Инсулин снижает уровень глюкозы в крови за счет активации: Инсулинорезистентность после хирургических вмешательств | Тарасова

Инсулинорезистентность в терапевтической клинике | Пашенцева

Ожирение является одной из значимых проблем здравоохранения в связи с высокой распространенностью в большинстве стран мира. В 2000 г. ожирение было охарактеризовано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как неинфекционная эпидемия. По данным информационного бюллетеня ВОЗ от января 2015 г., с 1980 г. во всем мире число людей, страдающих ожирением, выросло более чем в два раза. По прогнозам ожидается, что к 2030 г. в Европе от ожирения будут страдать уже 73% мужчин и 63% женщин [1]. В настоящее время большое количество научных исследований подтверждает взаимосвязь между ожирением и формированием инсулинорезистентности (ИР). Доказано, что при увеличении массы тела на 35–40% от нормы чувствительность тканей к инсулину снижается на 40%.

Инсулинорезистентность – снижение чувствительности тканей (мышечной, жировой и печеночной) к действию инсулина, что ведет к снижению синтеза гликогена, активации гликогенолиза и глюконеогенеза. В процессе эволюции, когда периоды насыщения чередовались с периодами голода, ИР изначально была механизмом адаптации. Это привело к значительной распространенности ИР в обществе: она выявляется у каждого четвертого практически здорового человека [2]. Однако на сегодняшний день при употреблении большого количества калорий, рафинированной пищи и гиподинамии наблюдается обратный эффект – развитие различных патологических состояний.

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы. Многие физиологические состояния предрасполагают к ИР: пубертат, беременность, пожилой возраст, ночной сон, гиподинамия. Однако чаще ИР вызывают патологические состояния [3].

Кроме сахарного диабета 2 типа (СД2), который чаще всего возникает на фоне имеющейся ИР, существует ряд других заболеваний и состояний, связанных с этим феноменом. К эндокринным патологиям, ассоциированным с ИР, относят синдром поликистозных яичников у женщин и эректильную дисфункцию у мужчин, тиреотоксикоз, гипотиреоз, синдром Иценко-Кушинга, акромегалию, феохромоцитому, декомпенсацию СД1. Неэндокринные заболевания, в развитии которых играет роль резистентность к инсулину: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, цирроз печени, ревматоидный артрит, подагра, сердечная недостаточность, травмы, ожоги, сепсис, раковая кахексия, болезнь Альцгеймера [4].

В основе ИР лежит нарушение как рецепторных, так и пострецепторных механизмов передачи инсулинового сигнала. Проведение инсулинового сигнала и ответные реакции на него представляют собой сложный многоэтапный комплекс биохимических реакций, на каждом уровне которого может произойти сбой: мутация и снижение тирозинкиназной активности инсулинового рецептора, снижение и нарушение регуляции активности фосфоинозитид-3-киназы, нарушение встраивания переносчика GLUT4 в мембраны клеток инсулинчувствительных тканей [5]. Клеточные механизмы ИР могут быть различны в разных тканях. Снижение числа инсулиновых рецепторов обнаруживается на адипоцитах и, значительно в меньшей степени, в мышечных клетках. Снижение же активности тирозинкиназы инсулинового рецептора выявляется как в мышечных, так и в жировых клетках. Нарушения транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы, GLUT-4, на плазматическую мембрану наиболее выражены в адипоцитах.

Наибольшее клиническое значение имеет нарушение чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани связана с увеличением количества триглицеридов и изменением метаболизма свободных жирных кислот (СЖК), вследствие чего в миоцитах происходит нарушение поступления и утилизации глюкозы. СЖК являются также субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. Повышение уровня триглицеридов усиливает ИР, так как триглицериды являются негормональными антагонистами инсулина. Кроме того, происходит изменение функции и уменьшение количества глюкозных транспортеров GLUT4, что было доказано при исследовании биоптатов мышц in vitro [6].

Печеночная ИР обусловлена тем, что инсулин не оказывает ингибирующего действия на глюконеогенез, в связи с чем продукция глюкозы клетками печени повышается. В результате избыточного поступления СЖК происходит ингибирование процессов транспорта и фосфорилирования глюкозы, а также активации глюконеогенеза. Эти процессы приводят к снижению чувствительности к инсулину. В условиях ИР происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), нарушению их элиминации. Происходит увеличение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Повышенный уровень СЖК в крови приводит к аккумуляции липидов в островковых клетках поджелудочной железы, липотоксическому воздействию на β-клетки и, как следствие, нарушению их функции.

Нарушение чувствительности к инсулину жировой ткани проявляется снижением антилиполитического действия инсулина, приводящим к накоплению СЖК и глицерина.

Важную роль в развитии ИР играет воспаление жировой ткани. При ожирении происходит гипертрофия адипоцитов, развиваются клеточная инфильтрация, фиброз, изменения микроциркуляции, сдвиг секреции адипокинов, повышение в крови неспецифических маркеров воспаления – СРБ, фибриногена, лейкоцитов Жировая ткань продуцирует иммунные комплексы и цитокины, которые могут запускать процесс воспаления (ФНО-α, ИЛ-6). Источником ИЛ-6 являются не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. ФНО-α, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами, тормозит экспрессию внутриклеточных транспортеров глюкозы GluT-4, вследствие чего снижается утилизация глюкозы. С.А. Бутровой и соавт. (2007) были получены положительные корреляции ФНО-α с маркерами ИР (индексом HOMA и гиперинсулинемией) у пациентов с абдоминальным ожирением [7].

Еще одним звеном в патогенезе ИР может являться нарушение секреции адипоцитокинов – веществ, вырабатываемых жировой тканью (лептина, адипонектина, резистина и др.).

В работах различных авторов описывается взаимо связь содержания адипонектина в крови с различными клиническими и метаболическими показателями. Так, получены данные об отрицательной корреляции уровня адипонектина плазмы с индексом массы тела, окружностью талии, уровнями глюкозы и инсулина плазмы натощак, индексом ИР НОMА-IR [8, 9]. В исследовании Вербового А.Ф. с соавт. (2011) установлено снижение адипонектина в крови у пациентов с СД2 и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). У обследованных с НТГ выявлена отрицательная корреляция между уровнями адипонектина и инсулина и НОМА-IR, что свидетельствует о роли гипоадипонектинемии в развитии ИР при НТГ. У больных с СД2 таких корреляций не установлено, что можно объяснить уменьшением ИР у этих больных на фоне проводимого лечения [10].

В формировании ИР также может участвовать и гиперлептинемия. Существует мнение, что лептин является связующим звеном между адипоцитами и клетками поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [11]. В то же время существуют работы, показывающие, что длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию мРНК инсулина, что в итоге может служить пусковым механизмом при формировании гипергликемии и ИР [12]. В работах А.В. Пашенцевой (2012) и Е.И. Ворожцовой (2013) были получены положительные корреляции уровня лептина с HOMA-IR [13, 14]. I. Osegbe, H. Okpara, E. Azinge (2016) обнаружили положительную корреляцию между уровнем лептина и степенью ИР у женщин при различных значениях ИМТ [15].

Отечественными авторами продемонстрировано влияние резистина на развитие ИР у больных СД2 и ожирением. О.И. Кадыковой (2012) обнаружено повышение уровня резистина в группе пациентов с гипертонической болезнью и СД2 по сравнению с больными гипертонической болезнью без СД и контрольной группой. Полученные данные свидетельствует о том, что резистин может быть пусковым фактором возникновения метаболических нарушений, связанных с СД2 [16]. В исследовании О.О. Кирилловой и соавт. (2014) было установлено повышение концентрации резистина у пациентов с ожирением I степени по сравнению с контролем, а у больных с ожирением II–III степени увеличение уровня резистина по отношению к контрольной группе возрастало до статистически значимого. Также были установлены положительные корреляции между содержанием глюкозы и резистина у больных во всех группах [17].

Также определенную роль в развитии ИР играет дефицит тиреоидных гормонов [18]. В работе J.de Garduño-Garcia и соавт. (2010) приводятся данные положительной взаимосвязи уровня ТТГ с общим холестерином, триглицеридами и окружностью талии, положительной корреляции уровня свободного тироксина с липопротеинами высокой плотности и отрицательной – с окружностью талии, уровнем инсулина и НОMА-IR у людей без нарушения функции щитовидной железы и больных субклиническим гипотиреозом [19]. A. Roos и соавт. (2007) в своей работе установили, что у лиц без нарушения функции щитовидной железы уровень свободного тироксина обратно пропорционально коррелировал с триглицеридами, холестерином, АД, абдоминальным ожирением и ИР [20]. Вероятно, что усиление ИР при тиреоидной недостаточности обусловлено в первую очередь изменениями чувствительности к инсулину печеночной ткани, что проявляется отсутствием ингибирующего влияния инсулина на глюконеогенез. Также на ИР влияет и повышение уровня СЖК в сыворотке крови у больных с тиреоидной недостаточностью.

Результаты недавних исследований указывают на связь между дефицитом витамина D и резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к углеводам, развитием метаболического синдрома и СД2 [21]. А.Ф. Вербовой и соавт. (2012) установили достоверное снижение концентрации витамина D и у мужчин, и у женщин с СД2 относительно контрольной группы [22]. По данным метаанализа эпидемиологических исследований, проведенного A.G. Pittas и соавт. (2007), больные, имеющие наиболее низкий уровень кальцидиола в крови, в 2 раза чаще страдают СД2, чем лица с нормальным его содержанием [23]. В двойном слепом рандомизированном исследовании было продемонстрировано, что у лиц с гипергликемией натощак на момент включения в исследование трехлетний прием 700 МЕ холекальциферола и 500 мг кальция в сутки приводил к достоверному снижению уровня глюкозы натощак и уменьшению ИР [24]. Понятие чувствительности к инсулину до сих пор не имеет четкой нормы, снижение ниже которой рассматривалось бы как ИР. При измерении чувствительности к инсулину у здоровых людей показатели колеблются в широких пределах. Те же колебания наблюдаются и у больных с нарушением толерантности к глюкозе.

Наиболее точным методом, признанным «золотым стандартом» оценки ИР, является эугликемический гиперинсулинемический клэмп. Для оценки ИР тест считается наиболее достоверным и воспроизводимым как при сахарном диабете, так и у здоровых людей. Однако, поскольку этот метод является достаточно трудоемким и дорогостоящим, в широкой клинической практике он обычно не используется. В крупных эпидемиологических исследованиях применяются также укороченные варианты внутривенного и перорального глюкозотолерантного теста с использованием принципов минимальной модели: FSIGTT, OSIG.

Наиболее простым и удобным для применения в клинической практике методом оценки ИР является изменение концентрации глюкозы и инсулина плазмы крови натощак. Повышенная концентрация инсулина при нормальном уровне глюкозы может свидетельствовать о наличии ИР. Также предложены различные индексы для оценки ИР, рассчитываемые по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки, например, индекс HOMA (homeostasis model assessment). Чем выше индекс HOMA, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше ИР. Метод широко применяется в клинической практике, однако вследствие высокой вариабельности данных не рекомендуется для использования с целью рутинного скрининга [25].

Развитие метаболических нарушений в период полового созревания неслучайно. Именно в подростковом периоде устанавливаются новые функциональные отношения между нервной и эндокринной системами. Вклад в развитие ИР у подростков вносят повышенные уровни половых гормонов, гормона роста и кортизола, свойственные пубертату. ИР у подростков является физиологической особенностью пубертата и может носить транзиторный характер. При достаточном адаптационном резерве, обеспечиваемом комплексом нейроэндокринных реакций, равновесие между поступающей и расходуемой энергией поддерживается на постоянном уровне. В условиях пубертата перестройка центров нейровегетативной и эндокринной регуляции и выраженная лабильность обменных процессов могут привести к нарушению хрупкого равновесия, и при перенапряжении механизмов адаптации развивается прогрессирующее ожирение с формированием комплекса осложнений. На ранних стадиях заболевания отмечается повышение активности гипоталамических структур и ретикулярной формации, увеличение секреции гипофизом гормона роста, пролактина, АКТГ и гонадотропинов. При дальнейшем прогрессировании заболевания гиперреактивность гипоталамо-гипофизарной системы трансформируется в ее дисфункцию, возникают расстройства в системе гипоталамус-гипофиз-периферические эндокринные железы, но без нарушения механизмов обратной связи и с сохранением резервных возможностей этой системы [26, 27]. Ожирение у детей и подростков часто ассоциируется с ранним началом пубертата и ростом выше средних возрастных показателей. ИР (по модели НОМА) выявляется у 60,5% школьников 6–16 лет и является одной из основных метаболических особенностей ожирения у детей и подростков, независимо от пола и возраста [28].

В ряде исследований показано, что с наступлением беременности, особенно во второй ее половине, у всех женщин развивается физиологическая ИР, что имеет приспособительное значение, так как обеспечивает перераспределение энергетических субстратов в пользу интенсивного роста плода. Причинами нарастающей ИР считаются действие плацентарных контринсулярных гормонов и снижение активности транспортеров глюкозы. Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия позволяет вначале поддержать углеводный обмен в норме. Тем не менее данная физиологическая ИР под влиянием как эндогенных, так и экзогенных факторов посредством потери β-клетками способности к гиперсекреции инсулина способствует переходу от состояния физиологической ИР к состоянию «патологической ИР». ИР играет важную роль в развитии осложнений беременности, из них наиболее часто встречаются гестационный СД, гестационная гипертензия и преэклампсия, тромбоэмболические осложнения, перенашивание беременности, слабость родовой деятельности и клинически узкий таз. Более высокий индекс HOMA в начале беременности ассоциирован с повышенным риском развития гестационного СД [29, 30]. Данные осложнения беременности и родов у женщин с избыточной массой тела способствуют увеличению частоты кесарева сечения в 1,5–2,3 раза. Риск абдоминального родоразрешения значительно увеличивается в тех случаях, когда исходная избыточная масса тела увеличивается за счет чрезмерной прибавки массы тела во время беременности [31].

По данным Е.И.Шибановой (2009), патологическая ИР оказывает отрицательное влияние на течение гестационного процесса, вызывая высокую частоту осложнений: угрожающий выкидыш в I и во II триместрах – 65,5% и 54% соответственно, преэклампсию – 30%, хроническую плацентарную недостаточность – 31%. Осложненное течение раннего неонатального периода отмечалось у 81% доношенных новорожденных от пациенток с патологической ИР: поражения ЦНС – 28%, асфиксия – 24%, общий отечный синдром – 28%, гипотрофия – 9%. Частота рождения крупных плодов в группе с патологической ИР в 2 раза (31% и 17% соответственно), а детей с различной степенью гипотрофии – в 3 раза (38% и 12% соответственно) превышала данный показатель группы сравнения. О патологической ИР у беременных группы риска развития метаболических нарушений свидетельствует повышение НОМА-IR: во II триместре более 2,21±0,64 и в III – более 2,84±0,99. НОMА-IR позволяет прогнозировать развитие патологической ИР и, следовательно, осложненного течения гестационного и неонатального периодов [32].

Сахарный диабет является важной медико-социальной проблемой во всем мире в связи с неуклонным ростом заболеваемости, высокой частотой и тяжестью осложнений, трудностью терапии. Ключевым патогенетическим механизмом развития СД2 является ИР. Причины ИР при СД2 гетерогенны. В ее развитии четко прослеживается наличие двух компонентов: генетического и приобретенного. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную ИР по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих СД2, инсулиновая резистентность также более выражена по сравнению с близнецами без диабета. Понимание ключевой роли ожирения и ИР в патогенезе нарушений, составляющих сущность метаболического синдрома, привело к тому, что в последнее время предложен новый термин «Diabesity», который на русский язык можно перевести как «диабетоожирение». Таким образом, сегодня практически уже сформирована внушительная доказательная база для утверждения, что ожирение является ключевым пусковым механизмом развития ИР и СД2, которые при дальнейшем прогрессировании способствуют только взаимному отягощению друг друга [33]. Гипергликемия и лежащая в основе развития СД 2 типа ИР являются мощнейшими и независимыми факторами, приводящими к развитию макро- и микрососудистой патологии, нарушению неврологической регуляции. Одним из наиболее распространенных и рано возникающих осложнений СД является диабетическая нейропатия. По данным И.А. Бондарь и соавт. (2009), тяжесть кардиоваскулярной автономной нейропатии зависит от уровня инсулина, степени ИР (повышение индекса HOMA-IR и высокий уровень ФНО-α) и дисфункции эндотелия [34]. ИР играет ведущую роль в развитии метаболических и сосудистых нарушений у больных с сахарным диабетом 2 типа посредством воздействия на структурно-функциональное состояние миокарда, системное артериальное давление, что сопровождается повышением суммарного сердечно-сосудистого риска. В работе Е.Н. Ерохиной (2008) продемонстрировано, что комплексное воздействие комбинированной терапии метформином и росиглитазоном на тканевую ИР у пациентов с СД2 приводило к улучшению основных гемодинамических параметров и структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ: уменьшению степени его гипертрофии, нормализации диастолической функции ЛЖ у 30,6% больных. Достоверно снизился суммарный сердечно-сосудистый риск, большинство пациентов перешли в группу низкого риска [35].

Одним из базовых компонентов метаболического синдрома является артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание. От 25 до 47% лиц, страдающих АГ, имеют ИР или нарушенную толерантность к глюкозе. ИР провоцирует развитие воспалительной реакции в тканях, активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), вызывает гиперактивацию симпатической нервной системы (СНС). В условиях ИР и гиперинсулинемии наблюдается снижение реакции эндотелия на вазодилатационное и усиление – на вазоконстрикторное воздействия, что обусловлено снижением активности оксида азота, уменьшением образования простациклина и увеличением продукции вазоконстрикторных субстанций [36].

Активно обсуждается роль ИР и компенсаторной гиперинсулинемии как фактора риска ишемической болезни сердца (ИБС). При ИР отмечается более высокая частота множественного атеросклеротического поражения коронарных сосудов, чем при сохраненной чувствительности к инсулину [37]. Результаты нескольких крупных проспективных исследований свидетельствуют о том, что повышенный уровень инсулина способствует развитию ИБС и является независимым предиктором риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС. ИР связана с развитием ИМ даже при отсутствии таких традиционных факторов риска, как АГ, ожирение, СД или нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия. Установлено, что ИР связана с наличием осложнений ИМ в виде нарушений ритма и проводимости сердца, ранней постинфарктной стенокардии, высокого класса острой сердечной недостаточности, а также с развитием неблагоприятного прогноза заболевания через 12 месяцев после ИМ [38, 39].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), согласно результатам эпидемиологических исследований, на сегодняшний день считается одним из наиболее распространенных диффузных заболеваний печени [40].

