происходит изменение физиологических систем, которые обычно реагируют на факторы стресса, что может отражаться низким уровнем кортизола, гематологическими аномалиями, хронической болью. и невосприимчивость ( i . e . апатичное отношение). Механизмы, вовлеченные в эту взаимосвязь между уровнем кортизола и благополучием лошадей, еще предстоит изучить.

Хотя мы показали, что низкий уровень кортизола связан с ухудшением самочувствия лошадей, у других видов часто сообщалось, что различные типы хронических стрессоров, связанных с общим самочувствием, также могут повышать уровень глюкокортикоидов. Эти различия в эффектах могут быть связаны с изучаемыми видами, типом стрессора или мерой благополучия, продолжительностью стресса и методами, используемыми для анализа уровней глюкокортикоидов [4, 5, 93]. Отчеты о сельскохозяйственных животных, лабораторных грызунах и людях показывают, что большая часть изменчивости уровней глюкокортикоидов при хроническом стрессе связана с факторами стресса (тип, управляемость…) и индивидуальными особенностями (факторами опыта, такими как предыдущий стрессорный опыт) [7, 8, 19].Факторы, которые могут бросить вызов лошадям и, в более глобальном масштабе, благополучию животных, многочисленны (социальные и / или пространственные и / или связанные с пищей лишения, межвидовые социальные конфликты с людьми, хронические болезненные переживания…). Изучаемые здесь лошади содержались в стойлах с ограниченным доступом к социальным контактам и грубым кормам, а также с напряженной техникой верховой езды (тугие поводья, высокие руки или усиленные вспомогательные средства, сильные попытки контроля движений лошадей), которые могут повлиять на благополучие и восприятие животным окружающей среды [ 35, 42, 43, 67].Наше население (всего три школы верховой езды) не позволило нам четко сравнить влияние всех аспектов благосостояния, особенно условий жизни и рабочего времени, на уровень кортизола. Однако будущая работа направлена ​​на определение того, как условия жизни, такие как проживание в стабильных социальных группах на пастбищах с минимальным вмешательством человека, по сравнению с жизнью в популяциях с высокой плотностью населения с небольшими возможностями поиска пищи, которые, как известно, негативно влияют на благополучие лошадей [94, 95], могут влиять на лошадей. глобальные показатели благополучия и уровня кортизола.Хорошо задокументировано, что глюкокортикоиды могут иметь взаимосвязь в форме перевернутой U-образной формы с познанием, поскольку очень низкие или высокие уровни ухудшают, тогда как умеренное повышение способствует приобретению и сохранению памяти [96], и аналогичная перевернутая U-образная взаимосвязь может существовать между кортизолом. уровни и глобальные меры благополучия лошадей. Это могло бы объяснить более низкие способности к обучению, наблюдаемые у стереотипных лошадей [33, 97], или даже измененные реакции внимания, наблюдаемые у лошадей с нарушениями благополучия [66, 98].

Корреляция между измерениями уровня кортизола в плазме и метаболитов кортизола в кале

Мы также сообщаем о положительной корреляции между вечерними уровнями кортизола в плазме и концентрацией метаболитов кортизола в кале у лошадей, расширяя нашу предыдущую работу [25]. Неинвазивный отбор проб через фекалии имеет преимущества перед традиционными инвазивными методами [2, 57]; Сбор крови, связанный с обращением с животными, сам по себе может вызвать стресс и исказить результаты [4, 99]. Следовательно, рекомендуется использовать менее инвазивный метод отбора проб.Уровни кортизола в слюне использовались у лошадей, однако были получены противоречивые результаты по сравнению с забором крови, с сообщениями как о корреляциях, так и об отсутствии корреляций между кортизолом слюны и плазмы [100, 101]. Это несоответствие может быть связано с ограниченной чувствительностью и специфичностью анализов образцов слюны и ролью, которую связывающие кортикостероиды глобулины играют в уровнях кортизола в плазме [102, 103]: измерения уровня кортизола в плазме являются мерой общего уровня связанного и несвязанного кортизола, тогда как измерения кортизола в слюне измеряют. являются показателями свободного уровня кортизола [102, 103].Наши результаты действительно показали четкую положительную взаимосвязь между уровнем кортизола в плазме вечером и уровнем FCM, независимо от рабочего дня или отдыха. Следует отметить, что уровни FCM отражают средний уровень циркулирующих глюкокортикоидов в течение временного окна с определенным для вида временем задержки [2, 3, 104], и, таким образом, уровни кортизола в плазме могут быть полезными в определенных ситуациях, поскольку они обеспечивают более прямые измерения. общего уровня кортизола в данный момент времени.