Патогенез НАЖБП представлен теорией двухэтапного поражения [41]. На первом этапе на фоне висцерального ожирения и ИР увеличивается липолиз в жировой ткани, растет концентрация СЖК в сыворотке крови, что ведет к повышению синтеза ЛПНП. Таким образом, возникают условия для формирования жировой дистрофии печени. Вместе с тем, жировой гепатоз, вне зависимости от причин, вызвавших его, может способствовать гиперинсулинемии вследствие снижения клиренса инсулина [42]. На втором этапе развития заболевания происходит дальнейшее накопление СЖК, оказывающее прямое липотоксическое действие на гепатоциты. Основная роль в патогенезе повреждающего действия отводится перекисному окислению липидов (ПОЛ) и продукции активных форм кислорода (оксидативный стресс). Альдегиды – продукты ПОЛ – являются мощными стимуляторами звездчатых клеток, при активации которых увеличивается синтез коллагена (фиброгенез) и хемотаксис нейтрофилов. В результате происходит повреждение митохондрий, разобщение процессов тканевого дыхания, возникает апоптоз и некроз гепатоцитов, активируется фиброгенез. При ожирении нарушается секреция адипокинов – повышается уровень лептина, снижается концентрация адипонектина, что приводит к стеатозу, воспалению и фиброзу, а при отсутствии адекватного лечения – к циррозу печени [43–45].

В настоящее время НАЖБП расценивается как печеночное проявление метаболического синдрома, ключевым моментом которого считается ИР. Наблюдается взаимосвязь между показателями ИР и признаками поражения печени: уровнем инсулина сыворотки крови и наличием лабораторного синдрома цитолиза; уровнем С-пептида и степенью стеатоза, определяемой ультрасонографическим методом, а также размерами печени; увеличением показателя HOMA-IR и выраженностью фиброза печени [46].

Клиническая значимость данного заболевания обусловлена также взаимосвязью с генезом атеросклеротических поражений сосудов и значительным увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В условиях ИР печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения [47]. В работе Л.В. Чесноковой и соавт. (2014) установлено, что наличие и степень выраженности дисфункции эндотелия у пациентов с НАЖБП ассоциируются с выраженностью метаболических нарушений и содержанием адипокинов, при этом более высокое содержание адипонектина коррелирует с увеличением прироста способности к вазодилятации у пациентов с метаболическим синдромом; в группе без дислипидемии и артериальной гипертензии снижение эндотелийзависимой вазодилятации отмечается только при относительно низком содержании адипонектина [48].

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – это мультифакториальное гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, увеличением размеров и изменением морфологической структуры яичников. Важным механизмом формирования гиперандрогении является ИР. Частота ИР у женщин с СПКЯ составляет 35–60%. Гиперинсулинемия повышает активность цитохрома P450c17, тем самым усиливает синтез андрогенов в тека-клетках и строме поликистозных яичников, способствует синтезу эстрогенов и повышению уровня секреции лютеинизирующего гормона. Наряду с этим избыток инсулина уменьшает образование в печени глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к увеличению концентрации свободного биологически активного тестостерона [49, 50]. Гиперинсулинемия повышает чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая лютеинизацию мелких фолликулов. Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии. Клиническими исследованиями было доказано, что снижение гиперинсулинемии приводит к уменьшению содержания яичниковых андрогенов и восстановлению овуляторного менструального цикла, в то время как коррекция гиперандрогении может и не оказывать влияния на степень выраженности гиперинсулинемии [51, 52].

Частота выявления нарушений углеводного обмена при СПКЯ существенно выше, чем в здоровой популяции женщин репродуктивного возраста. Нередко эти нарушения выявляются у женщин молодого возраста [53]. У больных СД2 в возрасте 18–45 лет СПКЯ встречается в 1,5–2 раза чаще, чем у женщин, не имеющих этой патологии. При беременности у женщин с СПКЯ, часто уже имеющих ИР, ГИ и нарушения углеводного обмена, повышен риск гестационного СД. Частота СД беременных может достигать 30%. У пациенток с СПКЯ и гестационным СД в анамнезе частота НТГ и СД2 значительно возрастает и достигает 40 и 14% соответственно [54].

В основе патогенетического лечения ИР лежат немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, то есть формирование так называемого здорового образа жизни. Снижение массы тела и висцеральной жировой ткани сопровождается улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину и положительной динамикой сердечно-сосудистых факторов риска. По данным А.М. Мкртумяна и соавт. (2008), у больных метаболическим синдромом после снижения массы тела достигнуто значимое уменьшение содержания эндотелина-1, являющегося мощным вазоконстриктором. Также отмечалось снижение концентрации маркеров воспаления – С-реактивного белка и ФНО-α. В целом максимальное уменьшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний было отмечено у пациентов, которые снизили массу тела более чем на 10% [55].

Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий, а должно проводиться параллельно. Основными группами препаратов, значимо влияющих на ИР, являются бигуаниды и тиазолидиндионы.

Препарат из группы бигуанидов – метформин устраняет ИР ткани печени, что проявляется снижением процессов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. В меньшей степени этот препарат влияет на ИР на уровне мышечной и жировой тканей. Как показали результаты исследования UKDS, у пациентов, получавших метформин, достоверно реже (на 41 и 39% соответственно) развивались инсульты и инфаркты, а смертность снижалась на 42%. Стоит отметить, что и через 10 лет после завершения исследования эти пациенты оставались более благополучными в отношении всех указанных событий, а также других диабетических микрососудистых осложнений независимо от стабильности компенсации СД и уровня гликированного гемоглобина [56]. Назначение метформина при метаболическом синдроме обеспечивает уменьшение массы тела, окружности талии, снижение ИР, концентрации в плазме триглицеридов и исходно высокого уровня артериального давления [57].

В конце 90-х годов появилась принципиально новая группа препаратов – тиазолидиндионы. Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Cоединившись с рецепторами PPARγ в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов [58]. В результате включается сигнал для формирования белков, участвующих в энзиматических процессах, росте клеток, регуляции активности инсулиновых рецепторов. Благодаря уникальному механизму действия глитазоны снижают резистентность к инсулину преимущественно в мышечной и жировой ткани, превосходя в этом метформин [59].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), механизм действия которых основан на их способности благодаря блокаде АПФ тормозить превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II, являются препаратами выбора в лечении больных с метаболическим синдромом. Патогенетическое действие ИАПФ, снижающее активность РААС, приводит к снижению ИР. Более того, ИАПФ обладают не только высокой антигипертензивной активностью, но и рядом других достоинств: отсутствием отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмен, кардио-, нефропротективными и антиатеросклеротическими свойствами [60].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокируя РААС на тканевом уровне, имеют аналогичные ИАПФ гемодинамические и метаболические свойства. К их дополнительным преимуществам относится способность к блокированию симпатической активности. Доказана эффективность БРА в уменьшении ИР, а также улучшении показателей углеводного, липидного и пуринового обмена [61].

В настоящее время имеется множество исследований, доказывающих эффективность влияния на ИР моксонидина – препарата из группы агонистов имидазолиновых рецепторов. Моксонидин посредством воздействия на имидазолиновые рецепторы устраняет гиперактивность СНС и снижает активность РААС. Это, в свою очередь, приводит к снижению гидролиза жиров и содержания свободных жирных кислот, сокращению доли инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и усилению переноса и метаболизма глюкозы; все это в конечном итоге приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровней триглицеридов, повышению уровня ЛПВП [62].

Заключение

Таким образом, ИР является физиологическим механизмом, защищающим организм от воздействия различных стрессовых факторов. Однако при наличии генетической предрасположенности и факторов риска ИР приобретает патологическую направленность, принимая участие в патогенезе СД2, АГ, дислипидемии, СПКЯ, заболеваний печени и других заболеваний. Тесные корреляционные связи НОMА-IR с рядом патогенетических факторов ИБС позволяют использовать его в качестве интегрального показателя сердечно-сосудистого риска.

Дополнительная информация

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

1. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ [Obesity and overweight. Fact sheet. Updated June 2016. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/] ссылка активна на 28.05.2017

2. Макишева Р.Т. Адаптивный смысл инсулинорезистентности // Вестник новых медицинских технологий. – 2016. – Т.10. – № 1. – С. 60-67 [Makiseva RT. Adaptive meaning of insulin resistance. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologii. 2016;10(1):60-67 (In Russ.)]. doi: 10.12737/18557

3. Квиткова Л.В., Еленская Т.С., Благовещенская О.П. Инсулинорезистентность и факторы, ее определяющие // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – № 5. – С. 12-16 [Kvitkova LV, Elenskaya TS, Blagoveschenskaya OP. Insulin resistance and defying factors. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2008;5:12-16 (In Russ.)].

4. Шишко Е.И., Мохорт Т.В., Мохорт Е.Г. Нарушения эндокринной регуляции при заболеваниях, связанных с инсулинорезистентностью // Лечебное дело: научно-практический терапевтический журнал. – 2016. – №5. – С.76-81 [Shyshko EI, Mokhort TV, Mokhort AG. The endocrine regulation disorders in diseases associated with insulin resistance. Lechebnoe delo: nauchno-prakticheskii terapevticheskii zhurnal. 2016;5:76-81 (In Russ)].

5. Драпкина О.М., Шифрина Ю.О. Некоторые молекулярные аспекты инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия. – 2010. – Т.16. – № 5. – С. 436-40 [Drapkina OM, Shifrina JO, Ivashkin VT. Molecular mechanisms of insulin resistance. Arterial’naya gipertenziya. 2010;16(5):436-440 (In Russ)].

6. Шагалова Н.Я. Инсулинорезистентность – польза или вред? // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 2. – С.89 [Shagalova NY. Insulin resistance – advantage or harm? Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2016;2:89 (In Russ.)].

7. Бутрова С.А., Ершова Е.В., Ильин А.В. Адипоцитокины: резистин и фактор некроза опухолей-α у мужчин с абдоминальным ожирением // Ожирение и метаболизм. – 2007. – № 4. – C. 30-33 [Butrova SA, Ershova EV, Il’in AV. Adipotsitokiny: rezistin i faktor nekroza opukholei-α u muzhchin s abdominal’nym ozhireniem. Obesity and metabolism. 2007;4:30-33 (In Russ)]. doi: 10.14341/2071-8713-5003

8. Baratta R, Amato S, Degano C, et al. Adiponectin Relationship with Lipid Metabolism Is Independent of Body Fat Mass: Evidence from Both Cross-Sectional and Intervention Studies. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004;89(6):2665-2671. doi: 10.1210/jc.2003-031777.

9. von Eynatten M. Relationship of Adiponectin with Markers of Systemic Inflammation, Atherogenic Dyslipidemia, and Heart Failure in Patients with Coronary Heart Disease. Clinical Chemistry. 2006;52(5):853-859. doi: 10.1373/clinchem.2005.060509.

10. Скудаева Е.С., Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена // Ожирение и метаболизм. – 2011. – № 3. – С. 57-60 [Skudaeva ES, Pashentseva AV, Verbovoy AF. Urovni rezistina, adiponektina i insulinorezistentnosti u patsientov s raznoi stepen’yu narushenii uglevodnogo obmena. Obesity and metabolism. 2011;3:57-60 (In Russ)]. doi: 10.14341/2071-8713-4838

11. Yang R, Barouch LA. Leptin Signaling and Obesity: Cardiovascular Consequences. Circulation Research. 2007;101(6):545-559. doi: 10.1161/circresaha.107.156596.

12. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик A.M. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы) // Вестник СПбГУ. Серия 11. Медицина. – 2008. – № 1. – С. 32-44 [Chubrieva SYu, Gluhov NV, Zaychik A.M. Zhirovaya tkan’ kak endokrinnyi regulyator (obzor literatury). Vestnik SPbGU. Seriya 11. Meditsina. 2008;1:32-44 (In Russ)].

13. Пашенцева А.В. Роль лептина и резистина в развитии инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. – Самара; 2012. [Pashentseva AV. Rol’ leptina i rezistina v razvitii insulinorezistentnosti u bol’nykh sakharnym diabetom 2 tipa. [dissertation] Samara; 2012. (In Russ)]. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/rol-leptina-i-rezistina-v-razvitii-insulinorezistentnosti-u-bolnyh-saharnym-diabetom-2-tipa Ссылка активна на 03.03.2017.

14. Ворожцова Е.И. Роль дефицита тестостерона в развитии инсулинорезистентности у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. – Самара; 2013. [Vorozhcova E.I. Rol’ defitsita testosterona v razvitii insulinorezistentnosti u muzhchin s sakharnym diabetom 2 tipa. [dissertation] Samara; 2013. (In Russ)]. Доступно по: http://www.dissercat.com/content/individualizatsiya-dietoterapii-bolnykh-sakharnym-diabetom-tipa-2-na-osnove-analiza-pishchev Ссылка активна на 03.03.2017.

15. Osegbe I, Okpara H, Azinge E. Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women. Annals of African Medicine. 2016;15(1):14. doi: 10.4103/1596-3519.158524.

16. Кадыкова О.И. Роль гормонов жировой ткани в генезе инсулинорезистентности у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2 типа // Международный медицинский журнал. – 2012. – № 2. – С. 54–57 [Kadykova OI. The role of fatty tissue hormones in development of insulin resistance in patients with hypertension disease and type 2 diabetes mellitus. Mezhdunarodnyi meditsinskii zhurnal. 2012;2:54-57 (In Russ)].

17. Кириллова О.О., Ворожко И.В., Гаппарова К.М., и др. Адипокины и метаболизм ключевых пищевых веществ у больных с ожирением // Терапевтический архив. – 2014. – № 1. – С. 45–48 [Kirillova OO, Vorozhko IV, Gapparova KM, et al. Adipokines and the metabolism of key nutrients in patients with obesity. Terapevticheskii arkhiv. 2014;1:45-48 (In Russ)].

18. Вербовой А.Ф. Гипотиреоз: клиническая картина и лечение // Врач. – 2015. – №10. – С. 21-24 [Verbovoy AF. Hypothyroidism: clinical picture and treatment. Vrach. 2015;10:21-24 (In Russ)].

19. Garduno-Garcia JdJ, Alvirde-Garcia U, Lopez-Carrasco G, et al. TSH and free thyroxine concentrations are associated with differing metabolic markers in euthyroid subjects. European Journal of Endocrinology. 2010;163(2):273-278. doi: 10.1530/eje-10-0312.

20. Roos A, Bakker SJL, Links TP, et al. Thyroid Function Is Associated with Components of the Metabolic Syndrome in Euthyroid Subjects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(2):491-496. doi: 10.1210/jc.2006-1718.

21. Anderson JL, May HT, Horne BD, et al. Relation of Vitamin D Deficiency to Cardiovascular Risk Factors, Disease Status, and Incident Events in a General Healthcare Population. The American Journal of Cardiology. 2010;106(7):963-968. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.05.027.

22. Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А., Капишников А.В., Демидова Д.В. Витамин D٣, остеопротeгерин и другие гормонально-метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа // Терапевт. – 2013. – №1. – С.42-48 [Verbovoi AF, Sharonova LA, Kapishnikov AV, Demidova DV. Vitamin D3, osteoprotegerin and other hormonal and metabolic parameters in male patients with type 2 diabetes. Terapevt. 2013;1:42-48 (In Russ)].

23. Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The Role of Vitamin D and Calcium in Type 2 Diabetes. A Systematic Review and Meta-Analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(6):2017-2029. doi: 10.1210/jc.2007-0298.

24. Penckofer S, Kouba J, Wallis DE, Emanuele MA. Vitamin D and Diabetes. The Diabetes Educator. 2008;34(6):939-954. doi: 10.1177/0145721708326764.

25. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. – 2009. – № 2. – С. 29-23. [Mayorov AY, Urbanova KA, Galstyan GR. Methods for guantificative assessment of insulin resistance. Obesity and metabolism. 2009;2:19-23 (In Russ)]. doi: 10.14341/2071-8713-5313

26. Вербовой А.Ф., Долгих Ю.А., Митрошина Е.В. Некоторые аспекты патогенеза пубертатного ожирения // Практическая медицина. – 2014. – Т. 9. – № 85. – С. 42-46 [Verbovoy AF, Dolgikh JuA, Mitroshina EV. Some aspects of the pathogenesis of pubertal obesity. Prakticheskaya meditsina. 2014;9(85):42-46 (In Russ)].

27. Бекезин В.В. Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция. Их вклад в развитие метаболического синдрома у детей и подростков // Владикавказский медико-биологический вестник. – 2012. – № 23. – С. 134-142 [Bekezin VV. Insulin resistance and endothelial dysfunction.Contribution to the development of metabolic syndrome in children and adolescents. Vladikavkazskii mediko-biologicheskii vestnik. 2012;23:134-142 (In Russ)].

28. Болотова Н.В., Лазебникова C.B., Аверьянов А.П. Особенности формирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия. – 2007. – Т. 86. – № 3. – С. 35-39. [Bolotova NV, Lazebnikova CB, Aver’janov AP. Osobennosti formirovaniya metabolicheskogo sindroma u detei i podrostkov. Pediatriya. 2007;86(3):35-39 (In Russ)].

29. Бардымова Т.П., Березина М.В., Михалева О.Г., Мистяков М.В. Ожирение и гестационный сахарный диабет // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – ٢٠١٥. – № ٤. – С.٩-١٥ [Bardymova TP, Berezina MV, Mikhaleva OG, Mistyakov MV. Obesity and gestational diabetes mellitus. Sibirskii meditsinskii zhurnal (Irkutsk). 2015;4:9-15 (In Russ)].

30. Попова П.В., Ткачук А.С., Дронова А.В., и др. Плацентарный лактоген, плацентарный фактор роста, резистентность к инсулину в ранние сроки беременности и риск развития гестационного диабета // Проблемы эндокринологии. – 2016. – Т. 62. – № 5. – С. 31-32.[Popova PV, Tkachuk AS., Dronova AV, et al. Placental lactogen, placental growth factor, insulin resistance in early pregnancy and risk for gestational diabetes. Problems of Endocrinology. 2016;62(5):31 (In Russ)]. doi: 10.14341/probl201662531-32

31. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Казаков Р.Д. Характер метаболических изменений у беременных с ожирением // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2013. – Т. 13 – № 3. – С. 38-41 [Makarov IO, Borovkova EI, Kazakov RD. The pattern of metabolic changes in pregnant women with obesity. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2013;13(3):38-41 (In Russ)].

32. Шибанова Е.И. Клинико-иммунологические аспекты инсулинорезистентности во время беременности. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. Москва; 2009. [Shibanova EI. Kliniko-immunologicheskie aspekty insulinorezistentnosti vo vremya beremennosti. [dissertation] Moscow; 2009. (In Russ)]. Доступно по: http://www.dissercat.com/content/kliniko-immunologicheskie-aspekty-insulinorezistentnosti-vo-vremya-beremennosti Ссылка активна на 03.03.2017.

33. Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Тюзиков И.А., Тишова Ю.А. Влияние ожирения и инсулинорезистентности на репродуктивное здоровье женщин // Медицинский совет. – 2015. – №4. – С. 82-87 [Kalinchenko SY, Vorslov LO, Tyuzikov IA, Tishova YA. The effects of obesity and insulin resistance on women»s reproductive health. Meditsinskii sovet. 2015;4:82-87 (In Russ)].

34. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. Роль инсулинорезистентности в развитии кардиоваскулярной формы диабетической автономной нейропатии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Сибирский медицинский журнал. (Томск). – 2009. – Т. 24. – № 1. – С. 13-16 [Bondar IA, Shabelnikova OYu. The role of insulin resistance in the development of cardiovascular diabetic autonomous neuropathy in type 2 diabetes mellitus patients. Sibirskii meditsinskii zhurnal. (Tomsk). 2009; 24(1):13-16 (In Russ)].