Выводы

Настоящее исследование показывает, что лошади, живущие в неблагоприятных условиях благополучия, имеют низкий уровень кортизола в плазме вечером и низкий уровень метаболитов кортизола в кале (FCM).Эти более низкие уровни кортизола связаны с поведенческими показателями, такими как положение ушей (настоящее исследование) и замкнутая поза [26], показателями хронической боли (позвоночные расстройства) и гематологическими показателями, такими как анемия. Кроме того, мы показываем, что показатели кортизола в плазме и FCM взаимосвязаны, что дает дополнительный метод анализа уровней кортизола в популяциях лошадей. Будущие исследования направлены на определение степени, в которой факторы, влияющие на благосостояние, такие как часы работы, условия жизни (например,грамм. загон против пастбища), факторы раннего периода жизни и взаимодействие с людьми действуют как медиаторы уровня кортизола у лошадей.

Благодарности

Мы благодарны директорам и сотрудникам центров верховой езды за помощь в сборе данных; C. Fureix, L. Dupont и C. Lavertue из Реннского университета 1 и E Klobetz-Rassam из Университета ветеринарной медицины, Вена, которые помогли со сбором и анализом проб. Эта работа финансировалась Caisse Centrale de la Mutualité Agricole, Университетом Ренна 1 и Национальным центром научных исследований (CNRS).

Список литературы

1. 1. фон Борелл Э. Нейроэндокринная интеграция стресса и значение стресса для продуктивности сельскохозяйственных животных. Прикладная наука о поведении животных. 1995; 44: 219–27.
2. 2. Palme R, Rettenbacher S, Touma C, El-Bahr S, Möstl E. Гормоны стресса у млекопитающих и птиц: сравнительные аспекты метаболизма, экскреции и неинвазивного измерения в образцах фекалий. Annals New York Acad Sci. 2005; 1040: 162–71.
3. 3.Пальме Р. Измерение фекальных стероидов — Руководство для практического применения. Гормоны птиц и миграции птиц: анализ гормонов в помете и яичных желтках и оценка адаптации при миграции на большие расстояния. 2005; 1046: 75–80. pmid: 16055844
4. 4. Mormede P, Andanson S, Auperin B, Beerda B, Guemene D, Malnikvist J, et al. Исследование функции гипоталамуса, гипофиза и надпочечников как инструмент для оценки благополучия животных. Физиология и поведение. 2007. 92 (3): 317–39. pmid: 17234221
5. 5.Диккенс MJ, Ромеро LM. Согласованного эндокринного профиля для диких животных, находящихся в хроническом стрессе, не существует. Общая и сравнительная эндокринология. 2013; 191: 177–89. pmid: 23816765.
6. 6. Рушен Дж. Проблемы, связанные с интерпретацией физиологических данных при оценке благополучия животных. Прикладная наука о поведении животных 1991; 28: 381–6.
7. 7. Миллер Г.Э., Чен Э, Чжоу Э.С. Если он идет вверх, должен ли он снижаться? Хронический стресс и ось гипоталамус-гипофиз-надпочечник у людей.Психологический бюллетень. 2007. 133 (1): 25–45. pmid: 17201569
8. 8. Мишо К., Матесон К., Келли О., Анисман Х. Влияние стрессоров в естественном контексте на высвобождение кортизола у здоровых взрослых людей: метаанализ. Стресс — Международный журнал по биологии стресса. 2008. 11 (3): 177–97. pmid: 18465466
9. 9. Munksgaard L, Simonsen HB. Поведенческие и надпочечниковые реакции гипофиза молочных коров на социальную изоляцию и лишение лежачего положения. Журнал зоотехники.1996; 74: 769–78. pmid: 8727997
10. 10. Veissier I, Chazal P, Pradel P, LeNeindre P. Обеспечение социальных контактов и предметов для поклевки снижает реактивность и оральное поведение у телят. Журнал зоотехники 1997; 75: 356–65. pmid:

    58

11. 11. Casamassima D, Sevi A, Palazzo M, Ramacciato R, Colella GE, Bellitti A. Влияние двух разных систем содержания на поведение, физиологию и удой овец Comisana. Исследования мелких жвачных. 2001; 41: 151–61.pmid: 11445423
12. 12. Оттен В., Каниц Э., Пуппе Б., Тухшерер М., Брюссов К.П., Нюрнберг Г. и др. Острые и долгосрочные эффекты хронического перемежающегося шумового стресса на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и симпатоадреномедуллярную оси у свиней. Зоотехния. 2004. 78: 271–83.
13. 13. Каниц Э., Оттен В., Тухшерер М. Центральные и периферические эффекты повторного шумового стресса на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось у свиней. Наука животноводства.2005; 94: 213–24.
14. 14. деДжонге Ф.Х., Боккерс ЕАМ, Схаутен РГП, Хелмонд Ф.А. Выращивание поросят в неблагоприятных условиях окружающей среды: аспекты развития социального стресса у свиней. Физиология и поведение 1996; 60: 389–96.
15. 15. Менье-Салаюн М.С., Вантримпонте М.Н., Рааб А., Данцер Р. Влияние ограничения площади пола на продуктивность, поведение и физиологию свиней на доращивании и откорме. Журнал зоотехники, 1987 г .; 64: 1371–7. pmid: 3583943
16. 16. Барнетт JL, Хемсворт PH, Кронин GM, Ньюман Э.А., Маккаллум TH, Чилтон Д.Влияние размера загона, частичных стойл и метода кормления на связанные с благополучием поведенческие и физиологические реакции свиней, содержащихся в группах. Прикладная наука о поведении животных 1992; 34: 207–20.
17. 17. Пирс Г.П., Патерсон А.М. Влияние ограничения пространства и предоставления игрушек во время выращивания на поведение, продуктивность и физиологию самцов свиней. Прикладная наука о поведении животных 1993; 36: 11–28.
18. 18. Ван Ринен К.Г., Марс М.Х., Леушуис И.Е., Рейсевик Ф.А., ван Оиршот Дж.Т., Блокхейс Х.Дж.Социальная изоляция может влиять на реакцию телят на инфекцию вирусом герпеса 1 крупного рогатого скота. Ветеринарная микробиология. 2000. 75: 135–43. pmid: 10889404
19. 19. Ladewig J, Smidt D. Поведение, эпизодическая секреция кортизола и адренокортикальная реактивность у быков, подвергшихся привязке. Гормоны и поведение. 1989. 23 (3): 344–60. pmid: 27
21. 20. Фишер А.Д., Кроу М.А., Предивилле DJ, Энрайт В.Дж. Допустимое количество закрытых помещений: влияние на рост, поведение, надпочечники и иммунные реакции у откормочных телок.Зоотехния. 1997. 64: 53–62.
22. 21. Cyr NE, Michael Romero L. Хронический стресс у свободноживущих европейских скворцов снижает концентрацию кортикостерона и снижает репродуктивный успех. Общая и сравнительная эндокринология. 2007. 151 (1): 82–9. pmid: 17280663.
23. 22. Дженсен KH, Педерсен LJ, Нильсен EK, Heller KE, Ladewig J, Jorgensen E. Прерывистый стресс у свиней: влияние на поведение, гипофизарно-надпочечниковую ось, рост и язвы желудка. Физиология и поведение.1996. 59 (4–5): 741–8.
24. 23. Houpt K, Houpt TR, Johnson JL, Erb HN, Yeon SC. Влияние депривации физических упражнений на поведение и физиологию беременных кобыл, содержащихся прямо в стойле. Забота о животных. 2001. 10 (3): 257–67.
25. 24. Виссер Э. К., Эллис А. Д., Ван Ринен К. Г.. Влияние двух разных жилищных условий на благополучие молодых лошадей, содержащихся в конюшне впервые. Прикладная наука о поведении животных. 2008. 114 (3–4): 521–33.