35. Ерохина Е.Н. Роль инсулинорезистентности в развитии макрососудистых осложнений сахарного диабета 2 типа и пути ее коррекции. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. Москва; 2007. [Erohina EN. Rol’ insulinorezistentnosti v razvitii makrososudistykh oslozhnenii sakharnogo diabeta 2 tipa i puti ee korrektsii. [dissertation] Moscow; 2007. (In Russ)]. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/rol-insulinorezistentnosti-v-razvitii-makrososudistyhoslozhneniy-saharnogo-diabeta-2-tipa-i-puti-ee-korrektsii Ссылка активна на 03.03.2017.

36. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности // Российский кардиологический журнал. – 2006. – № 5. – С. 100-103 [Korneeva ON, Drapkina OM. Pathogenetic interaction of arterial hypertension and insulin resistance. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2006;5:100-103 (In Russ)].

37. Квиткова Л.В., Еленская Т.С., Благовещенская О.П., и др. Влияние инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена на течение острого периода инфаркта миокарда // Проблемы эндокринологии. – 2011. – № 2. – С. 9-13 [Kvitkova LV, Elenskaia TS, Blagoveshchenskaia OP, et al. The influence of insulin resistance and disturbances of carbohydrate metabolism in the acute period of myocardial infarction. Problems of Endocrinology. 2011;2:9-13 (In Russ)]. doi: 10.14341/probl20115729-13

38. Груздева О.В., Каретникова В.Н., Учасова Е.Г., и др. Инсулинорезистентность и риск неблагоприятного исхода через 1 год после перенесенного инфаркта миокарда // Врач. – 2015. – № 12. – С. 30-34 [Gruzdeva OV, Karetnikova VN, Uchasova EG, et al. Insulin resistance and a risk of poor outcome one year after myocardial infarction. Vrach. 2015;12:30-34 (In Russ)].

39. Квиткова Л. В., Еленская Т. С., Благовещенская О. П., Барбараш О. Л. Эволюция инсулинорезистентности на примере больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Сибирский медицинский журнал. – 2011. – №26(4-2). – С.161-165 [Kvitkova LV, Elenskaya TS, Blagoveshchenskaya OP, Barbarash OL. Insulin resistance evolution by the example of patients with myocardial infarction with ST segment elevation. Sibirskii meditsinskii zhurnal. 2011;26(4-2):161-165 (In Russ)].

40. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2014. – № 4. – С. 32-38 [Drapkina OM, Ivashkin VT. Epidemiologic features of non-alcoholic fatty liver disease In Russia (Results of open multicenter prospective observational study DIREG L 01903). Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2014;4:32-38 (In Russ)].

41. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2010. – № 4. – С. 7-15 [Ivashkin VT. Nuclear receptors and liver disease. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2010;4:7-15 (In Russ)].

42. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – № 4. – С. 21-25 [Bueverov AO. Oksidativnyi stress i ego rol’ v povrezhdenii pecheni. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2002;4:21-25 (In Russ)].

43. Гриневич В.Б., Сас Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-социальные аспекты проблемы // Российские медицинские вести. – 2010. – № 4. – С. 55-62 [Grinevich VB, Sas YeI. Nonalcoholic fatty liver disease: clinical and social aspects of the problem. Rossiiskie meditsinskie vesti. 2010;4:55-62 (In Russ)].

44. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Беляева Е.Л. Неалкогольная жировая болезнь печени: современный взгляд на проблему // Эффективная фармакотерапия. – 2016. – № 5. – С. 26-35 [Yermolova TV, Yermolov SYu, Belyayeva YeL. Non-Alcoholic

45. Fatty Liver Disease: a Modern Approach to the Problem. Effektivnaya farmakoterapiya. 2016;5:26-35 (In Russ)].

46. Балукова Е.В., Барышникова Н.В., Белоусова Л.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: современное состояние проблемы // Фарматека. – 2016. – № 2. – С. 63-68 [Balukova EV, Baryshnikova NV, Belousova LN. Nonalcoholic fatty liver disease: current state of problem. Farmateka. 2016;2:63-68 (In Russ)].

47. Петрова Ю.Н. Клинико-лабораторная характеристика неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом. Автореферат дисс. … канд. мед. наук. Санкт-Петербург; 2007. [Petrova JuN. Kliniko-laboratornaya kharakteristika nealkogol’noi zhirovoi bolezni pecheni u bol’nykh s metabolicheskim sindromom. [dissertation] Saint-Petersburg; 2007. (In Russ)]. Доступно по: http://medical-diss.com/medicina/kliniko-laboratornaya-harakteristikanealkogolnoy-zhirovoy-bolezni-pecheni-u-bolnyh-s-metabolicheskim-sindromom Ссылка активна на 03.03.2017.

48. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В. Инсулинорезистентность, атерогенные нарушения и фиброз печени у больных с метаболическим синдромом // Ожирение и метаболизм. – 2014. – № 2. – С. 17-23 [Chesnokova LV, Petrov IM, Troshina IA, Medvedeva IV. Insulin resistance, atherogenic disorders and liver fibrosis in patients with metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2014;2:17-23 (In Russ)]. doi: 10.14341/omet2014217-23

49. Чеснокова Л. В., Петров И. М., Медведева И. В. Функция эндотелия и содержание адипокинов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2014. – № 6. – С. 18-24 [Chesnokova LV, Petrov IM, Medvedeva IV. Endothelial function and adipokine contents at non-alcoholic fatty liver disease. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. 2014;6:18-24 (In Russ)].

50. Захарова Н.Н., Дворянский С.А. Синдром поликистозных яичников // Вятский медицинский вестник. – 2010. – № 2. – С. 3-8 [Zaharova NN, Dvorjanskij SA. Sindrom polikistoznykh yaichnikov. Vyatskii meditsinskii vestnik. 2010;2:3-8 (In Russ)].

51. Богатырёва Е.М. Современные представления о синдроме поликистозных яичников // Педиатр. – 2010. – Т. 1. – № 1. – С. 36-42 [Bogatyrjova EM. Sovremennye predstavleniya o sindrome polikistoznykh yaichnikov. Pediatr. 2010;1(1):36-42 (In Russ)].

52. Азизова М.Э. Синдром поликистозных яичников с позиций современных представлений // Казанский медицинский журнал. – 2015. – Т. 96. – № 1. – С.77-80 [Azizova ME. Polycystic ovary syndrome – modern concepts. Kazanskii meditsinskii zhurnal. 2015;96(1):77-80 (In Russ)].

53. Андреева Е.Н., Пищулин А.А., Акмаев Р.И., и др. Сравнительное изучение влияния инсулинорезистентности на андрогенную активность надпочечников и яичников у женщин раннего репродуктивного возраста с синдромом поликистоза яичников // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 2. – С. 29-35 [Andreeva EN, Pishchulin AA., Akmaev RI, et al. Sravnitel’noe izuchenie vliyaniya insulinorezistentnosti na androgennuyu aktivnost’ nadpochechnikov i yaichnikov u zhenshchin rannego reproduktivnogo vozrasta s sindromom polikistoza yaichnikov. Obesity and metabolism. 2010;2:29-35 (In Russ)]. doi: 10.14341/2071-8713-5206

54. Соболева Е.Л. Состояние углеводного обмена при синдроме поликистозных яичников // Проблемы эндокринологии. – 2012. – № 5. – С.41-45 [Soboleva EL. Carbohydrate metabolism in the patients presenting with polycystic ovary syndrome. Problems of Endocrinology. 2012;5:41-45 (In Russ)]. doi: 10.14341/probl201258541-45

55. Найдукова А.А., Табеева Г.И., Чернуха Г.Е. Эндокринно-метаболические нарушения и онкологические риски при синдроме поликистозных яичников: новые возможности терапии инсулиносенситайзерами (обзор литературы) // Medica mente. – 2015. – № 1. – С. 20-25 [Najdukova AA, Tabeeva GI, Chernuha GE. Endokrinno-metabolicheskie narusheniya i onkologicheskie riski pri syndrome polikistoznykh yaichnikov: novye vozmozhnosti terapii insulinosensitaizerami (obzor literatury). Medica mente. 2015;1:20-25 (In Russ)].

56. А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова, Н.В. Маркина, М.А. Гарбузова. Параметры эндотелиальной функции и инсулинорезистентности больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела // Ожирение и метаболизм. – 2008. – № 1. – C. 18-22 [Mkrtumyan AM, Biryukova EV, Markina NV, Garbuzova MA. Parameters of endothelial function and insulin resistance in patients with metabolic syndrome before and after weight loss. Obesity and metabolism. 2008;1:18-22 (In Russ)]. doi: 10.14341/omet2008118-22

57. Демидова Т. Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете типа 2 // Фарматека. – 2010. – № 16. – C. 18-24 [Demidova TYu. Etiopahogenic role of insulin resistance in the development of metabolic and vascular disorders in type 2 diabetes mellitus. Farmateka. 2010;16:18-24 (In Russ)].

58. Маркова Т.Н., Кичигин В.А., Подачина С.В., Мкртумян А.М. Возможности медикаментозной профилактики метаболического синдрома при абдоминальном ожирении // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2015. – №14. – С. 35 [Markova TN, Kichigin VA, Podachina SV, Mkrtumjan AM. Vozmozhnosti medikamentoznoi profilaktiki metabolicheskogo sindroma pri abdominal’nom ozhirenii. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2015;14:35 (In Russ)].

59. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению // Consilium Medicum. – 2002. – № 10. – С. 523-527 [Shestakova MV, Breskina OJu. Insulinorezistentnost’: patofiziologiya, klinicheskie proyavleniya, podkhody k lecheniyu. Consilium Medicum. 2002;10:523-527 (In Russ)].

60. Мкртумян А.М. Глитазоны: что назначать пациентам с инсулинорезистентностью? // Эффективная фармакотерапия. – 2011. – № 47. – С. 32-37 [Mkrtumjan AM. Glitazony: chto naznachat’ patsientam s insulinorezistentnost’yu? Effektivnaya farmakoterapiya. 2011;47:32-37 (In Russ)].

61. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла: преимущества применения при метаболическом синдроме // Врач. – 2012. – № 12. – С. 42-45 [Drapkina OM, Korneeva ON. A fixed-dose combination of amlodipine and lisinopril: the advantages of its use in metabolic syndrome. Vrach. 2012;12:42-45 (In Russ)].

62. Vitale С., Mercuro G., Castiglioni C. et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovascular Diabetology. 2005;4(1):6. doi: 10.1186/1475-2840-4-6.

63. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ) // Системные гипертензии. – 2006. – № 2. – С. 14-17 [Chazova IE, Mychka VB. Novye vozmozhnosti v lechenii bol’nykh s metabolicheskim sindromom (rezul’taty issledovaniya ALMAZ). Sistemnye gipertenzii. 2006;2:14-17 (In Russ)].

Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: молекулярные механизмы, ключевые сигнальные пути и определение биомишеней для новых лекарственных средств | Дедов

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Проблема борьбы с сахарным диабетом 2 типа (СД2) чрезвычайно актуальна, но лекарственная терапия этого заболевания остается все еще недостаточно эффективной. Во многом это связано с разнообразием факторов риска и механизмов развития инсулиновой резистентности (ИР) – первичного звена в патогенезе СД2, а также недостаточностью средств ее клинической диагностики. ИР проявляется как устойчивость клеток к действию инсулина и возникает из-за нарушения механизмов проведения в них инсулинового сигнала. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании этих механизмов, многие важные детали остаются неясными, препятствуя созданию лекарственных средств направленного действия.

Следующее за ИР развитие событий в патогенезе СД2 включает усиление секреции инсулина как ответную реакцию организма на недостаток его действия. Однако длительная гиперинсулинемия ведет к дисфункции β-клеток поджелудочной железы и снижению синтеза инсулина на фоне персистирующей ИР. Как следствие, инсулинзависимый транспорт глюкозы из кровотока в клетки мышечной и жировой тканей окончательно нарушается, в печени усиливаются синтез глюкозы и, соответственно, ее секреция в кровоток. Развивается стабильная гипергликемия, при которой глюкоза и продукты ее обмена, несущие химически активные альдо- и кетогруппы, воздействуют на белки и клетки плазмы крови, а также на сосудистый эндотелий, физически модифицируя и нарушая их функции.

Состояние, задолго предшествующее развитию СД2, предиабет. В это понятие входят такие нарушения углеводного обмена, как нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. На этом этапе возможно предотвращение патологических изменений и восстановление чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В связи с этим ранняя диагностика ИР имеет большое практическое значение. Наличие ИР возможно определить или на молекулярном уровне по специфическим маркерам ИР, или на системном уровне с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (ГЭК). Оба подхода инвазивны, длительны, трудо- и ресурсоемки, требуют аппаратных средств и отлаженных протоколов. При этом ГЭК все чаще используется для оценки ИР, тогда как молекулярные маркеры ИР не определены в эксперименте и не верифицированы в клинике.

Молекулярные маркеры ИР следует искать среди компонентов инсулинового каскада, которые демонстрируют снижение активации инсулином в условиях ИР. Объектом анализа должны быть ткани-мишени инсулина (печень, мышечная или жировая ткань), что, соответственно, диктует необходимость работы с биопсийным материалом и на практике существенно осложняет проведение такого анализа. Инсулиновый каскад включает рецептор, субстрат инсулинового рецептора (белок IRS), PI3-киназный каскад и систему активации глюкозного транспортера Glut-4 [1]. Протеинкиназа Akt служит ключевой мишенью PI3-киназного каскада. Она фосфорилирует белок AS160 (Akt substrate of 160 kDa), который регулирует выход Glut-4 на клеточную мембрану и транспорт глюкозы в клетку. Тирозиновое фосфорилирование инсулинового рецептора и его субстрата IRS определяет активность инсулинового каскада, а инсулинзависимое, сайт-специфическое фосфорилирование Akt и AS160 – показатель его активности. Эти параметры можно измерять в лизатах клеток или гомогенатах тканей. Нарушение активности инсулинового каскада связано с сериновым фосфорилированием IRS под действием ряда ферментов в условиях, совокупно обозначаемых как факторы риска развития ИР.

Основными факторами риска ИР считаются дислипидемия и ожирение, воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и оксидативный стресс [1]. Несколько особняком следует выделить липодистрофию, которая тесно связана с ИР и СД2, но многие детали и механизмы этой взаимосвязи остаются пока неизвестными. За исключением липодистрофии, все эти условия провоцируют латентное воспаление жировой ткани за счет ее гипертрофии и гипоксии, инфильтрации макрофагами с их последующим переходом в воспалительный фенотип и секрецией спектра воспалительных цитокинов [2]. Эти цитокины запускают в адипоцитах воспалительные сигнальные каскады с участием NF-κB, IKK, JNK и других киназ [3]. Последние используют IRS как один из субстратов, фосфорилируя его по нескольким сериновым остаткам, переводя в неактивное состояние и прерывая передачу сигнала по инсулиновому каскаду [4–8]. Наряду с цитокинами, провоспалительным действием обладают также свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых сильно повышен при пищевой перегрузке и ожирении. СЖК связываются с толл-подобным рецептором TLR4 на адипоцитах, запускающим тот же воспалительный каскад с участием NF-κB, IKK и JNK. В итоге в адипоцитах усиливается сериновое фосфорилирование IRS и инсулиновый каскад выключается [9, 10].

ИР тесно связана с пищевой перегрузкой и ожирением, о чем свидетельствует феномен обращения симптомов СД2 и восстановления чувствительности к инсулину после бариатрических операций. Поэтому моделирование условий дислипидемии путем обработки культивируемых адипоцитов СЖК является принципиальным подходом при поиске маркеров ИР в эксперименте. Чувствительность каскада к инсулину определяется в этих условиях стандартно, по усилению сайт-специфического фосфорилирования IRS, Akt или AS160 при воздействии инсулина.

Эндотелий сосудов не является классически инсулинзависимым, но служит первичной мишенью инсулина. Дисфункция эндотелия опосредует связь СД2 с сердечно-сосудистыми осложнениями. В условиях гипергликемии химически активная глюкоза и продукты ее обмена, такие как глиоксаль и метилглиоксаль, оказывают повреждающее воздействие на белки плазмы и клеток крови, а также гликируют белки сосудистого эндотелия [11]. Вместе с малоновым диальдегидом, накапливающимся в результате перекисного окисления избыточных липидов на более ранних стадиях патогенеза СД2, эти соединения обеспечивают развитие оксидативного и карбонильного стресса, нарушающих функции эндотелия. Дисфункция эндотелия проявляется в снижении его барьерных свойств, синтеза главного вазорелаксанта, оксида азота (NO), и усилении синтеза мощного вазоконстриктора, эндотелина-1 (ЭТ-1). Вместе с тем молекулярные мишени глюкозы и тонкие механизмы дисфункции эндотелия при СД2 остаются не до конца выясненными.

Циркулирующий инсулин поддерживает барьерную функцию эндотелия, активируя синтез NO по механизму, идентичному активации входа глюкозы в жировые и мышечные клетки. Параллельно активируя Erk1/2 МАР-киназный каскад, инсулин контролирует также синтез ЭТ-1, тем самым влияя на тонус сосудов. В условиях ИР, гиперинсулинемии и дисфункции эндотелия действие инсулина нарушается, снижается вазорелаксирующая активность NO, усиливается констрикторное влияние ЭТ-1 и увеличивается проницаемость эндотелиального барьера. Изменяется проникновение самого инсулина сквозь эндотелий и его доступность для мышечных и жировых клеток, что вносит дополнительный вклад в изменение инсулинзависимого захвата глюкозы этими клетками из кровотока. Таким образом, нарушение барьерной функции эндотелия может являться одним из факторов, усугубляющих гипергликемию и потенцирующих развитие сосудистых осложнений СД2. Вместе с тем мало известно о том, для какого этапа патогенеза СД2 характерны эти изменения и что происходит с эндотелием сосудов на ранних этапах дислипидемии и предиабета.

Стресс ЭПР является одним из факторов риска ИР. Стресс ЭПР возникает как реакция клеток на избыточное количество белков, их неправильное сворачивание и накопление в ЭПР [12]. Как правило, эта ситуация возникает при избытке поступающих в клетку пищевых ресурсов. Ретикулярный шаперон Grp78 отвечает за рефолдинг белков на ранних стадиях стресса ЭПР, обеспечивая защиту клеток от апоптоза. При стрессе и других неблагоприятных воздействиях также увеличивается уровень малых белков теплового шока (sHSP) [13], препятствующих развитию стресса ЭПР. Такие sHSP, как HspB1, HspB5 и HspB6, обладают выраженной антиапоптотической активностью [14], а HspB1 влияет на активность протеасом и стресс ЭПР [15]. Повышение экспрессии HspB1 улучшает инсулиновую сигнализацию и препятствует активации апоптотических протеинкиназ у тучных пациентов [16]. В ряде случаев механизмы действия шаперонов ретикулума и sHSP совпадают. И те, и другие могут участвовать в регуляции синтеза белка, влияя на активность фактора инициации трансляции elF2a [14]. sHSP легко подвергаются гликированию. При этом изменяются структура, свойства и антиапоптотическая активность sHSP [17, 18]. Однако полученные результаты достаточно противоречивы, касаются только двух белков – HspB1 и HspB5 и мало апробированы в клеточных моделях.