26. 25. Fureix C, Benhajali H, Henry S, Bruchet A, Prunier A, Ezzaouia M и др.Концентрация кортизола в плазме и метаболитов кортизола в фекалиях у стереотипных и нестереотипных лошадей: справляются ли стереотипные лошади лучше с плохими условиями окружающей среды? Ветеринарное исследование BMC. 2013; 9: 3. pmid: 23289406;
27. 26. Fureix C, Jego P, Henry S, Lansade L, Hausberger M. К этологической животной модели депрессии? Этюд на лошадях. ПлоС один. 2012; 7 (6): e39280. pmid: 22761752;
28. 27. Веник ДМ. Благополучие животных: концепции и измерения.J AnimSci. 1991; 69: 4167–75.
29. 28. Докинз М.С. С точки зрения животного: мотивация, физическая подготовка и благополучие животных. Поведенческие науки и науки о мозге. 1990; 13: 1–61.
30. 29. Фрейзер Д. Оценка благополучия животных: здравый смысл, необычная наука. Материалы конференции по благополучию пищевых продуктов и животных West Lafayette, IN: USDA и Университет Пердью, Управление сельскохозяйственных исследований для программ; 1993. стр. 37–54.
31. 30. Blokhuis HJ, Jones RB, Geers R, Miele M, Veissier I.Измерение и мониторинг благополучия животных: прозрачность в цепочке качества пищевых продуктов. Забота о животных. 2003. 12 (4): 445–55.
32. 31. Миллс Д.С. Проблемы с повторяющимися движениями лошади. Домашняя лошадь: происхождение, развитие и управление ее поведением: Cambridge University Press, 2005. стр. 212–27.
33. 32. Хаусбергер М., Готье Э., Бикванд В., Люнель С., Джего П. Может ли работа быть источником поведенческих расстройств? Этюд на лошадях. ПлоС один. 2009; 4 (10): e7625.pmid: 19862328;
34. 33. Хаусбергер М., Готье Р., Мюллер С., Джего П. Снижение обучаемости стереотипных лошадей. Прикладная наука о поведении животных. 2007. 107 (3–4): 299–306.
35. 34. Hausberger M, Fureix C, Lesimple C. Обнаружение болезни лошадей: в поисках видимых признаков. Прикладная наука о поведении животных. 2016; 175: 41–9.
36. 35. МакГриви П., Криппс П., Френч Н., Грин Л., Николь С. Факторы управления, связанные со стереотипным и перенаправленным поведением чистокровных лошадей.Ветеринарный журнал лошадей. 1995; 27: 86–91. pmid: 7607155
37. 36. Fureix C, Hausberger M, Seneque E, Morisset S, Baylac M, Cornette R и др. Геометрическая морфометрия как инструмент для улучшения сравнительного изучения поведенческих поз. Die Naturwissenschaften. 2011. 98 (7): 583–92. pmid: 21573691.
38. 37. Lesimple C, Fureix C, De Margerie E, Seneque E, Menguy H, Hausberger M. К постуральному индикатору боли в спине у лошадей (Equus caballus). ПлоС один. 2012; 7 (9): e44604.pmid: 22970261;
39. 38. Lesimple C, Fureix C, Menguy H, Hausberger M. Прямые действия человека могут повлиять на благополучие животных, исследование на лошадях (Equus caballus). ПлоС один. 2010; 5 (4): e10257. pmid: 20442766;
40. 39. Fureix C, Menguy H, Hausberger M. Партнеры с плохим характером: отвергнуть или вылечить? Исследование хронической боли и агрессии у лошадей. ПлоС один. 2010; 5 (8): e12434. pmid: 20865160;
41. 40. Fureix C, Meagher RK. Что может свидетельствовать о бездействии (в его различных формах) об аффективных состояниях животных, не относящихся к человеку? Обзор.Прикладная наука о поведении животных. 2015; 171: 8–24.
42. 41. Burn CC, Деннисон TL, Whay HR. Экологические и демографические факторы риска плохого самочувствия рабочих лошадей: ослов и мулов в развивающихся странах. Вет Дж. 2010; 186: 385–92. pmid: 19

    6

43. 42. Lesimple C, Fureix C, Aube L, Hausberger M. Выявление болезни лошадей: пример заболеваний спины. Прикладная наука о поведении животных. 2016.
44. 43. Lesimple C, Aube L, Fureix C, Хаусбергер М.Выявление и измерение нарушений спины у невербальных людей: на примере домашних лошадей. Поведение и познание животных. 2016; 3 (3): 159–79.
45. 44. Lesimple C, Fureix C, Biquand V, Hausberger M. Сравнение клинических обследований заболеваний спины и оценки людьми боли в спине у школьных лошадей. Ветеринарное исследование BMC. 2013; 9: 209. pmid: 24128080;
46. 45. Fonseca BPA, Alves ALG, Nicoletti JLM, Thornassian A, Hussni CA, Mikail S. Термография и УЗИ в диагностике боли в спине у конных спортсменов.Журнал ветеринарии лошадей. 2006. 26 (11): 507–16.
47. 46. Бенхаджали Х., Эццауи М., Люнель С., Чарфи Ф., Хаусбергер М. Стереотипное поведение и успех спаривания у домашних кобыл. Appl Anim Behav Sci 2014; 153: 36–42.
48. 47. Никол CJ, Дэвидсон HPD, Харрис PA, Waters AJ, Wilson AD. Изучение укуса кроватки, воспаления и изъязвления желудка у молодых лошадей. Vet Rec. 2002; 151: 658–62. pmid: 12498408
49. 48. Купер Дж., МакГриви П.Стереотипное поведение устойчивой лошади: причины, последствия и профилактика без ущерба для благополучия лошади. В: Варан Н., редактор. Благополучие лошадей. Забота о животных. 1: Springer; 2007. с. 99–124.
50. 49. Гудвин Д. Поведение лошади: эволюция, одомашнивание и одичание. В: Варан Н., редактор. Благополучие лошадей. 1: Springer; 2007. с. 1–18.
51. 50. Харрис П. Как мы должны кормить лошадей и сколько раз в день ?. Вет Дж. 2007; 173: 252–3. pmid: 173
52. 51.Санки К., Ричард-Ирис М.А., Генри С., Фурейкс С., Нассур Ф., Хаусбергер М. Подкрепление как посредник восприятия людей лошадьми (Equus caballus). Познание животных. 2010. 13 (5): 753–64. pmid: 204

    .