Транскрипционная активность и адипогенная дифференцировка играют важную роль в патогенезе СД2. Избыточное потребление пищи при малоактивном образе жизни ведет к развитию ИР как адаптивной реакции вследствие перегрузки существующих жировых депо. Многие сахароснижающие препараты, используемые для терапии СД (тиазолидиндионы, производные сульфонилмочевины, глиниды, инсулин), активируют ключевой регулятор адипогенной дифференцировки PPARγ, вызывая увеличение массы тела за счет образования новых жировых депо [19]. Однако пилотный анализ инсулиновых каскадов клетки показывает возможность селективного воздействия на рост и деление клеток без одновременной индукции липо- и адипогенеза. Потенциальным кандидатом является транскрипционный фактор Рrер1 TALE-семейства гомеобоксных белков. Рrер1 не только регулирует активность PPARγ, но также усиливает экспрессию глюкозного транспортера Glut4 и чувствительность к инсулину [20–22].

Стимуляция дифференцировки преадипоцитов жировой ткани в клетки бурого и «бежевого» жира рассматривается как многообещающая альтернатива фармакологической терапии СД2. Известно, что бурый и «бежевый» жир обладают гиполипидемическим и гипогликемическим свойствами. Их клетки имеют разобщающий механизм, способствующий утилизации жиров и глюкозы без получения энергии и, следовательно, не подавляемый избытком этих пищевых ресурсов. Его ключевой участник – белок UCP-1, или термогенин. Он разобщает дыхательную цепь, снижает потенциал митохондрий и синтез в них АТФ. Как следствие, бурые и «бежевые» адипоциты могут сжигать жиры, переводя их энергию в тепло. Экспрессию термогенина и дифференцировку жировых клеток-предшественников в «бежевые» адипоциты контролирует локальный гормон ирисин [23]. Ирисин образуется из белка-предшественника Fndc5, экспрессия которого находится под контролем транскрипционного фактора PGC1a [24]. По нашим данным, экспрессию PGC1a, в свою очередь, контролирует Рrер1. Таким образом, Рrер1 может регулировать образование бурого жира и быть потенциальной мишенью для активации термогенеза.

Бурая жировая ткань активно изучается в последнее десятилетие [25–30], а «бежевые» адипоциты открыты лишь в 2012 г. [31, 32]. Визуализировать бурую жировую ткань впервые стало возможным при применении ПЭТ-КТ с 18-фтор-дезоксиглюкозой (18FDG) [33]. В последние годы в качестве альтернативного подхода успешно используется МР-спектроскопия [34]. Разработка этих подходов позволит прослеживать эффективность направленной жировой дифференцировки в бурый и «бежевый» жир у пациентов с СД2 в рамках персонализированной медицины.

Целью данного комплексного исследования было выяснение механизмов развития и новых способов диагностики ИР, определение дисфункции эндотелия как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений при СД2, а также поиск биомишеней для новых антидиабетических препаратов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

На современном этапе наибольшее внимание уделяется таким методам количественной оценки действия инсулина, как ГЭК и математические модели на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального (OSIG) глюкозотолерантного теста или определение глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе HOMA, QUICKI, Matsuda и др.). Считается, что использование различных индексов возможно в крупных эпидемиологических исследованиях и мало применимо для индивидуальных измерений [35].

ГЭК признан основным методом диагностики ИР и имеет ряд преимуществ, в частности, возможность оценки чувствительности к инсулину без риска гипогликемии и последующего выброса контринсулярных гормонов, без влияния эндогенного инсулина и колебаний уровня гипергликемии. Помимо этого, ГЭК совместим с инновационными методами исследования метаболизма (непрямая калориметрия, биопсия тканей, позитронно- эмиссионная томография и др.), однако этот метод достаточно трудоемкий и дорогостоящий, что ограничивает его применение в широкой клинической практике [36].

С целью усовершенствования диагностики ИР мы провели детальное сравнение ГЭК и HOMA-ИР. В исследовании участвовали пациенты с впервые выявленным СД2 или предиабетом в сопоставлении с контрольной группой здоровых добровольцев без нарушений углеводного обмена. По данным ГЭК значения М-индекса составили >7,0 мг/кг/мин в группе контроля (пациенты без нарушения углеводного обмена с нормальной чувствительностью к инсулину). В группе впервые выявленного СД2/предиабета М-индекс варьировал от 0–2 мг/кг/мин (2 случая, выраженная ИР) до 2–4 мг/кг/мин (9 случаев, умеренная ИР) и 4–6 мг/кг/мин (4 случая, слабо выраженная ИР). Таким образом, два этих метода оценки ИР дают сходные, но несовпадающие результаты. Они показывают, что ГЭК более точен при количественной оценке ИР. Дополнительные исследования необходимы, чтобы понять, насколько ГЭК пригоден для определения предиабета как состояния, при котором возможна эффективная ремиссия метаболических нарушений в патогенезе СД2.

В ходе проведенных исследований на обширной группе пациентов было выявлено, что ИР в общем и липодистрофия в частности могут встречаться при многих эндокринных и аутоиммунных заболеваниях. Так, было обнаружено, что частота нарушений углеводного обмена (предиабета и манифестного сахарного диабета) составляла 55% у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и 38% у пациентов с акромегалией. Болезнь Иценко-Кушинга и акромегалия характеризуются высокой степенью ИР, как минимум в 8 раз превышающей значения для общей популяции. Поскольку наиболее существенными факторами риска развития нарушений углеводного обмена у пациентов с СД вторичного генеза являются ИР и гиперглюкагонемия, то пациентам с данными заболеваниями необходима оценка ИР с помощью ГЭК. Кроме того, впервые были описаны ИР и липодистрофия как проявления аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (АПС1) – моногенного аутоиммунного заболевания, развившегося вследствие гомозиготной мутации в гене AIRE с.760>Т p.R257X. Данное наблюдение является первым и на сегодняшний день единственным в мире случаем развития генерализованной липодистрофии у пациента с АПС1 [37]. Данное наблюдение свидетельствует о необходимости проведения теста на наличие ИР у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Нарушение инсулинового каскада при активации ИР состоит в снижении инсулинзависимого фосфорилирования участников и мишени этого каскада, необходимого для их активации. Логично, что эти показатели могут служить молекулярными маркерами ИР. Для того чтобы проверить эту гипотезу и удостовериться в сходстве таких изменений при ИР различного генеза, мы использовали стандартную модель линейных адипоцитов 3Т3L1. Эти клетки поддерживаются в культуре как предшественники (рис. 1А) и дифференцируются в адипоциты непосредственно перед экспериментом. Зрелые адипоциты (рис. 1Б) отличаются наличием жировых капель, выявляемых специальными красителями, и представляют собой переживающую культуру. В них полностью представлен инсулиновый каскад (рис. 1В), активацию которого последовательно отражают фосфорилирование белка IRS по тирозину Tyr-612, киназы Akt по двум остаткам треонина Thr-308 и серина Ser-473, и белка AS160 (субстрата Akt с массой 160 кДа) по остатку серина Ser-318. Именно последний регулирует выход на поверхность клетки глюкозного транспортера Glut-4. Сайт-специфический анализ фосфорилирования этих белков до и после кратковременной обработки клеток инсулином показывает степень активации этих белков и каскада в целом.

Рис. 1. Определение молекулярных маркеров ИР в линейных адипоцитах 3T3L1. (А) Культура преадипоцитов и (Б) зрелых адипоцитов 3T3L1 с липидными каплями, окрашенными OilRedO. Масштабный отрезок 100 нм. (В) Схема передачи инсулинового сигнала в жировых и мышечных клетках от рецептора до инсулинзависимого транспортера глюкозы Glut4. Красным и синим цветом показаны активирующие и ингибирующие воздействия и фосфорилируемые остатки соответственно. (Г) Способность инсулина стимулировать фосфорилирование компонентов каскада падает в условиях экспериментальной ИР, вызванной дислипидемией (обработкой клеток пальмитиновой кислотой в течение суток). Показаны репрезентативные результаты вестерн-блоттинга лизатов клеток, которые стимулировали или не стимулировали 100 нМ инсулином в течение 20 мин; для контроля нагрузки использовали окраску на глицеральдегидфосфатдегидрогеназу (ГАФД).

На рис. 1Г показано, что в зрелых адипоцитах 3Т3L1 инсулин значительно активирует фосфорилирование Akt и AS160, однако в условиях экспериментальной дислипидемии (длительная обработка клеток конъюгатом альбумина с пальмитиновой кислотой) активация снижается. Аналогичное снижение этих показателей наблюдали с другими индукторами ИР, моделируя условия воспаления (обработка клеток липополисахаридом), стресса ЭПР (обработка брефелдином-А) или гипоксии (обработка солями кобальта). Таким образом, независимо от причины, ИР характеризуется сходным снижением инсулинзависимого фосфорилирования Akt и AS160, которые могут служить маркерами ИР.

Для валидации этих белков как маркеров ИР у человека был проведен пилотный анализ мышечных биопсий. Он подтвердил, что инсулин стимулирует фосфорилирование Akt по остатку Ser-473 у здоровых доноров. При этом уровень фосфорилирования Ser-473 у больных СД2 был ниже. Мы не обнаружили достоверных различий между пациентами со слабой (М-индекс 4–6), умеренной (2–4) и выраженной (<2) степенью ИР. Эти результаты указывают на Ser-473 в Akt как потенциальный маркер ИР.

В лейкоцитах здоровых доноров фосфорилирование Ser-473 в Akt также возрастало при действии инсулина как in vitro (при стимуляции выделенных лейкоцитов инсулином), так и in vivo (в лейкоцитах, выделенных через 4 ч после начала клэмп-теста по сравнению с таковыми, взятыми до начала клэмп-теста). В то же время изменения этого параметра были незначительны у больных СД2, что согласуется с результатами, полученными с использованием мышечных биопсий. Таким образом, уровень фосфорилирования Ser-473 в Akt может маркировать состояние ИР, а лейкоциты периферической крови могут служить удобным объектом, отражая ситуацию в инсулинзависимых тканях.

Мы исследовали гипотезу о том, что, независимо от причины возникновения, развитие ИР опосредовано активацией воспалительного каскада и стрессзависимых киназ JNK и IKK как его главных участников. При всех способах экспериментальной индукции ИР в адипоцитах 3Т3L1 наблюдался более высокий уровень фосфорилирования JNK, чем в адипоцитах без ИР. В модели дислипидемии при этом наблюдалось усиление ингибиторного фосфорилирования белка IRS по остатку Ser-302, который считается субстратом JNK (Sun & Liu, 2009). Ингибиторный анализ JNK в резистентных адипоцитах 3Т3L1 показал частичное восстановление инсулинзависимого фосфорилирования Akt и AS160. Эти результаты свидетельствуют о том, что JNK опосредует развитие ИР различного генеза в адипоцитах 3Т3L1, по-видимому, за счет серинового фосфорилирования IRS и нарушения передачи инсулинового сигнала. Таким образом, фосфорилирование и активация JNK также являются потенциальными маркерами ИР наряду с Akt и AS-160.

ШАПЕРОНЫ И МАЛЫЕ БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА

Гипергликемия сопровождается развитием карбонильного стресса и накоплением различных конечных продуктов гликирования белков. Все это приводит к нарушению протеостаза, нормального функционирования ферментов и формированию агрегатов денатурированных белков. Для предотвращения этих неблагоприятных процессов происходит активация сложной системы шаперонов, препятствующих агрегации денатурированных белков и их частичной или полной ренатурации. Малые белки теплового шока (small heat shock proteins, sHsp) являются одним из компонентов системы шаперонов, и нарушение их работы может являться одним из факторов патогенеза СД2.

Мы исследовали влияние карбонильных соединений на структуру и свойства sHsp, а также факторы, влияющие на шапероноподобную активность этих белков. Известно, что при СД синтез ряда sHsp увеличивается в некоторых отделах мозга, сетчатке, сердце и клетках почек [38]. Повышение уровня sHsp защищает клетку от окислительного стресса, способствует эффективной передаче сигнала от инсулинового рецептора внутрь клетки и ингибирует процессы апоптоза. По этой причине различные способы повышения внутриклеточной концентрации малых белков теплового шока могут оказаться перспективными при лечении СД.

Связанные с СД2 нарушения метаболизма углеводов и жиров сопровождаются накоплением высокореакционных карбонильных соединений, в частности, метилглиоксаля. Существует много сведений о модификации малых белков теплового шока метилглиоксалем [39]. Эти данные в основном касаются двух малых белков теплового шока, а именно HspB1 и HspB5 (αВ-кристаллина). Эти белки эффективно модифицируются метилглиоксалем, и эта модификация может приводить к изменению олигомерной структуры, способности взаимодействовать с белками-партнерами, изменению антиапоптотической и шаперонной активности sHsp [39]. Следует отметить, что опубликованные данные достаточно противоречивы и касаются только двух из десяти экспрессируемых в тканях человека sHsp. Поэтому мы подробно исследовали модификацию малого белка теплового шока HspB6 метилглиоксалем и выяснили, что эта модификация влияет на стабильность HspB6, его способность взаимодействовать с белком-партнером HspB1, а также на способность HspB6 фосфорилироваться под действием сАМР-зависимой протеинкиназы [40].

В условиях избыточной пищевой нагрузки, карбонильного стресса и нарушенного протеостаза при СД2 особое значение имеет шапероноподобная активность sHsp, т.е. их способность предотвращать агрегацию частично денатурированных белков. Механизм шапероноподобной активности и ее зависимость от структуры sHsp и различных условий остаются малопонятными. Поэтому мы исследовали влияние различных условий и точечных мутаций на структуру и шапероноподобную активность HspB1 и HspB6. Установлено, что в условиях, моделирующих условия пищевой нагрузки внутри клетки (высокие концентрации белка, так называемый краудинг эффект), происходит изменение олигомерного состояния HspB6 [41] и HspB1 [42]. Существенные изменения в олигомерной структуре HspB1 происходят при точечных мутациях в N-концевом [43] и α-кристаллиновом доменах [42]. Эти изменения в олигомерной структуре HspB1 сопровождаются, как правило, уменьшением шапероноподобной активности sHsp. Эти данные указывают на возможный механизм шапероноподобной активности sHsp, играющих важную защитную роль при патологических процессах, происходящих при СД2.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, КАРБОНИЛЬНЫЙ СТРЕСС И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ

Эндотелий сосудов является первой мишенью инсулина в организме, секретируемого в кровоток β-клетками поджелудочной железы. Аналогично эндотелий является первой мишенью активных форм кислорода и карбонильных аддуктов метаболизма глюкозы и жирных кислот, образующихся в результате окислительного и карбонильного стресса при пищевой перегрузке, ожирении и СД2. Вместе с тем на данный момент не вполне понятно, какие изменения происходят в эндотелии в стрессовых условиях, провоцируют ли они развитие и/или поддерживают состояние сахарного диабета.

Воздействие карбонильного стресса ожидается и на ранних, и на поздних этапах патогенеза СД2. Малоновый диальдегид (МДА) характерен для ранних стадий, являясь продуктом перекисного окисления жирных кислот, избыточных при ожирении. Напротив, накопление карбонильных продуктов распада глюкозы, таких как глиоксаль (ГО) и метилглиоксаль (МГО), происходит на поздних этапах развития СД2 в условиях устойчивой гипергликемии и ведет к гликированию белков плазмы и клеток крови, в частности гемоглобина.

Для того чтобы понять, с какими этапами патогенеза СД2 может быть связана дисфункция эндотелия, мы экспериментально смоделировали условия дислипидемии, гиперинсулинемии и гипергликемии в линейных клетках EA.hy926 гибридного эндотелия сосудов человека. Для создания карбонильного стресса клетки обрабатывали несколько часов МДА, ГО или МГО; при этом МДА моделировал карбонильный стресс при дислипидемии, а ГО и МГО – при гипергликемии.

Низкомолекулярная проницаемость эндотелиального монослоя EA.hy926 повышалась только в условиях дислипидемии, но не гиперинсулинемии или гипергликемии. Это нарушение проявлялось как снижение электрического сопротивления (импеданса) монослоя как в стационарных условиях, так и при воздействии тромбина – классического индуктора проницаемости. Эти данные свидетельствуют о том, что дисфункция эндотелия может происходить при дислипидемии на ранних этапах патогенеза СД2.

Чтобы выяснить влияние карбонильного стресса, был проведен сравнительный анализ эффектов МДА, ГО и МГО на проницаемость монослоя эндотелия EA.hy926 [44]. Только МДА концентрационно-зависимо и необратимо повышал проницаемость эндотелиального монослоя в течение 4–6 ч после добавления к клеткам, тогда как ГО или МГО на эндотелиальный барьер не влияли. Аналогичное повреждающее действие оказывал неприродный глицеральдегид (ГА). Таким образом, вероятно, что только бифункциональные альдегиды с длиной углеродной цепи 3 и более влияют на проницаемость эндотелия in vitro за счет своей «сшивающей» активности, однако детальный механизм их действия требует уточнения. Избирательный эффект МДА на эндотелиальный барьер подтверждается экспериментами с FITC-меченным декстраном, которые отражают суммарную проницаемость для низко- и высокомолекулярных соединений.

Прижизненный видеоанализ клеток EA.hy926, обработанных карбонилами, показал, что только МДА угнетает их ламеллоподиальную активность. Поскольку эта активность отвечает за формирование межклеточных контактов и барьерную функцию, ее нарушение может являться клеточным механизмом действия МДА. Для того чтобы прояснить молекулярный механизм действия МДА, был проведен анализ структуры актинового и тубулинового цитоскелетов. Актин формировал нормальную сеть тонких филаментов, а тубулиновые микротрубочки – классические радиальные структуры по всей цитоплазме контрольных, а также обработанных ГО или МГО клеток. Все эти клетки формировали плотные контакты друг с другом. Напротив, в обработанных МДА клетках актиновый цитоскелет был менее выражен и деформирован. Микротрубочки распределялись хаотично, без радиальной полярности и локализовались преимущественно в центре клеток. Зоны межклеточных контактов были неоднородны и редуцированы. Эта картина хорошо согласуется с повышенной проницаемостью клеточного монослоя после обработки МДА, но не другими карбонилами.

Для того чтобы определить внутриклеточные мишени МДА и МГО, были использованы вестерн-блоттинг и специальные антитела, реагирующие со связанными с белками радикалами МДА или МГО. В клетках EA.hy926 были обнаружены три основных и несколько минорных белков, модифицируемых МДА и МГО [44]. Они соответствовали мажорным белкам в клеточных экстрактах, но отличались между собой. Если МДА в основном модифицировал белки с массами около 50, 200 и >250 кДа, то МГО – белки с массами около 50, 65 и 150 кДа. Таким образом, профили МДА- и МГО-меченных белков по большей части различны и могут отражать модификацию разных клеточных белков.

Пилотный анализ активности инсулинового каскада в клетках EA.hy926 не выявил существенных изменений в степени фосфорилирования мишеней инсулинового каскада (белки IRS, Akt и eNOS) ни в условиях дислипидемии, ни в условиях карбонильного стресса, связанного с гипергликемией и вызванного ГО или МГО. Вместе с тем, в отличие от ГО и МГО, МДА явно оказывал стрессовое воздействие, которое отражалось на активации стрессзависимых р38 МАР-киназ. Эти данные означают, что внутриклеточный механизм действия МДА скорее всего связан с прямым воздействием на белки цитоскелета, а не с нарушением работы сигнальных каскадов.

В совокупности представленные результаты свидетельствуют о большой вероятности нарушения барьерной функции эндотелия уже на ранних этапах патогенеза СД2 за счет карбонильного стресса, который опосредован МДА при дислипидемии и ожирении. Молекулярный механизм действия МДА связан, по-видимому, с ковалентной модификацией белков, в том числе цитоскелета, а не с нарушением активности сигнальных каскадов клетки. Клеточный механизм действия МДА связан с изменением структуры цитоскелета, что ведет к нарушению краевой активности цитоплазмы, дестабилизации межклеточных контактов и усилению проницаемости эндотелиального монослоя.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, АДИПОГЕННАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ФАКТОР PREP1

Чувствительность к инсулину контролируется в клетках на разных уровнях. Если посттрансляционные модификации и белок-белковые взаимодействия реализуют быстрые изменения активности инсулинового каскада, то транскрипционные факторы контролируют долгосрочные изменения экспрессии белков на транскрипционно-трансляционном уровне. В поиске новых терапевтических мишеней мы определили, что транскрипционный фактор Prep1 TALE-семейства гомеобоксных регулирует чувствительность к инсулину.

Искусственное снижение экспрессии Prep1 в модельных преадипоцитах мыши 3T3-L1 значительно ускоряло дифференцировку клеток в зрелые адипоциты, тогда как повышение экспрессии тормозило адипогенез [21, 45]. Полногеномный анализ показал, что снижение экспрессии Prep1 переводит клетки 3T3-L1 в преактивированное состояние, изменяя экспрессию значительной части генов, важных для адипогенной дифференцировки. Prep1 оказывал сходный эффект при разных комбинациях дифференцировочных агентов, что свидетельствует о действии Prep1 на уровне генома, а не на уровне отдельных белков или сигнальных каскадов. Сходные результаты были получены в первичной культуре клеток из жировой ткани мышей с пониженной экспрессией Prep1.

Клетки со сниженной экспрессией Prep1 имели также повышенную чувствительность инсулинового каскада. Исследуя механизм, мы выяснили, что Prep1 подавляет экспрессию инсулинзависимого транспортера глюкозы Glut4. Таким образом, Prep1 контролирует два ключевых процесса в патогенезе СД2, такие как ИР и адипогенез, являясь потенциальной терапевтической мишенью.

Полногеномный анализ взаимодействия Prep1 с ДНК в клетках 3T3-L1 показал, что Prep1 связывается как с ранее установленными мишенями, общими для различных клеток, так и с генами-мишенями, специфичными для адипоцитов. Среди последних, составляющих больше половины всех генов-мишеней Prep1, были выявлены гены, играющие важную роль в адипогенной дифференцировке, такие как Cebpa, Cebpd и Lama4. Prep1 непосредственно связывался с промоторами этих генов, регулируя их экспрессию. При этом Prep1 влиял на формирование многокомпонентных комплексов, связывающих активные участки хроматина («hotspots»). Это значит, что механизм действия Prep1 связан с другими партнерами, которые могут также являться потенциальными терапевтическими мишенями.

Детализируя механизм действия Prep1, мы обнаружили, что он избирательно влияет на модификации хроматина. Так, Prep1 значительно изменял метилирование лизина-4, но не влиял на ацетилирование лизина-27 в гистоне 3. Это говорит о том, что Prep1 не изменяет распределения активных энхансеров в преадипоцитах, но может влиять на их «отложенную» активность вследствие дополнительных модификаций, которые могут проявляться под действием других стимулов [45].

Известно, что на системном уровне ИР проявляется в снижении инсулинзависимого захвата глюкозы из кровотока и усилении синтеза глюкозы de novo в печени. Для того чтобы исследовать функции Prep1 в печени, мы использовали трансгенных мышей с печеньспецифическим нокаутом гена Prep1. Выделенные из них гепатоциты имели повышенную чувствительность к инсулину и, соответственно, сниженную активность глюконеогенеза. Анализируя механизм этого явления, мы выяснили, что Prep1 контролирует экспрессию двух ключевых ферментов глюконеогенеза, фосфоенолпируват карбоксикиназы (Pepck) и глюкозо-6-фосфатазы (G6pc). При этом действие Prep1 было опосредовано Wnt-сигнальным каскадом, поскольку изменялся уровень β-катенина, отвечающего за ядерную локализацию белковых комплексов, содержащих мастер-регулятор глюконеогенеза Foxo1 [46, 47]. Как следствие, внутриклеточная локализация и стабильность Foxo1 изменялись при нокауте Prep1. Поскольку Foxo1 является одной из основных мишеней Akt в контексте инсулинового каскада, эти результаты указывают на функцию Prep1 как ключевого транскрипционного регулятора инсулинового каскада.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ЛИПОДИСТРОФИЯ И МУТАЦИИ ГЕНОВ

Наследственные липодистрофии представляют собой гетерогенную группу редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей подкожной жировой клетчатки, а также ее неправильным перераспределением, что отличает эту группу заболеваний от ожирения. Однако, так же как и ожирение, эти заболевания сопровождаются различными метаболическими нарушениями: ИР и сахарным диабетом, жировым гепатозом и стеатогепатитом, дислипидемией, артериальной гипертензией. Проведено молекулярно-генетическое исследование у 58 пациентов (45 взрослых и 13 детей) из 51 семьи с клинической картиной различных форм липодистрофий и ИР с использованием высокопроизводительного параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) панели Custom Ion Ampliseq, включавшей праймеры для мультиплексной амплификации следующих 18 генов, ассоциированных с развитием липодистрофии и инсулинорезистентности: AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, PSMB8, LMNA, PPARG, PLIN1, AKT2, CIDEC, LIPE, LMNB2, PIK3CA, PPP1R3A, POLD1, WRN, ZMPSTE24, BANF1 [48]. Биоинформатическая обработка данных секвенирования проводилась с использованием пакета программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org/).

Впервые в России проведено исследование наследственных липодистрофий не только с клинических, но и с молекулярно-генетических позиций. Помимо этого, нами впервые для диагностики различных форм липодистрофии применен метод секвенирования нового поколения с помощью специально созданной панели из 18 генов-кандидатов. Впервые в России описаны семьи с выраженной ИР и семейной парциальной липодистрофией 2 типа вследствие мутации R482W в гене LMNA [49] и 3 типа вследствие мутации R212Q в гене PPARG [50]. Следует заметить, что мутация R482W гена LMNA оказалась наиболее частой причиной парциальной липодистрофии в исследуемой популяции (у 7 пациентов из 3 семей из 40 пациентов с парциальной липодистрофией, 17,5%). Впервые в мире липодистрофия описана как возможное клиническое проявление аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа [51]. Данное наблюдение также демонстрирует, что ИР в общем и липодистрофия в частности могут встречаться при многих эндокринных и аутоиммунных заболеваниях. Впервые в России описано разнообразие эндокринной патологии при синдроме Вернера вследствие мутаций в гене WRN (на примере 3 пациентов). В результате изучения молекулярно-генетических основ ИР и липодистрофии совместно с зарубежными соавторами описана новая форма генерализованной липодистрофии, ассоциированной с прогероидным синдромом вследствие мутации T10I в гене LMNA, отличающаяся от других прогероидных синдромов выраженными проявлениями ИР и связанных с ней метаболических нарушений [52].

Впервые в России изучены и проанализированы клинико-лабораторные данные пациентов с различными формами наследственных липодистрофий (парциальными липодистрофиями, генерализованными липодистрофиями и прогероидными синдромами).

Результаты проведенного исследования также легли в основу международного консенсуса по диагностике и лечению различных форм липодистрофий, опубликованного в 2016 г. [53]. Наше исследование показало, что при проведении диагностики и дифференциальной диагностики различных форм наследственных липодистрофий важное значение имеет генетическое исследование, предпочтительно методом секвенирования нового поколения. И хотя жесткие критерии клинической диагностики липодистрофии еще не найдены, совместно, в том числе на основании полученных нами данных, были предложены клинические параметры, увеличивающие подозрение на наличие липодистрофии: выраженность скелетной мускулатуры, флебомегалия, выраженный acanthosis nigricans, прогероидные черты, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников, гипертриглицеридемия, сахарный диабет с потребностью в инсулине более 2 ЕД/кг/сут. На основании полученных данных также был предложен алгоритм диагностики различных форм липодистрофий [48].

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ГОРМОНЫ ИНКРЕТИНОВОГО РЯДА

Нарушение секреции инкретиновых гормонов и сниженный инкретиновый эффект являются причинами прогрессирования гипергликемии у пациентов с классическим СД2. Стимуляция выработки гормонов инкретинового ряда, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ведет к компенсации углеводного обмена [54, 55]. Воздействие на этот механизм реализуется при назначении инкретин-направленной терапии [56, 57].

Для того чтобы проверить гипотезу о возможной роли гормонов инкретинового ряда в ремиссии СД2, было проведено клиническое исследование, в которое были включены пациенты с длительным анамнезом СД2 и ожирения (более 10–15 лет), получавшие терапию агонистом рецептора ГПП-1 лираглутидом в дозе, имитирующей максимальный инкретиновый эффект. Через 3–4 мес после получения препарата у пациентов было отмечено среднее снижение массы тела на 6,2 кг, гликированного гемоглобина крови (HbA1c) на 1,1% и повышение М-индекса с 1,74 мг/кг/мин до 2,52 мг/кг/мин, что говорит о снижении выраженности ИР и перспективах использования инкретин-направленной терапии для коррекции ИР у больных с СД2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общая последовательность развития событий в патогенезе СД2 довольно понятна (рис. 2). Первичные факторы риска, включающие ожирение, воспаление и стресс различной природы, ведут к развитию ИР в клетках-мишенях инсулина. В классическом варианте в адипоцитах жировой ткани все факторы риска ИР действуют через единый механизм, связанный с латентным воспалением и хронической активацией стресс-зависимых киназ, таких как JNK и IKK. Они фосфорилируют субстрат инсулинового рецептора IRS, нарушая активацию инсулинового каскада и выход глюкозного транспортера Glut4 на поверхность клеток (см. рис. 1В). На молекулярном уровне ИР проявляется в снижении инсулинзависимого фосфорилирования компонентов инсулинового каскада, киназы Akt и белка AS160 (см. рис. 1Г). Наши данные подтверждают, что сайт-специфичное фосфорилирование Akt, AS160 и JNK может служить молекулярным маркером ИР в адипоцитах.

Рис. 2. Общая схема патогенеза сахарного диабета 2 типа и ассоциированных сердечно-сосудистых осложнений.

Липодистрофия представляет неклассический вариант патогенеза СД2, по крайней мере, в отношении жировой ткани. Наши и другие исследования определяют четкую связь между липодистрофией и ИР, но причинно-следственные взаимоотношения и патогенез СД2 при липодистрофии остаются малопонятными и требуют отдельных исследований.

Избыток свободных жирных кислот вследствие ожирения является важной причиной ИР и карбонильного стресса, повышая риск дисфункции сосудистого эндотелия и сердечно-сосудистых осложнений уже на первых стадиях патогенеза СД2. Активируя толл-подобные рецепторы TLR4, СЖК запускают воспалительные каскады и развитие ИР в адипоцитах. Кроме того, в клетках СЖК подвергаются перекисному окислению с образованием МДА как одного из продуктов. Физически воздействуя на эндотелий и модифицируя ряд белков, МДА изменяет структуру цитоскелета и межклеточных контактов, нарушая барьерные свойства эндотелия и повышая риск развития отеков, гипертонических осложнений и ангиопатий. Прогрессирование патологического процесса ведет к устойчивой гипергликемии и карбонильному стрессу за счет активных продуктов распада глюкозы. ГО и МГО химически модифицируют другие белки плазмы и клеток крови, что согласуется с повышением HbA1c.

sHSP защищают клетки от окислительного стресса и апоптоза на первых этапах патогенеза СД2, препятствуя агрегации денатурированных белков и развитию стресса ЭПР. Вместе с тем sHSP являются мишенью карбонильного стресса при гипергликемии, что ведет к изменению их структуры и функциональных свойств, уменьшению шапероноподобной активности и защитного действия. Тем самым sHSP могут опосредовать обратную связь от конечных к начальным этапам патогенеза СД2, усиливая эффекты оксидативного стресса и стресса ЭПР.

Персистирующая ИР запускает отложенные, длительные адаптационные процессы в организме; они ведут к перестройке всего метаболизма в процессе развития СД2. Такие длительные изменения закрепляются на транскрипционном уровне, где ключевую роль играют различные транскрипционные факторы. При этом направление перестроек часто определяется совокупным воздействием регуляторов транскрипции и внешних факторов. Например, в условиях гипергликемии может усиливаться экспрессия Prep1 в миоцитах, что снижает чувствительность мышц к инсулину и утилизацию ими глюкозы, но выполняет защитную функцию. Аналогичную роль может играть Prep1 в адипоцитах, где он также ослабляет чувствительность к инсулину и захват глюкозы, предотвращая жировую перегрузку адипоцитов. В этой связи важно, что Prep1 участвует в регуляции адипогенеза, то есть он также подавляет процесс формирования новых жировых депо. В совокупности системный эффект Prep1 можно расценивать как компенсаторное отключение инсулиновой зависимости клеток в условиях гиперинсулинемии и пищевой перегрузки. Дальнейшие исследования должны быть направлены на валидацию Prep1 как терапевтической биомишени в животных моделях и поиск способов направленного воздействия на его экспрессию в инсулинчувствительных тканях.

Очевидно, что патогенез СД2 гораздо более сложен, чем схематично показанный на рис. 2. Определение других его участников и механизмов, безусловно, требует продолжения исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование исследования. Обзорная работа подготовлена в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №14-35-00026).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Дедов И.И. – концепция исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи; Ткачук В.А. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Гусев Н.Б. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Ширинский В.П. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Воротников А.В. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Кочегура Т.Н. – анализ клинико-экспериментальных результатов исследования, написание текста, редактирование рукописи; Майоров А.Ю. – разработка дизайна проекта, формирование групп пациентов, набор клинического материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Шестакова М.В. – разработка дизайна клинической части исследования, анализ и интерпретация результатов, написание и редактирование текста.

Благодарности. Авторы приносят благодарность за участие в исследовании:

• сотрудникам ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России – д.м.н., профессору Тюльпакову А.Н., д.м.н., профессору Кураевой Т.Л., к.м.н. Соркиной Е.Л., к.м.н. Шестаковой Е.А., Филиппову Ю.И., аспиранту Кокшаровой Е.О., аспиранту Склянику И.А., аспиранту Мишиной Е.Е., Горелышеву А.С.;
• сотрудникам Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова – к.м.н. Акопян Ж.А., к.б.н. Егорову А.Д., к.б.н. Кулебякину К.Ю., Степановой А.В., к.б.н. Судницыной М.В., к.б.н. Дацкевич П.Н., к.б.н. Нефедовой В.В., Рыжавской А.С., аспиранту Мурановой Л.К., Герасимович Е.С.;
• сотрудникам ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации – к.ф-м.н. Пенькову Д.Н., к.б.н. Хапчаеву А.Ю.

Авторы выражают искреннюю благодарность д.м.н. Плехановой О.С. за помощь в подготовке рукописи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

1. Ткачук В.А., Воротников А.В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину // Сахарный диабет. –2014. –Т. 17. – №2. –С. 29-40. [Tkachuk VA, Vorotnikov AV. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance Development. Diabetes mellitus. 2014;17(2):29-40. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM2014229-40

2. Lackey DE, Olefsky JM. Regulation of metabolism by the innate immune system. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(1):15-28. doi: 10.1038/nrendo.2015.189

3. Stafeev IS, Menshikov MY, Tsokolaeva ZI, et al. Molecular Mechanisms of Latent Inflammation in Metabolic Syndrome. Possible Role of Sirtuins and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Type gamma. Biochemistry (Mosc). 2015;80(10):1217-1226. doi: 10.1134/S0006297915100028

4. Boura-Halfon S, Zick Y. Phosphorylation of IRS proteins, insulin action, and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296(4):E581-591. doi: 10.1152/ajpendo.90437.2008

5. Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 Suppl 2:S9-S15. doi: 10.2337/db06-S002

6. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism. Lancet. 2010;375(9733):2267-2277. doi: 10.1016/s0140-6736(10)60408-4

7. Liu YF, Herschkovitz A, Boura-Halfon S, et al. Serine phosphorylation proximal to its phosphotyrosine binding domain inhibits insulin receptor substrate 1 function and promotes insulin resistance. Mol Cell Biol. 2004;24(21):9668-9681. doi: 10.1128/MCB.24.21.9668-9681.2004

8. Zick Y. Uncoupling insulin signalling by serine/threonine phosphorylation: a molecular basis for insulin resistance. Biochem Soc Trans. 2004;32(Pt 5):812-816. doi: 10.1042/BST0320812

9. Hojlund K. Metabolism and insulin signaling in common metabolic disorders and inherited insulin resistance. Dan Med J. 2014;61(7):B4890.