53. 52. Normando S, Meers L, Samuels WE, Faustini M, Odberg FO. Переменные, влияющие на распространенность поведенческих проблем у лошадей. Могут ли иметь значение стиль езды и другие факторы управления? Appl Anim Behav Sci 2011; 133: 186–98.
54. 53. Visser EK, Neijenhuis F, De Graff-Roelfseman E, Wesselink HGM, de Boer J, van Wijhe-Kiezebrink MC, et al.Факторы риска, связанные с нарушениями здоровья у спортивных и развлекательных лошадей в Нидерландах. Журнал зоотехники. 2014; 92: 844–55. pmid: 24352963
55. 54. Хаусбергер М., Мюллер С., Люнель С. Влияет ли работа на личность? Этюд на лошадях. ПлоС один. 2011; 6 (2): e14659. pmid: 21347405;
56. 55. Mostl E, Messmann S, Bagu E, Robia C, Palme R. Измерение концентраций метаболитов глюкокортикоидов в фекалиях домашнего скота. Zentralbl Veterinarmed A. 1999; 46 (10): 621–31.pmid: 10638300.
57. 56. Merl S, Scherzer S, Palme R, Möstl E. Боль вызывает повышение концентрации метаболитов глюкокортикоидов в конских фекалиях. J Equine Vet Sci. 2000. 20: 586–90.
58. 57. Пальме Р. Мониторинг метаболитов гормона стресса как полезный неинвазивный инструмент для оценки благополучия сельскохозяйственных животных. Забота о животных. 2012; 21: 331–7.
59. 58. Lesimple C, Poissonnet A, Hausberger M. Как обезопасить свою лошадь? Эпидемиологическое исследование методов управления.Прикладная наука о поведении животных. 2016.
60. 59. Hoffsis GF, Murdick PW, Tharp VL, Ault K. Концентрации кортизола и кортикостерона в плазме у нормальной лошади. Американский журнал ветеринарных исследований. 1970; 31 (8): 1379– и. pmid: 4317816
61. 60. Джеймс В.Х.Т., Хорнер М.В., Мосс М.С., Риппон А.Е. Функция надпочечников у лошади. Журнал эндокринологии. 1970; 48 (3): 319– и. pmid: 4320413
62. 61. Низов Г.Д., Акинс Е.Л., Рауш Ф.Д., Розель О.Ф. Циркадные колебания кортизола и кортикостерона в плазме у свиней и кобыл.Американский журнал ветеринарных исследований. 1972; 33 (4): 785– и. pmid: 5017871
63. 62. Киркпатрик Дж. Ф., Визнер Л., Бейкер С. Б., Энгл М. Суточные вариации кортикостероидов в плазме у жеребцов дикой лошади. Сравнительная биохимия и физиология а-физиология. 1977; 57 (1): 179–81.
64. 63. Джонсон А.Л., Малиновски К. Суточный ритм кортизола и доказательства фотоиндуцируемой фазы секреции пролактина у небеременных кобыл, находящихся в условиях непрерывного фотопериода и скелета.Журнал зоотехники. 1986. 63 (1): 169–75. pmid: 3733571
65. 64. Ирвин ЧГ, Александр СЛ. Факторы, влияющие на циркадный ритм концентрации кортизола в плазме крови лошади. Domest Anim Endocrinol. 1999; 11: 227–38.
66. 65. Пальме Р., Фишер П., Шилдорфер Х., Исмаил М.Н. Выведение введенных C-14-стероидных гормонов с фекалиями и мочой домашнего скота. Наука о репродукции животных. 1996. 43: 43–63.
67. 66. Рошэ С, Фурейс С, Лесимпл С, Хаусбергер М.Снижение внимания к повседневной среде: новый сигнал для выявления хронической боли в спине у лошадей? Научные отчеты. 2016; 6: 2011 7. pmid: 26823123;
68. 67. Генри С., Фурикс С., Ровберри Р., Бейтсон М., Хаусбергер М. У лошадей с низким уровнем благосостояния проявляются «пессимистические» когнитивные предубеждения? Die Naturwissenschaften. 2017; 104 (1-2): 8. pmid: 28083632.
69. 68. Эшли Ф. Х., Уотерман-Пирсон А. Э., Уэй Х. Поведенческая оценка боли у лошадей и ослов: применение в клинической практике и будущих исследованиях Ветеринарный журнал лошадей.2005; 37.
70. 69. Уоринг Г. Поведение лошади, 2-е издание. Норидж, Нью-Йорк: Нойес Паблишинг / Уильям Эндрю; 2003.