10. Stafeev IS, Vorotnikov AV, Ratner EI, et al. Latent Inflammation and Insulin Resistance in Adipose Tissue. Int J Endocrinol. 2017;2017:5076732. doi: 10.1155/2017/5076732

11. Toth AE, Toth A, Walter FR, et al. Compounds blocking methylglyoxal-induced protein modification and brain endothelial injury. Arch Med Res. 2014;45(8):753-764. doi: 10.1016/j.arcmed.2014.10.009

12. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr Rev. 2008;29(1):42-61. doi: 10.1210/er.2007-0015

13. Mitra A, Basak T, Datta K, et al. Role of alpha-crystallin B as a regulatory switch in modulating cardiomyocyte apoptosis by mitochondria or endoplasmic reticulum during cardiac hypertrophy and myocardial infarction. Cell Death Dis. 2013;4:e582. doi: 10.1038/cddis.2013.114

14. Mymrikov EV, Seit-Nebi AS, Gusev NB. Large potentials of small heat shock proteins. Physiol Rev. 2011;91(4):1123-1159. doi: 10.1152/physrev.00023.2010

15. Kumano M, Furukawa J, Shiota M, et al. Cotargeting stress-activated Hsp27 and autophagy as a combinatorial strategy to amplify endoplasmic reticular stress in prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2012;11(8):1661-1671. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0072

16. Simar D, Jacques A, Caillaud C. Heat shock proteins induction reduces stress kinases activation, potentially improving insulin signalling in monocytes from obese subjects. Cell Stress Chaperones. 2012;17(5):615-621. doi: 10.1007/s12192-012-0336-4

17. van Heijst JW, Niessen HW, Musters RJ, et al. Argpyrimidine-modified Heat shock protein 27 in human non-small cell lung cancer: a possible mechanism for evasion of apoptosis. Cancer Lett. 2006;241(2):309-319. doi: 10.1016/j.canlet.2005.10.042

18. Derham BK, Harding JJ. Effects of modifications of alpha-crystallin on its chaperone and other properties. Biochem J. 2002;364(Pt 3):711-717. doi: 10.1042/BJ20011512

19. Choi JH, Banks AS, Estall JL, et al. Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature. 2010;466(7305):451-456. doi: 10.1038/nature09291

20. Oriente F, Fernandez Diaz LC, Miele C, et al. Prep1 deficiency induces protection from diabetes and increased insulin sensitivity through a p160-mediated mechanism. Mol Cell Biol. 2008;28(18):5634-5645. doi: 10.1128/MCB.00117-08

21. Oriente F, Cabaro S, Liotti A, et al. PREP1 deficiency downregulates hepatic lipogenesis and attenuates steatohepatitis in mice. Diabetologia. 2013;56(12):2713-2722. doi: 10.1007/s00125-013-3053-3

22. Penkov DN, Egorov AD, Mozgovaya MN, Tkachuk VA. Insulin resistance and adipogenesis: role of transcription and secreted factors. Biochemistry (Mosc). 2013;78(1):8-18. doi: 10.1134/S0006297913010021

23. Erickson HP. Irisin and FNDC5 in retrospect: An exercise hormone or a transmembrane receptor? Adipocyte. 2013;2(4):289-293. doi: 10.4161/adip.26082

24. Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463-468. doi: 10.1038/nature10777

25. Nedergaard J, Wang Y, Cannon B. Cell proliferation and apoptosis inhibition: essential processes for recruitment of the full thermogenic capacity of brown adipose tissue. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.06.013

26. Lidell ME, Betz MJ, Enerback S. Brown adipose tissue and its therapeutic potential. J Intern Med. 2014;276(4):364-377. doi: 10.1111/joim.12255

27. Sidossis L, Kajimura S. Brown and beige fat in humans: thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis. J Clin Invest. 2015;125(2):478-486. doi: 10.1172/JCI78362

28. Wu J, Bostrom P, Sparks LM, et al. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell. 2012;150(2):366-376. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.016

29. Giralt M, Villarroya F. White, brown, beige/brite: different adipose cells for different functions? Endocrinology. 2013;154(9):2992-3000. doi: 10.1210/en.2013-1403

30. Carobbio S, Guenantin AC, Samuelson I, et al. Brown and beige fat: From molecules to physiology and pathophysiology. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.05.013

31. Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med. 2009;360(15):1509-1517. doi: 10.1056/NEJMoa0810780

32. Cypess AM, Haft CR, Laughlin MR, Hu HH. Brown fat in humans: consensus points and experimental guidelines. Cell Metab. 2014;20(3):408-415. doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.025

33. Hany TF, Steinert HC, Goerres GW, et al. PET diagnostic accuracy: improvement with in-line PET-CT system: initial results. Radiology. 2002;225(2):575-581. doi: 10.1148/radiol.2252011568

34. Karlas A, Reber J, Liapis E, et al. Multispectral Optoacoustic Tomography of Brown Adipose Tissue. Handb Exp Pharmacol. 2018. doi: 10.1007/164_2018_141

35. Groop LC, Widén E, Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: errors of metabolism or of methods? Diabetologia. 1993;36(12):1326-1331. doi: 10.1007/bf00400814

36. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. –2009. –Т. 6. –№2. –С. 19-23. [Mayorov AY, Urbanova KA, Galstyan GR. Methods for guantificative assessment of insulin resistance. Obesity and metabolism. 2009;6(2):19-23. (In Russ.)] doi: 10.14341/2071-8713-5313

37. Sorkina E, Frolova E, Rusinova D, et al. Progressive Generalized Lipodystrophy as a Manifestation of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1344-1347. doi: 10.1210/jc.2015-3722

38. Судницына М.В., Гусев И.Б. Малые белки теплового шока и диабет // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. –2015. –№2. –С. 24-30. [Sudnitsyna MV, Gusev NB. Small heat shock proteins and diabetes. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya. 2015;(2):24-30. (In Russ.)]

39. Судницына М.В., Гусев Н.Б. Метилглиоксаль и малые белки теплового шока // Биохимия. –2017. –Т. 82.— №7. –С. 987-997. [Sudnitsyna MV, Gusev NB. Methylglyoxal and small heat shock proteins. Biochemistry. 2017;82(7):987-997. (In Russ.)]

40. Muranova LK, Perfilov MM, Serebryakova MV, Gusev NB. Effect of methylglyoxal modification on the structure and properties of human small heat shock protein HspB6 (Hsp20). Cell Stress Chaperones. 2016;21(4):617-629. doi: 10.1007/s12192-016-0686-4

41. Sluchanko NN, Chebotareva NA, Gusev NB. Quaternary structure of human small heat shock protein HSPB6 (Hsp20) in crowded media modeled by trimethylamine N-oxide (TMAO): Effect of protein phosphorylation. Biochimie. 2015;108:68-75. doi: 10.1016/j.biochi.2014.11.001

42. Weeks SD, Muranova LK, Heirbaut M, et al. Characterization of human small heat shock protein HSPB1 alpha-crystallin domain localized mutants associated with hereditary motor neuron diseases. Sci Rep. 2018;8(1):688. doi: 10.1038/s41598-017-18874-x

43. Muranova LK, Weeks SD, Strelkov SV, Gusev NB. Characterization of Mutants of Human Small Heat Shock Protein HspB1 Carrying Replacements in the N-Terminal Domain and Associated with Hereditary Motor Neuron Diseases. PLoS One. 2015;10(5):e0126248. doi: 10.1371/journal.pone.0126248

44. Samsonov MV, Khapchaev AY, Vorotnikov AV, et al. Impact of Atherosclerosis- and Diabetes-Related Dicarbonyls on Vascular Endothelial Permeability: A Comparative Assessment. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1625130. doi: 10.1155/2017/1625130

45. Maroni G, Tkachuk VA, Egorov A, et al. Prep1 prevents premature adipogenesis of mesenchymal progenitors. Sci Rep. 2017;7(1):15573. doi: 10.1038/s41598-017-15828-1

46. Kulebyakin K, Penkov D, Blasi F, et al. The transcription factor Prep1 controls hepatic insulin sensitivity and gluconeogenesis by targeting nuclear localization of FOXO1. Biochem Biophys Res Commun. 2016;481(1-2):182-188. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.10.146

47. Ciccarelli M, Vastolo V, Albano L, et al. Glucose-induced expression of the homeotic transcription factor Prep1 is associated with histone post-translational modifications in skeletal muscle. Diabetologia. 2016;59(1):176-186. doi: 10.1007/s00125-015-3774-6

48. Соркина Е.Л. Наследственные липодистрофии: клинические, гормональные и молекулярно-генетические характеристики: Автореф. дис…. канд. мед. наук. –М.; 2017. [Sorokina EL. Nasledstvennye lipodistrofii: klinicheskie, gormonal’nye i molekulyarno-geneticheskie kharakteristiki. [dissertation] Moscow; 2107.

49. Соркина Е.Л., Калашникова М.В., Мельниченко Г.А., Тюльпаков А.Н. Семейная парциальная липодистрофия (синдром Dunnigan) вследствие мутации в гене LMNA: первое описание клинического случая в России // Терапевтический архив. –2015. –№3. –С. 83-86. [Sorkina EL, Kalashnikova MV, Melnichenko GA, Tyulpakov AN. Familial partial lipodystrophy (Dunnigan syndrome) due to LMNA gene mutation: The first description of its clinical case in Russia. Ter Arkh. 2015;(3):83-86. (In Russ.)] doi: 10.17116/terarkh301587383-87

50. Соркина Е.Л., Калашникова М.Ф., Лиходей Н.В., и др. Развитие метаболического синдрома в молодом возрасте как проявление семейной парциальной липодистрофии 3 типа (дефект гена PPARG): первое описание клинического случая в России // Сахарный диабет. –2015. –Т. 18. –№3. –С. 99-105. [Sorkina EL, Kalashnikova MF, Likhodey NV, et al. Development of metabolic syndrome at a young age as a manifestation of familial partial lipodystrophy type 3 (PPARG mutation): the first description of its clinical case in Russia. Diabetes mellitus.2015;18(3):99-105. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM2015399-105

51. Sorkina E, Frolova E, Rusinova D, et al. Progressive Generalized Lipodystrophy as a Manifestation of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1344-1347. doi: 10.1210/jc.2015-3722

52. Hussain I, Patni N, Ueda M, et al. A Novel Generalized Lipodystrophy-Associated Progeroid Syndrome Due to Recurrent Heterozygous LMNA p.T10I Mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):1005-1014. doi: 10.1210/jc.2017-02078

53. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: 10.1210/jc.2016-2466

54. Giorda CB, Sacerdote C, Nada E, et al. Incretin-based therapies and acute pancreatitis risk: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Endocrine. 2015;48(2):461-471. doi: 10.1007/s12020-014-0386-8

55. Mannucci E, Monami M. Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4

56. Xie W, Song X, Liu Z. Impact of dipeptidyl-peptidase 4 inhibitors on cardiovascular diseases. Vascul Pharmacol. 2018;109:17-26. doi: 10.1016/j.vph.2018.05.010

57. Gomes GKA, de Camargos Ramos AI, de Sousa CT, et al. Linagliptin safety profile: A systematic review. Prim Care Diabetes. 2018. doi: 10.1016/j.pcd.2018.04.006

Диетические аминокислоты и инсулинорезистентность (часть 1)

Развитию ожирения способствует нерациональное питание. Современный подход к лечению избыточного веса основывается не только на оптимизации энергетического баланса, но и на уменьшении проявлений гиперинсулинемия и инсулинорезистентности. Углеводы являются не единственным стимулятором секреции инсулина и отвечают лишь за 47% его реакции. Белковая пища вызывает более мощный инсулиновый отклик, даже более значительный, чем высокоуглеводная пища. Физиологическая секреция инсулина представляет собой многогранный процесс и необходимо более полное понимание метаболических взаимодействий между питательными веществами, что имеет клиническую и практическую значимость в лечении ожирения.

В основе лечения избыточного веса и ожирения лежит рациональная диетотерапия, основанная на уменьшении калорийности рациона. Но основную роль в диетотерапии ожирения придают жирам и легкоусвояемым углеводам, поэтому многие авторы для снижения калорийности рациона питания больных с избыточным весом традиционно рекомендуют, в первую очередь, снижать количество жиросодержащих продуктов и углеводов с высоким гликемическим индексом (ГИ), которые быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), способствуя резкому увеличению выброса инсулина и при одновременном повышении доли белка в рационе, отдавая предпочтение среди различных видов животных белков, молочным продуктам, стабильно показывающим благоприятное воздействие на регуляцию глюкозы, массу тела и снижение риска развития сахарного диабета 2 типа (СД-2). [47, 74, 75] Учет влияния продуктов на секрецию инсулина является обязательным, т.к. в настоящее время известно, что одной из причин возникновения и развития ожирения и его осложнений является инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторный гиперинсулизм, направленный на поддержание нормального метабо¬лизма глюкозы. [1] Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия часто наблюдаются одновременно и повышенные концентрации инсулина являются причиной инсулиновой резистентности. [43] При этом молочный белок вызывает более значительный инсулиновый отклик, чем предполагалось, исходя из низкого ГИ. Учитывая это, снижение нагрузки на инсулярный аппарат, достигаемое диетотерапией, крайне важно в лечении ожирения. 

Инсулинорезистентность – это снижение чувствительности тканей к эндогеннонному или экзогенному инсулину. К инсулинозависимым тканям относятся мышечная, жировая и печеночная. В клетки этих тканей глюкоза поступает только после взаимодействия инсулина с его рецептором, активации тирозинкиназы рецептора и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) и других белков, обеспечивающих перемещение везикул с белком переносчиком глюкозы (GLUT- 4) из внутриклеточного пространства к плазматической мембране. Доказано, что ИР напрямую зависит от степени ожирения и диагностируется у лиц с избыточной массой тела задолго до манифестации СД. Сниженный инсулинозависимый транспорт глюкозы приводит к тому, что поджелудочная железа увеличивает продукцию инсулина для преодоления инсулинорезистентности и развивается гиперинсулизм. В большинстве случаев высокие уровни инсулина являются первоочередным фактором и приводят к инсулинорезистентности и ожирению. [35] К примеру, жестко контролируя уровень сахара в крови при лечении диабета требуются значительные дозировки инсулина, что приводит к гиперинсулинемия с прогрессивным увеличением веса, даже при сокращении калорийности питания. [23] DelPrato и соавт. [13] показали, что индицирование гиперинсулинемия в физиологических концентрациях в течение 48-72 часов в условиях нормогликемии приводит к снижению чувствительности к инсулину на 20-40% у здоровых людей.

Инсулин является основным гормоном, регулирующим липогенез в жировой ткани, во-первых, путем притока ацетил-СоА и энергии в виде HAДФН, образующегося в пентозофосфатном пути, необходимых для синтеза жирных кислот. Во-вторых, инсулин активирует ферменты ацетил-Коа-карбоксилазу, катализирующую превращение ацетил-СоА в малонил-Соа, обеспечивающего двухуглеродистые строительные блоки для создания более крупных жирных кислот, и синтезу жирных кислот. В третьих, за счет притока глицерола, образующегося из 3-фосфоглицерата для образования триглицеридов. В-четвертых, он активирует фермент липопротеинлипазу. Кроме того, инсулин является мощным ингибитором липолиза в печени и жировой ткани, благодаря способности ингибировать активность гормончувствительной липазы и в результате инсулин снижает содержание жирных кислот в крови. [10]

Секрецию инсулина обуславливает намного больше факторов, чем гликемическая реакция на потребление углеводов. Для пищевых продуктов более важным показателем является инсулиновый индекс (ИИ). Эта величина, которая характеризует продукт питания с точки зрения инсулинового ответа на него. Продукты богатые белком [9, 24], в особенности молочные белки, имеют инсулиновый индекс непропорционально более высокий, порядка 90-98, чем можно было бы ожидать, исходя из гликемической реакции (15-30). [17, 42, 43, 77] В рандомизированном перекрестном исследовании сравнивалось действие четырех видов белка: сывороточного протеина, тунца, индейки и яичного альбумина на постпрандиальную глюкозу, концентрацию инсулина, а также аппетит. Все типы белка вызвали инсулиновую реакцию, несмотря на ничтожное количество углеводов, и самый мощный инсулиновый ответ вызвал сывороточный протеин (все р < 0,001). [32]

Диетические белки, как и глюкоза, способны стимулировать секрецию инсулина напрямую. Но не только взаимодействие этих нутриентов с бета-клеткой островков Лангерганса, а также и интестинальные гормоны участвуют в стимуляции секреции инсулина. Инсулиновая реакция на молочные продукты коррелирует с содержанием незаменимых аминокислот с разветвленными цепями (англ. ВСАА), такими как лейцин, валин и изолейцин, с особым акцентом на лейцин [37, 42, 43, 46, 73], которые инициируют синтез двух пептидов, имеющих непосредственное отношение к инкреторному эффекту и получивших название глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Роль этих инкретинов заключается в снижении циркулирующих уровней глюкозы в крови путем стимуляции секреции инсулина, одновременно подавляя высвобождение глюкагона, что снижает постпрандиальное повышение глюкозы. Синтезируются инкретины из общего предшественника, который носит название проглюкагон. Проглюкагон метаболизируется по двум путям. С помощью фермента прогормонконвертазы-2 в альфа-клетках поджелудочной железы образуется глюкагон. В то же время в ЖКТ с помощью прогормонконвертазы-1 образуются ГПП-1 и ГПП-2. ГПП-1 и ГПП-2 вырабатываются L-клетками эндокринной части преимущественно дистального отдела (тощей и подвздошной) кишок. ГИП секретируется в виде одной биологически активной формы К-клетками, расположенными в верхних отделах тонкого кишечника (двенадцатиперстной и тощей кишках). Получается, что из проглюкагона одновременно образуются два противоположных по действию вещества: глюкагон, являющийся антагонистом инсулина и повышающий уровень гликемии и инкретины, стимулирующие секрецию инсулина. Приблизительно 60% инсулина, секретируемого в ответ на прием смешанной пищи, является следствием эффекта инкретинов. Оба гормона имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы 5,5 ммоль/л. [12, 39]

Среднее значение инсулина и инкретинов значительно больше при совместном приеме углеводной и белковой пищи, чем для углеводов или белка по отдельности. [44] В экспериментах, предварительная пищевая нагрузка молочной сывороткой с последующим стандартным высокоуглеводным завтраком повысила инсулин и ГПП-1 на 105% и 141% соответственно по сравнению с контролем (250 мл простой воды перед завтраком). [28] В соответствии с этим различные источники белка по-разному воздействуют на постпрандиальную глюкозу крови. Если потребление белка в одиночку не влияет на уровень глюкозы, и он остается стабильным [44], то смесь лейцина, изолейцина и валина резко повышает клиренс глюкозы после пищевой углеводной нагрузки за счет возросшего инсулина. [42, 73] Сывороточный протеин, богатый этими аминокислотами, наиболее эффективен в снижение гликемии. [7, 21, 28] Данный эффект безусловно является плюсом в контроле гипергликемии для больных СД, но, что происходит с глюкозой крови, и может ли ее избыток послужить источником образования «де ново» триглицеридов в печени, пока остается без ответа.

Более чем 30 лет назад была обнаружена ассоциация разветвленных аминокислот ВСАА с инсулинорезистентностью [14, 15, 20] и неоднократно подтвердилась впоследствии. Что удивительно, аминокислоты ВСАА, а не показатели липидного обмена, являются основными маркерами, наиболее тесно ассоциированными с чувствительностью к инсулину, что было подтверждено в исследованиях с участием лиц, страдающих метаболическим синдромом [25] и в группах китайских и азиатских мужчин c «относительно низкой массой тела». [62] Повышенный базовый уровень концентрации BCAA был связаны с прогрессирующим ухудшением толерантности к глюкозе и индексом распределения глюкозы с течением времени у подростков через 2.3±0.6 лет наблюдения. [65] В исследование «Fiehn» [16] было показано, что лейцин и валин из более, чем 350 метаболитов были увеличены в афроамериканских женщин, страдающих СД-2. После 12 лет наблюдения, при сравнении 189 лиц у которых развился сахарный диабет и 189 лиц у которых он не развился, одинаковых по весу, липидному профилю и другим клиническим показателям, пять метаболитов имели самую высокую значимую связь с развитием диабета в будущем — лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин и тирозин. Эти и другие результаты [56, 57, 58, 34, 72] подчеркивают потенциальную ключевую роль метаболизма аминокислот в патогенезе резистентности к инсулину. [70] 

Вопрос, являются ли аминокислоты ВСАА просто маркерами резистентности к инсулину, или же они являются прямыми участниками развития инсулинорезистентности, привлекает повышенный исследовательский интерес. Интервенционные исследования показали, что кратковременная инфузия аминокислот вызывает периферическую резистентность к инсулину у здоровых людей, путем ингибирования транспорта глюкозы/фосфорилирования и, таким образом, снижения синтеза гликогена. Внутримышечная концентрация гликогена и глюкозо-6-фосфата контролировались с помощью 13C и 31Р ЯМР-спектроскопии. 2,1-кратное повышение плазменных аминокислот снизило утилизацию глюкозы на 25% (р < 0,01). Уровень синтеза мышечного гликогена снизился на 64% (р < 0,01), что сопровождалось снижением глюкозо-6-фосфата. [11]

Если у грызунов аминокислота лейцин увеличивает толерантность к глюкозе [6, 7, 76], то у животных и человека лейцин ее снижает. [4, 32, 41, 50, 63, 64, 66]
Замена 1 % энергетической ценности рациона из углеводов на эквивалентное количество энергии из протеина было связано с 5 % повышением риска развития СД-2. А замена 1 % энергетической ценности из белка животного происхождения на растительный белок было связано с 18 % снижением риска СД-2. Эта ассоциация сохранялась после поправки на ИМТ [69].

Назначение 15г аминокислот ВСАА для женщин и 20г для мужчин в сутки в течение 3 месяцев в группах веганов и всеядных снизило чувствительность к инсулину у веганов. У всеядных таких изменений не наблюдалось, но при этом привело к увеличению экспрессии липогенных ферментных генов в жировой ткани [19].

Литература:
1. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Сахарный диабет. — 2001. — №1. — С. 28-36.
4. Balage M., Dupont J.,Mothe-Satney I., Tesseraud S., et al. Leucine supplementation in rats induced a delay in muscle IR/PI3K signaling pathway associated with overall impaired glucose tolerance // J. Nutr. Biochem. 2011; 22:219–226.
6. Bernard J.R., Liao Y.H., Ding Z., et al. An amino acid mixture improves glucose tolerance and lowers insulin resistance in the obese Zucker rat // Amino Acids. 2013; 45:191–203.
7. Bernard J.R., Liao Y.H., Hara D., et al. An amino acid mixture improves glucose tolerance and insulin signaling in Sprague-Dawley rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2011; 300:752–760.
9. Boelsma E., Brink E.J., Stafleu A., Hendriks H.F. Measures of postprandial wellness after single intake of two protein-carbohydrate meals // Appetite. 2010; 54(3):456-64.
10. Borer K.T. Advanced exercise endocrinology / Human Kinetics. 2013. P. 264.
12. Carr R.D., Larsen M.O., Winzell M.S., Jelic K., et al. Incretin and islet hormonal responses to fat and protein ingestion in healthy men // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295:779–84.
13. DelPrato S., Leonetti F., Simonson D.C., Sheehan P., Matsuda M., DeFronzo R.A. Effect of sustained physiologic hyperinsulinaemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man // Diabetologiа. 1994; 37:1025–35.
14. Felig Р., Marliss E., Cahill G.F., et al. Plasma amino acid levels and insulin secretion in obesity // Med. 1969; 281:811–816.
15. Felig P., Wahren J., Hendler R., Brundin, T.J. Splanchnic glucose and amino acid metabolism in obesity // Clin. Invest. 1974; 53:582–590.
16. Fiehn O., Garvey W.T., Newman J.W. et al. Plasma metabolomic profiles reflective of glucose homeostasis in non-diabetic and type 2 diabetic obese African-American women // PLoS One. 2010; 5(12):е15234.
17. Frid A.H., Nilsson M., Holst J.J. Effect of whey on blood glucose and insulin responses to composite breakfast and lunch meals in type 2 diabetic subjects // Am J Clin Nutr. 2005; 82(1):69-75.
19. Gojda J., Rossmeislová L., Straková R., Tůmová .J, Elkalaf M et al. Chronic dietary exposure to branched chain amino acids impairs glucose disposal in vegans but not in omnivores // Eur J Clin Nutr. 2017; 71(5):594-601.
20. Gougeon R., Morais J.A., Chevalier S., Pereira S., Lamarche M., Marliss E.B. Determinants of whole-body protein metabolism in subjects with and without type 2 diabetes // Diabetes Care. 2008; 31:128–133.
21. Gunnerud U.J., Heinzle C., Holst J.J., Östman E.M., Björck I.M. Effects of pre-meal drinks with protein and amino acids on glycemic and metabolic responses at a subsequent composite meal // PLoS One. 2012; 7:e44731.
23. Henry R.R., Gumbiner B., Ditzler T., Wallace P., Lyon R., Glauber H.S. Intensive conventional insulin therapy for type II diabetes. Metabolic effects during a 6-mo outpatient trial // Diabetes Care. 1993;16(1):21-31.
24. Holt S.H., Miller J.C., Petocz P. An insulin index of foods: the insulin demand generated by 1000-kJ portions of common foods // Am J Clin Nutr. 1997;66(5):1264-76.
25. Huffman K.M., Shah S.H., Stevens R.D., Bain, J.R., et al. Relationships between circulating metabolic intermediates and insulin action in overweight to obese, inactive men and women // Diabetes Care. 2009; 32:1678–1683.
28. Jakubowicz D., Froy O., Ahren B., Boaz M., Landau Z., et al. Incretin, insulinotropic and glucose-lowering effects of whey protein pre-load in type 2 diabetes: a randomised clinical trial // Diabetologia. 2014; 57:1807–11.
32. Krebs M., Roden M. Nutrient-induced insulin resistance in human skeletal muscle // Curr. Med. Chem. 2004; 11:901–908.
34. Laferrère B., Reilly D., Arias S., Swerdlow N., Gorroochurn P., Bawa B., Bose M., et al. Differential metabolic impact of gastric bypass surgery versus dietary intervention in obese diabetic subjects despite identical weight loss // Sci. Transl. Med. 2011; 3:re2.
35. Le S.C., Bougnères P.. Early changes in postprandial insulin secretion, not in insulin sensitivity, characterize juvenile obesity // Diabetes. 1994; 43(5):696-702.
37. Meier J.J., Gallwitz B., Siepmann N., Holst J.J., Deacon C.F., Schmidt W.E., Nauck M.A. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. // Diabetologia. 2003; 46:798–801.
39. Müller T.D., Finan B., Clemmensen C., DiMarchi R.D., Tschöp M.H. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. 2017. Physiol Rev; 97: 721–766.
41. Newgard C.B., An, J., Bain J.R., Muehlbauer M.J., et al. A branched-chain amino acid-related metabolic signature that differentiates obese and lean humans and contributes to insulin resistance // Cell Metab. 2009; 9:311–326.
42. Nilsson M., Holst J.J., Björck I.M. Metabolic effects of amino acid mixtures and whey protein in healthy subjects: studies using glucose-equivalent drinks // Am J Clin Nutr. 2007; 85(4):996-1004.
43. Nilsson М., Stenberg М., Frid A.H., et al. Glycemia and insulinemia in healthy subjects after lactoseequivalent meals of milk and other food proteins: the role of plasma amino acids and incretins // Am J Clin Nutr. 2004; 80(5): 1246-1253.
44. Nuttall F.Q., Mooradian A.D., Gannon M.C., Billington C., Krezowski P. Effect of protein ingestion on the glucose and insulin response to a standardized oral glucose load // Diabetes Care. 1984; 7:465–70.
46. Pena M.J., Rocha J.C., Borges N. Amino acids, glucose metabolism and clinical relevance for phenylketonuria management // Ann Nutr Disord & Ther. 2015; 2(3):1026.
47. Pereira M.A., Jacobs D.R., Van Horn L., at al. Dairy consumption, obesity, and the insulin resistance syndrome in young adults: the CARDIA Study // JAMA. 2002; 287:2081–9.
50. Promintzer M., Krebs M. Effects of dietary protein on glucose homeostasis // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2006; 9: 463–468.
56. Seibert R., Abbasi F., Hantash M.F., et al Relationship between insulin resistance and amino acids in women and men // Physiological Reports. 2015; 3(5).
57. Shah S.H., Bain J.R., Muehlbauer M.J., Stevens R.D., et al. Association of a peripheral blood metabolic profile with coronary artery disease and risk of subsequent cardiovascular events // Circ Cardiovasc Genet. 2010; 3:207–214.
58. Shah S.H., Crosslin D.R., Haynes C., et al. Branched chain amino acids levels are associated with improvement in insulin resistance with weight loss // Diabetologia. 2012; 55:321–330.
62. Tai E.-S., Tan M.L.S., Stevens R.D., et al. Insulin resistance is associated with a metabolic profile of altered protein metabolism in Chinese and Asian-Indian men // Diabetologia. 2010; 53:757–767.
63. Tremblay F., Krebs M., Dombrowski L., Brehm A. Overactivation of S6 kinase 1 as a cause of human insulin resistance during increased amino acid availability // Diabetes. 2005; 54:2674–2684.
64. Tremblay F., Lavigne C., Jacques H., Marette A. Role of dietary proteins and amino acids in the pathogenesis of insulin resistance // Annu. Rev. Nutr. 2007; 27:293–310.
65. Tricò D., Prinsen H., et al. Elevated α-Hydroxybutyrate and BCAA Levels Predict Deterioration of Glycemic Control in Adolescents // J Clin Endocrinol Metab. 2017; [Epub ahead of print].
66. Um S.H., D’Alessio D., Thomas G. Nutrient overload, insulin resistance, and ribosomal protein S6 kinase 1, S6K1 // Cell Metab. 2006; 3:393–402.
69. Virtanen H.E.K., Koskinen T.T., Voutilainen S., Mursu J., et al. Intake of different dietary proteins and risk of type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study // Br J Nutr. 2017;117(6):882-893.
70. Wang T.J., Larson M.G., Vasan R.S., Cheng S., Rhee E.P., et al. Metabolite profiles and the risk of developing diabetes // Nat. Med. 2011; 17:448–453.
72. Würtz P., Tiainen М., et al. Circulating metabolite predictors of glycemia in middle‐aged men and women // Diabetes Care. 2012; 35:1749–1751.
73. Yang J., et al. Leucine metabolism in regulation of insulin secretion from pancreatic beta cells // Nutr Rev. 2010; 68(5): 270–279.
74. Zemel M.B. Role of calcium and dairy products in energy partitioning and weight management // Am J Clin Nutr. 2004;79(suppl):907S–12S.
75. Zemel M.B., Thompson W., Milstead A., Morris K., Campbell P. Calcium and dairy acceleration of weight and fat loss during energy restriction in obese adults // Obes Res. 2004; 12:582–90.
76. Zhang Y., Guo K., LeBlanc R.E. Increasing dietary leucine intake reduces diet-induced obesity and improves glucose and cholesterol metabolism in mice via multimechanisms // Diabetes. 2007; 56:1647–1654.
77. Östman E.M., et al Inconsistency between glycemic and insulinemic responses to regular and fermented milk products // Am J Clin Nutr. 2001; 74(1): 96-100.

Сахарный диабет 2 типа у пациентов, перенесших COVID-19. Обзор литературных данных

 

Исследование CORONADO показало, что 10,6% пациентов с сахарным диабетом, госпитализированных по поводу COVID-19, умирают в 7 дней. Несколько исследований из Нью-Йорка, Италии и Китая подтверждают, что пациенты с диабетом имеют гораздо более высокий риск смерти из-за COVID-19. 

С самого начала вспышки COVID-19 много внимания было уделено выявлению факторов риска заражения инфекцией, вызванной SARSCoV-2 и тяжелых исходов заболевания, а также пониманию лежащих в их основе молекулярных механизмов. Сахарный диабет (22%) и цереброваскулярные заболевания (22%) были определены во многих исследованиях как наиболее частые отличительные сопутствующие заболевания [1, 2, 3]. Другие ретроспективные исследования [4 – 6], показали, что наиболее частыми сопутствующими заболеваниями у людей с COVID-19, были гипертоническая болезнь (24,7%), сахарный диабет (21,2%) и ишемическая болезнь сердца (8%). В Англии 19% людей, поступивших в реанимацию с COVID-19, страдали СД2, 1/3 из которых умерли в больнице [7]. Риск серьезных осложнений и смерти от COVID-19 у пациентов с СД2 среди населения Великобритании на 50% выше, чем у людей, не страдающих диабетом (14).

Ожирение является еще одной патологией, связанной с неблагоприятными исходами COVID-19 [8]. Причиной этого может быть ухудшение вентиляции легких в нижних отделах, с последующим снижением насыщения крови кислородом [9]. Действительно, недавний отчет Национального исследовательского центра (ICNARC) [10] в Великобритании продемонстрировал, что из 196 пациентов с ожирением (большинство из которых составляли мужчины старше 60 лет) с ИМТ >35 кг/м 2 поступили в реанимацию, большинству из них (3/4), требовалась респираторная поддержка через 2 часа после поступления. Согласно другим исследованиям, опубликованным во Франции и Великобритании, ожирение сопровождалось тяжелым течением заболевания в 15%  и 41% случаев соответственно [11]. По мнению ряда авторов, основными факторами, определяющими тяжесть вирусной инфекции у пациентов с ожирением, являются гормональный дисбаланс, нарушение врожденного и адаптивного иммунитета, малоподвижный образ жизни [12, 13]. 

Как сахарный диабет влияет на COVID-19?

Можно выдвинуть множество патофизиологических объяснений, подтверждающих связь между СД и тяжестью COVID-19. Врожденная иммунная система, первая линия защиты от SARS-CoV-2, находится под угрозой у пациентов с неконтролируемым СД [14]. Более того, СД представляет собой состояние с высоким провоспалительным потенциалом, характеризующееся несоответствующим чрезмерным цитокиновым ответом; это было показано у пациентов с COVID-19, у которых сывороточные уровни интерлейкина-6 (IL-6), С-реактивного белка и ферритина были значительно выше, чем у пациентов без СД. Это говорит о том, что люди с СД2 более подвержены развитию цитокинового шторма, который в итоге приводит к ОРДС и полиорганной недостаточности. Кроме того, вышеупомянутое исследование также показало, что пациенты с COVID-19 и СД имели более высокие уровни D-димера, чем пациенты без СД [15]; что характеризуется чрезмерной активацией системы гемостаза. 

Сахарный диабет связан со сниженной экспрессией ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2), который широко экспрессируется в легких (особенно пневмоцитах II типа), почках, кишечнике и эндотелии сосудов. В нормальных физиологических условиях АПФ2 разлагает ангиотензин-II и в небольшой степени ангиотензин-I до более мелких пептидов, а именно ангиотензина (1-7) и ангиотензина (1-9) соответственно. Легочная система АПФ2 / Ang (1-7) играет мощную противовоспалительную и антиоксидантную роль. Соответственно, низкая экспрессия АПФ2 при СД может объяснять повышенную частоту тяжелых повреждений легких и ОРДС при COVID-19 [16,17].

Недавнее исследование (в настоящее время находящееся на стадии предпечатной подготовки) показало, что неструктурные белки SARS-CoV-2 атакуют β1-цепь гемоглобина, приводя к диссоциации железа от порфирина, тем самым нарушая способность гемоглобина переносить кислород [18]. Хотя это всего лишь гипотеза, SARS-CoV-2 может иметь более высокое сродство к связыванию с гликированным гемоглобином, чем с негликированным.

Как COVID-19 влияет на основной сахарный диабет?

COVID-19 может привести к ухудшению инсулинорезистентности у людей с СД2 и СД1 (особенно у тех, кто страдает ожирением и имеет инсулинорезистентность, помимо абсолютного дефицита инсулина). Даже среднетяжелое течение COVID-19 может вызывать провоспалительную активность, о чем свидетельствуют высокие уровни IL-6, IL-1β, фактора некроза опухоли α (TNFα), хемоаттрактантного белка моноцитов-1 (MCP-1) и индуцибельного белка-10, что в дальнейшем может приводить к снижению чувствительности к инсулину. Более того, ожирение, обычно связанное с СД2, может сильнее стимулировать цитокиновый ответ, тем самым еще больше усугубляя инсулинорезистентность [19]. Наконец, COVID-19 часто связан с гипокалиемией; это было связано с подавлением легочного АПФ2, уменьшением деградации ангиотензии-II и последующим повышением секреции альдостерона [20]. Гипокалиемия, в свою очередь, может ухудшить контроль глюкозы у пациентов с СД1 и СД2 [21].

В условиях преобладающих общенациональных запретов ограничение передвижения на открытом воздухе ограничит воздействие солнечного света, ведущее к дефициту витамина D[22]. Гиповитаминоз D долгое время считался фактором риска инсулинорезистентности, следовательно добавление витамина D улучшает чувствительность к инсулину [23]. Таким образом, дефицит витамина D может привести к ухудшению гликемического профиля у пациентов, впоследствии инфицированных COVID-19.

Также необходимо учитывать роль лекарств, используемых в лечении COVID-19. Кортикостероиды, применяемые у пациентов с сопутствующим ОРДС, могут приводить к повышению уровня глюкозы крови. Лопинавир-ритонавир вызывает липодистрофию с последующей инсулинорезистентностью [24]. Интерфероны 1 типа (интерферон-β1) также исследовались в качестве потенциального средства лечения COVID-19 [25], и терапия данным препаратом была связана с повреждением β-клеток [26]. Азитромицин также использовался в сочетании с гидроксихлорохином при COVID-19 [27]; макролидный антибиотик может повышать риск гипергликемии у людей с сахарным диабетом [28].

Помимо обострения гипергликемии, ретроспективное исследование из Ухани показало, что около 10% пациентов с СД2 и COVID-19 перенесли по крайней мере один эпизод гипогликемии (<3,9 ммоль/л) [29]. Гипогликемия, в свою очередь, способствует увеличению числа сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД за счет чрезмерной активации симпатической нервной системы и мобилизации провоспалительных мононуклеарных клеток и увеличения реактивности тромбоцитов [30].

Таким образом, COVID-19 у пациентов с сопутствующим СД приводит к ухудшению гликемического профиля, что еще больше снижает врожденный иммунный ответ и способствует выработке провоспалительных цитокинов, тем самым создавая порочный круг.

SARS-CoV-2 и иммунная система при диабете

Заражение отдельных клеток вирусом начинается с расщепления белка Spike (S), поверхностного гликопротеина, переносимого спикулами на 2 субъединице S1 и S2. Субъединица S1 белка Spike связывается с N-концевой областью АПФ2 [31]. Вторая субъединица, S2, затем взаимодействует с трансмариновой протеазой с помощью серина 2 (TMPRSS2), который расщепляет белок S, чтобы обеспечить проникновение вируса [32]. Затем РНК из вирусного генома высвобождается в цитоплазму, обеспечивая репликацию вируса [33] (рис. 1). После этого геномная РНК вируса вместе с гликопротеином оболочки и белком нуклеокапсида образуют везикулы, содержащие вирионы, которые сливаются с плазматической мембраной и высвобождают вирус из клетки-хозяина [34,35].

Рисунок 1.

Синтез цитокинов является ключевым элементом воспалительного и иммунного ответа на вирусную инфекцию. После выхода из организма-хозяина вирус сначала распознается врожденной иммунной системой через образ-распознающие рецепторы (PRR), такие как рецепторы лектина типа C и рецептор NOD Toll Like Receptor (TLR). Воздействие вируса вызывает экспрессию воспалительных цитокинов различными путями, в частности, созревание дендритных клеток и синтез интерферонов, роль которых заключается в ограничении распространения вируса и ускорении фагоцитоза вирусных антигенов [36].

Связывание вируса с иммунными клетками также приводит к синтезу интерлейкина 6 (IL-6). Избыточное производство этих цитокинов (во время «цитокинового шторма») приводит к полиорганным поражениям [37], что может быть основной причиной смерти у пациентов с COVID-19. С другой стороны, IL-6 связывается с рецепторами эндотелиальных клеток и может привести к гиперкоагуляции, что является важным фактором риска тромбоэмболии легочной артерии и смерти [38]. Тот факт, что у пациентов с тяжелыми формами инфекции SARS-CoV-2 экспрессия IL-6 в плазме выше нормы [39], побудила Mehta et al.[40] предположить, что вторичный гемафагоцитарный лимфоистиоцитоз (sHLH), характеризующийся чрезмерным синтезом цитокинов и ростом макрофагов обнаруживается в тяжелых случаях COVID-19, поскольку основными клетками-мишенями SARS-CoV-2 являются альвеолярные макрофаги, экспрессирующие АПФ2. Однако недавнее клиническое испытание [41] с сарилумабом, антителом к ​​рецептору IL-6, дало смешанные результаты: положительные эффекты наблюдались в «критических» случаях, но отрицательные — в «тяжелых» случаях.