71. 70. Рифманн Н., Касас Ф. Б., Векслер Б., Гигакс Л. Поза ушей и хвоста как индикаторы эмоциональной валентности у овец. Прикладная наука о поведении животных. 2009. 118 (3–4): 199–207.
72. 71. Хаусбергер М., Мюллер С. Краткое замечание о некоторых возможных факторах, влияющих на реакцию лошадей на человека. Прикладная наука о поведении животных.2002. 76 (4): 339–44.
73. 72. Haussler KK. Применение принципов и методов хиропрактики в практике лошадей. Proc Ann Conv Am Assoc Equine Practices 1997. стр. 312–8.
74. 73. Браунер С., редактор Зачем лечить животных и есть ли эффект плацебо при лечении животных? 2009; Хиропрактика, A Vital Science (Конгресс Европейского союза хиропрактиков), Альгеро, Сардиния, Италия.
75. 74. Wood TG, Colloca CJ, Matthews R. Пилотное рандомизированное клиническое исследование относительного эффекта инструментальных (MFMA) и ручных (HVLA) манипуляций при лечении дисфункции шейного отдела позвоночника.Журнал манипулятивной и физиологической терапии. 2001. 24 (4): 260–71. pmid: 11353937
76. 75. Шеарар К.А., Коллока С.Дж., Уайт ХЛ. Рандомизированное клиническое испытание ручного и механического манипулирования силой при лечении синдрома крестцово-подвздошного сустава. Журнал манипулятивной и физиологической терапии. 2005. 28 (7): 493–501. pmid: 16182023
77. 76. Каувин Э. Оценка боли в спине в домах. Конная практика. 1997. 19 (10): 522–33.
78. 77. Гиллис К.Патология позвоночника. Ветеринарные клиники Северной Америки — коневодческая практика. 1999. 15 (1): 97–101.
79. 78. Киркалди-Уиллис WH, Кэссиди JD. Спинальные манипуляции в лечении боли в пояснице. Канадский семейный врач. 1985; 31: 535–40.
80. 79. Салливан К.А., Хилл А.Е., Хаусслер К.К. Влияние хиропрактики, массажа и фенилбутазона на механические пороги ноцицепции позвоночника у лошадей без клинических признаков. Ветеринарный журнал лошадей. 2008. 40 (1): 14–20.pmid: 18083655
81. 80. Джеффкотт LB, Холмс MA, Townsend HGG. Достоверность измерений давления в седле с использованием технологии датчиков силы — предварительные исследования. Ветеринарный журнал. 1999. 158 (2): 113–9.
82. 81. Ландман М., де Блаау Я.А., ван Верен ПР, Хофланд Л.Дж. Полевое исследование распространенности хромоты у лошадей с проблемами спины. Ветеринарная запись. 2004. 155 (6): 165–8. pmid: 15357376
83. 82. МакГриви П., Маклин А. Поведенческие проблемы с ездовой лошадью.В: Миллс Д.С., Макдоннелл С.М., редакторы. Домашняя лошадь, происхождение, развитие и управление ее поведением. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2005. с. 196–211.
84. 83. Ирвин CH, Александр SL. Факторы, влияющие на циркадный ритм концентрации кортизола в плазме крови лошади. Domest Anim Endocrinol. 1994. 11 (2): 227–38. pmid: 8045104.
85. 84. Nogueira GP, Barnabe RC. Находится ли чистокровная скаковая лошадь в хроническом стрессе? Braz J Med Biol Res. 1997. 30 (10): 1237–9.pmid: 9496444.
86. 85. Прюсснер Дж. К., Хеллхаммер Д. Х., Киршбаум С. Выгорание, воспринимаемый стресс и реакция кортизола на пробуждение. Psychosom Med. 1999. 61 (2): 197–204. pmid: 10204973.
87. 86. Лей С.Дж., Ливингстон А., Уотерман А.Е. Влияние хронической хромоты на концентрацию кортизола, пролактина и вазопрессина в плазме овец. Ветеринарная запись. 1991. 129 (3): 45–7. pmid: 1
    8
88. 87. Джастер Р.П., Синди С., Марин М.Ф., Перна А., Хашеми А., Прюсснер Дж. К. и др.Клинический индекс аллостатической нагрузки связан с симптомами выгорания и гипокортизолемическим профилем у здоровых рабочих. Психонейроэндокринология. 2011. 36 (6): 797–805. pmid: 21129851.
89. 88. Muhtz C, Rodriguez-Raecke R, Hinkelmann K, Moeller-Bertram T., Kiefer F, Wiedemann K, et al. Ответ кортизола на экспериментальную боль у пациентов с хронической болью в пояснице и пациентов с большой депрессией. Pain Med. 2013. 14 (4): 498–503. pmid: 23137117.
90. 89. Селье Х.Жизненный стресс. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл; 1956.
91. 90. McEwen BS. Расстройства настроения и аллостатическая нагрузка. Биологическая психиатрия. 2003. 54 (3): 200–7. pmid: 128
92. 91. McEwen BS, Wingfield JC. Понятие аллостаза в биологии и биомедицине. Гормоны и поведение. 2003. 43 (1): 2–15. pmid: 12614627
93. 92. Корте С.М., Оливье Б., Колхас Дж. М.. Новая концепция защиты животных, основанная на аллостазе. Физиология и поведение. 2007. 92 (3): 422–8.pmid: 17174361
94. 93. Колхас Дж. М., Корте С. М., Де Бур С. Ф., Ван Дер Вегт Б. Дж., Ван Ринен К. Г., Хопстер Х. и др. Стили совладания с животными: современное состояние поведения и стресс-физиология. Neurosci Biobehav Rev.1999; 23 (7): 925–35. pmid: 10580307.
95. 94. Бенхаджали Х., Ричард-Ирис М.А., Леру М., Эццауи М., Чарфи Ф., Хаусбергер М. Заметка о бюджете времени и социальном поведении плотно размещенных лошадей — тематическое исследование арабских племенных кобыл. Прикладная наука о поведении животных.2008. 112 (1–2): 196–200.
96. 95. Бенхаджали Х., Ричард-Ирис М.А., Эззауи М., Чарфи Ф., Хаусбергер М. Возможности поиска корма: важнейший критерий благополучия лошадей? Животное. 2009. 3 (9): 1308–12. pmid: 22444907.
97. 96. Mateo JM. Отношения в форме перевернутой буквы U между кортизолом и обучением у сусликов. Нейробиология обучения и памяти. 2008. 89 (4): 582–90. pmid: 18164635
98. 97. Паркер М., Рыжий Е.С., Гудвин Д., Макбрайд С.Д. Нарушение инструментального выбора у лошадей, кусающих кроватку (Equus caballus).Behav Brain Res. 2008. 191 (1): 137–40. pmid: 18430476.
99. 98. Rochais C, Henry S, Fureix C, Hausberger M. Исследование процессов внимания у домашних лошадей, похожих на депрессию (Equus caballus). Поведенческие процессы. 2016; 124: 93–6. pmid: 26739514.
100. 99. Mostl E, Palme R. Гормоны как индикаторы стресса. Domest Anim Endocrinol. 2002. 23 (1–2): 67–74. pmid: 12142227.
101. 100. Пелл С.М., МакГриви П.Д. Исследование уровней кортизола и бета-эндорфина у стереотипных и нормальных чистокровных пород.Прикладная наука о поведении животных. 1999. 64 (2): 81–90.
102. 101. Lebelt D, Schonreiter S, Zanella AJ. Кортизол в слюне у жеребцов: взаимосвязь с уровнями в плазме, дневным профилем и изменениями в ответ на сбор спермы. Pferdeheilkunde. 1996. 12 (4): 411–4.
103. 102. Сийтери П.К., Мурай Дж. Т., Хаммонд Г. Л., Нискер Дж. А., Раймур В. Дж., Кун Р. В.. Транспорт стероидных гормонов в сыворотке крови. Недавние Prog Horm Res. 1982; 38: 457–510. pmid: 6750727.
104. 103. Пэ Й.Дж., Кратч Дж.Глобулин, связывающий кортикостероиды: механизмы модуляции биодоступности кортизола и его клинические последствия. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2015; 29 (5): 761–72. pmid: 26522460.
105. 104. Mostl E, Messmann S, Bagu E, Robia C, Palme R. Измерение концентраций метаболитов глюкокортикоидов в фекалиях домашнего скота. Журнал ветеринарной медицины Серия а-физиология патология и клиническая медицина. 1999. 46 (10): 621–31.

.