Управление диабетом 2 типа при COVID-19

Ранний контроль гликемии является важной терапевтической задачей в борьбе с неблагоприятными исходами у пациентов с СД2, инфицированных COVID-19 [42]. 

Инсулин остается безопасным выбором при любых обстоятельствах и считается препаратом первой линии для тяжелобольных пациентов с гипергликемией и может потребовать очень высоких доз. Было показано, что у пациентов, инфицированных COVID-19, инфузия инсулина является эффективным методом достижения гликемических целей, а также снижения риска тяжелых симптомов по сравнению с пациентами, которые не получали терапию [43]. Согласно представленным данным, инсулин модулирует медиаторы воспаления, подавляет Toll-like подобные рецепторы (TLR), участвующие во врожденном иммунном ответе, и подавляет провоспалительные факторы транскрипции в моноцитах [44]. Важно отметить, что инсулин снижает активацию провоспалительного фактора ядерной транскрипции κB (NF-κB) как у пациентов с ожирением, не страдающих диабетом, так и у пациентов в критических состояниях [45, 46]. Несмотря на отсутствие прямой связи между инсулином и АПФ2, было продемонстрировано, что у мышей с диабетом лечение инсулином может ослабить экспрессию дезинтегрина и металлопротеиназы-17 (ADAM-17) в почках.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) представляют собой важную линию фармацевтических агентов, которые особенно эффективны для лечения постпрандиальной гипергликемии у тучных людей с СД2. Как и инсулин, они также обладают противовоспалительной активностью, поскольку все больше данных свидетельствует о том, что они оказывают положительное влияние на липидный профиль и артериальное давление, а также снижают маркеры системного воспаления и улучшают эндотелиальную дисфункцию [47, 48]. В частности, при респираторных заболеваниях, аГПП-1 снижали концентрацию цитокинов и ослабляли легочное воспаление в доклинических моделях легочной инфекции и травмы [49,50]. Более того, было показано, что аГПП-1 подавляют инфильтрацию иммунных клеток и экспрессию цитокинов, а также заметно ослабляет активацию NF-κB на доклинической модели хронической астмы [51,52].

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП4) часто назначают в сочетании с сахароснижающими препаратами. В отличие от большинства антидиабетических препаратов, ингибиторы ДПП4, по-видимому, не изменяют ответ иммунной системы у пациентов с СД2 или без него [53]. Однако в последнее время ингибиторы ДПП4 были связаны с лучшим клиническим исходом у пациентов с COVID-19 [54], возможно, из-за того, что ДПП4 является предполагаемым рецептором SARS-CoV-2 [55]. 

Метформин представляет собой пероральный гипогликемический агент, который широко используется в качестве терапии первой линии при СД2, поскольку он подавляет выработку глюкозы в печени и увеличивает поглощение глюкозы мышцами [56]. Подобно инсулину и аГПП-1, метформин снижает хроническое воспаление через уменьшение инсулинорезистентности и гипергликемии, но также напрямую, ингибируя NF-κB через AMP-активированные протеинкиназы (AMPK) -зависимые и независимые пути [57,58].  Однако метформин не показан для применения у госпитализированных пациентов в критическом состоянии, особенно если у них нарушена функция печени, а также в случаях обезвоживания: в этих обстоятельствах возникает риск лактоацидоза [59]. 

 Тиазолидиндионы представляют собой класс лекарств от СД2, который включает пероральный препарат пиоглитазон, который, как было доказано, снижает экспрессию гена моноцитов и белка цитокинов у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [60]. Следует отметить, что пиоглитазон снижает повреждение легких [61], а также оказывает прямое влияние на фиброз [62].  Однако использование этого класса препаратов у пациентов с COVID-19 в настоящее время очень ограничено.

Дополнительным классом антидиабетических препаратов, связанных со снижением воспаления, являются глифлозины или ингибиторы SGLT2 (натрий-глюкозный котранспортер-2), которые ослабляют реабсорбцию глюкозы в почках для снижения уровня сахара в крови. До сих пор это сообщаемое противовоспалительное действие сосредоточено на почках, сердечно-сосудистой системе и поджелудочной железе, а не на легких, хотя было показано, что он косвенно снижает легочное воспаление у мышей с диабетом. Хотя ингибиторы SGLT2 связаны с обезвоживанием и анорексией и, следовательно, могут представлять риск для тяжелобольных пациентов, новое исследование, посвященное госпитализированным взрослым пациентам с COVID-19, началось в апреле 2020 года с целью понимания существенных кардио- и нефропротективных эффектов Ингибиторы SLGT2 снижают прогрессирование заболевания, осложнения и общую смертность [63,  64, 65]. Тем не менее, недавние руководства Великобритании  рекомендовали приостановить использование ингибиторов SGLT2 у людей с COVID-19 из-за риска эугликемического кетоацидоза.

Важно отметить, что многие из упомянутых терапевтических средств, такие как ингибиторы аГПП-1 и SGLT2, напрямую связаны с улучшением сердечно-сосудистых исходов [65, 66]. Это может иметь большое значение, поскольку все больше данных связывают COVID-19 с сердечно-сосудистыми осложнениями [67].

Выводы и перспективы

В настоящее время имеется немало доказательств того, что СД2 является фактором риска неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19.

Относительно влияния вирусной инфекции на течение СД2 и отдаленные последствия, данных недостаточно. Существуют предположения, что повреждение клеток поджелудочной железы, опосредованное воздействием SARS-CoV-2 приведет к ухудшению течения СД2 у лиц, переболевших COVID-19 [68].  Тем не менее, сейчас требуется тщательная оценка таких пациентов, а также гистологический анализ инфильтрации островков иммунными клетками и количества бета-клеток. Остается самый большой вопрос: является ли влияние COVID-19 на уровень глюкозы крови исключительно результатом чрезмерной активации иммунной системы или же всему виной прямое воздействие вируса на ткани и органы, связанные с метаболическим гомеостазом (бета-клетки, клетки, секретирующие другие островковые гормоны, печень, жировая ткань, мышцы, мозг, почки и т.д.)? Для ответа на эти вопросы быть информативными исследования на животных моделях, сверхэкспрессирующих или инактивированных для АПФ2 или других рецепторов SARS-CoV2. Там, где это возможно, необходимы более глубокие исследования (например, тесты на толерантность к глюкозе, гиперинсулимические или гипергликемические зажимы) у пациентов для оценки чувствительности к инсулину и чувствительности бета-клеток к глюкозе с большей точностью. Затем потребуются последующие исследования на клеточном уровне, чтобы понять молекулярные механизмы, лежащие в основе измененной функции бета (или других) клеток или действия инсулина. Наконец, потребуются клинические испытания на человеке, основанные на результатах вышеизложенного, для определения того, какие из существующих и потенциально новых методов лечения, вероятно, будут эффективными в снижении количества неотложных состояний, связанных с гликемией, а также более тяжелых проявлений COVID-19.
 

Список литературы:

 1. Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, Holmes EC, Garry RF. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat Med (2020) 26:450–2. doi: 10.1038/s41591-020-0820-9

2. Pal R, Bhansali A. COVID-19, diabetes mellitus and АПФ2: The conundrum. Diabetes Res Clin Pract (2020) 162:108132. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108132

3. Worldometer. — real time world statistics. Worldometer. Available at: http://www.worldometers.info/ (Accessed June 7, 2020).

4. Barron E, Bakhai C, Kar P, Weaver A, Bradley D, Ismail H, et al. Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-related mortality in England: a whole-population study. Lancet Diabetes Endocrinol 8(10):813–22. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30272-2.

5. Yi Y, Lagniton PNP, Ye S, Li E, Xu R-H. COVID-19: what has been learned and to be learned about the novel coronavirus disease. Int J Biol Sci (2020) 16:1753–66. doi: 10.7150/ijbs.45134

6. Neurath MF. COVID-19 and immunomodulation in IBD. Gut (2020) 69:1335–42. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321269

7. Zhong J, Tang J, Ye C, Dong L. The immunology of COVID-19: is immune modulation an option for treatment? Lancet Rheumatol (2020). doi: 10.1016/S2665-9913(20)30120-X

8. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med (2020) 382:727–33. doi: 10.1056/NEJMoa2001017

9. Guo W, Li M, Dong Y, Zhou H, Zhang Z, Tian C, et al. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab Res Rev (2020). doi: 10.1002/dmrr.3319

10. Guan W, Liang W, Zhao Y, Liang H, Chen Z, Li Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J (2020) 55(5):2000547. doi: 10.1183/13993003.00547-2020

11. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet (2020) 395:1054–62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3

12. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature (2020) 584:430–6. doi: 10.1038/s41586-020-2521-4

13. Simonnet A, Chetboun M, Poissy J, Raverdy V, Noulette J, Duhamel A, et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity (2020) 1195–9. doi: 10.1002/oby.22831

14. Bornstein SR, Rubino F, Khunti K, Mingrone G, Hopkins D, Birkenfeld AL, et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol (2020) 546–50. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30152-2

15. Caussy C, Pattou F, Wallet F, Simon C, Chalopin S, Telliam C, et al. Prevalence of obesity among adult inpatients with COVID-19 in France. Lancet Diabetes Endocrinol (2020) 30160–1. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30160-1

16. NHS England. Type 1 and Type 2 diabetes and COVID-19 related mortality in England. Available at: https://www.england.nhs.uk/publication/type-1-and-type-2-diabetes-and-covid-19-related-mortality-in-england/ (Accessed June 7, 2020).

17. Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, Pichelin M, Al-Salameh A, Allix I, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia (2020) 63(8):1500–15. doi: 10.1007/s00125-020-05180-x

18. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med (2020) 8:e21. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8

19. COVID-19 Infection in People with Diabetes. touchENDOCRINOLOGY. Available at: https://www.touchendocrinology.com/insight/covid-19-infection-in-people-with-diabetes/ (Accessed April 29, 2020).

20. Drucker DJ. Coronavirus Infections and Type 2 Diabetes—Shared Pathways with Therapeutic Implications. Endocr Rev (2020) 41:457–70. doi: 10.1210/endrev/bnaa011

21. Obesity Link to Severe COVID-19, Especially in the Under 60s. Medscape. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/928836 (Accessed May 4, 2020).

22. Early study into UK Covid-19 critical care points to risk factors. Pulse Today. Available at: http://www.pulsetoday.co.uk/clinical/clinical-specialties/respiratory-/early-study-into-uk-covid-19-critical-care-points-to-risk-factors/20040459.article (Accessed May 14, 2020).

23. Luzi L, Radaelli MG. Influenza and obesity: its odd relationship and the lessons for COVID-19 pandemic. Acta Diabetol (2020) 57(6):759–64. doi: 10.1007/s00592-020-01522-8

24. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet Lond Engl (2020) 395:497–506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

25. Schiffrin EL, Flack JM, Ito S, Muntner P, Webb RC. Hypertension and COVID-19. Am J Hypertens (2020) 33:373–4. doi: 10.1093/ajh/hpaa057

26. Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C, Cooper ME. АПФ2, a new regulator of the renin–angiotensin system. Trends Endocrinol Metab (2004) 15:166–9. doi: 10.1016/j.tem.2004.03.001

27. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature (2003) 426:450–4. doi: 10.1038/nature02145

28. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, Hu B, Zhang L, Zhang W, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature (2020) 579:270–3. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7

29. Li Y, Zhou W, Yang L, You R. Physiological and pathological regulation of АПФ2, the SARS-CoV-2 receptor. Pharmacol Res (2020) 157:104833. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104833

30. Stefan N, Birkenfeld AL, Schulze MB, Ludwig DS. Obesity and impaired metabolic health in patients with COVID-19. Nat Rev Endocrinol (2020) 16:341–2. doi: 10.1038/s41574-020-0364-6

31. Sardu C, Maggi P, Messina V, Iuliano P, Sardu A, Iovinella V, et al. Could anti-hypertensive drug therapy affect the clinical prognosis of hypertensive patients with COVID-19 infection? Data from centers of southern Italy. J Am Heart Assoc (2020) 0:e016948. doi: 10.1161/JAHA.120.016948

32. Batlle D, Soler MJ, Ye M. АПФ2 and Diabetes: ACE of ACEs? Diabetes (2010) 59:2994–6. doi: 10.2337/db10-1205

33. Mourad J-J, Levy BI. Interaction between RAAS inhibitors and АПФ2 in the context of COVID-19. Nat Rev Cardiol (2020) 17:313–3. doi: 10.1038/s41569-020-0368-x

34. Benner C, van der Meulen T, Cacéres E, Tigyi K, Donaldson CJ, Huising MO. The transcriptional landscape of mouse beta cells compared to human beta cells reveals notable species differences in long non-coding RNA and protein-coding gene expression. BMC Genomics (2014) 15:620. doi: 10.1186/1471-2164-15-620

35. Blodgett DM, Nowosielska A, Afik S, Pechhold S, Cura AJ, Kennedy NJ, et al. Novel Observations From Next-Generation RNA Sequencing of Highly Purified Human Adult and Fetal Islet Cell Subsets. Diabetes (2015) 64:3172–81. doi: 10.2337/db15-0039

36. Yang J-K, Lin S-S, Ji X-J, Guo L-M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol (2010) 47:193–9. doi: 10.1007/s00592-009-0109-4

37. How COVID-19 Affects the Brain. Medscape. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/928903 (Accessed May 14, 2020).

38. COVID 19 Expression Of АПФ2 Receptors In The Brain Suggest Neurotropic Damage. MaplesPub. Available at: https://www.maplespub.com/article/COVID-19-Expression-of-АПФ2-receptors-in-the-Brain-Suggest-Neurotropic-Damage#article_tab (Accessed May 14, 2020).

39. Sun J, Aghemo A, Forner A, Valenti L. COVID-19 and liver disease. Liver Int (2020) 40(6):1278–81. doi: 10.1111/liv.14470 n/a.

40. Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, et al. SARS-CoV-2 receptor АПФ2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell (2020) 181(5):1016–35.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.035

41. Shoemaker R, Tannock LR, Su W, Gong M, Gurley SB, Thatcher SE, et al. Adipocyte deficiency of АПФ2 increases systolic blood pressures of obese female C57BL/6 mice. Biol Sex Differ (2019) 10:45. doi: 10.1186/s13293-019-0260-8

42. BioGPS. — your Gene Portal System. Available at: http://biogps.org/#goto=welcome (Accessed June 8, 2020).

43. Li M-Y, Li L, Zhang Y, Wang X-S. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene АПФ2 in a wide variety of human tissues. Infect Dis Poverty (2020) 9:45. doi: 10.1186/s40249-020-00662-x

44. Guo Y, Korteweg C, McNutt MA, Gu J. Pathogenetic mechanisms of severe acute respiratory syndrome. Virus Res (2007) 133:4–12. doi: 10.1016/j.virusres.2007.01.022

45. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, Nguyen Q, Zhong J-C, Turner AJ, et al. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System. Circ Res (2020) 126:1456–74. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317015

46. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on АПФ2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell (2020) 181:271–80. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052

47. Wadman M, Couzin-Frankel J, Kaiser J, Matacic C. How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes (2020). Sci AAAS. Available at: https://www.sciencemag.org/news/2020/04/how-does-coronavirus-kill-clinicians-trace-ferocious-rampage-through-body-brain-toes (Accessed April 29, 2020).

48. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science (2020) 368:473–4. doi: 10.1126/science.abb8925

49. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med (2020) 8:420–2. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X

50. Jose RJ, Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation. Lancet Respir Med (2020) 30216–2. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30216-2

51. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet (2020) 395:1033–4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

52. Sanofi. Press Releases, Monday, April 27, 2020. Httpswwwsanoficomenmedia-Roompress-Releases20202020-04-27-12-58-00. Available at: https://www.sanofi.com/media-room/press-releases/2020/2020-04-27 (Accessed June 15, 2020). 12-58-00 2022288.

53. Benz K, Amann K. Thrombotic microangiopathy: new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens (2010) 19:242–7. doi: 10.1097/MNH.0b013e3283378f25

54. Sharma S, Schaper D, Rayman G. Microangiopathy: Is it relevant to wound healing in diabetic foot disease? Diabetes Metab Res Rev (2020) 36 Suppl 1:e3244. doi: 10.1002/dmrr.3244

55. Gavriilaki E, Brodsky RA. Severe COVID-19 infection and thrombotic microangiopathy: success does not come easily. Br J Haematol (2020) e227–30. doi: 10.1111/bjh.16783

56. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet (2020) 395:1417–8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5

57. Campbell Courtney M. Kahwash Rami. Will Complement Inhibition Be the New Target in Treating COVID-19–Related Systemic Thrombosis? Circulation (2020) 141:1739–41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047419

58. Leisman DE, Deutschman CS, Legrand M. Facing COVID-19 in the ICU: vascular dysfunction, thrombosis, and dysregulated inflammation. Intensive Care Med (2020) 46:1105–8. doi: 10.1007/s00134-020-06059-6

59. Becker RC. COVID-19 update: Covid-19-associated coagulopathy. J Thromb Thrombolysis (2020) 50:54–67. doi: 10.1007/s11239-020-02134-3

60. Xue T, Li Q, Zhang Q, Lin W, Wen J, Li L, et al. Blood glucose levels in elderly subjects with type 2 diabetes during COVID-19 outbreak: a retrospective study in a single center. medRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.03.31.20048579

61. Rayman G, Lumb A, Kennon B, Cottrell C, Nagi D, Page E, et al. Guidance on the management of Diabetic Ketoacidosis in the exceptional circumstances of the COVID-19 pandemic. Diabetes Med (2020) 37(7):1214–16. doi: 10.1111/dme.14328 n/a.

62. ADA. How COVID-19 Impacts People with Diabetes. Available at: https://www.diabetes.org/coronavirus-covid-19/how-coronavirus-impacts-people-with-diabetes (Accessed April 29, 2020).

63. Fignani D, Licata G, Brusco N, Nigi L, Grieco GE, Marselli L, et al. SARS-CoV-2 receptor Angiotensin I-Converting Enzyme type 2 is expressed in human pancreatic islet β-cells and is upregulated by inflammatory stress. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.07.23.208041 2020.07.23.208041.

64. Sardu C, D’Onofrio N, Balestrieri ML, Barbieri M, Rizzo MR, Messina V, et al. Hyperglycaemia on admission to hospital and COVID-19. Diabetologia (2020). doi: 10.1007/s00125-020-05216-2

65. Tripathy D, Daniele G, Fiorentino TV, Perez-Cadena Z, Chavez-Velasquez A, Kamath S, et al. Pioglitazone improves glucose metabolism and modulates skeletal muscle TIMP-3-TACE dyad in type 2 diabetes mellitus: a randomised, double-blind, placebo-controlled, mechanistic study. Diabetologia (2013) 56:2153–63. doi: 10.1007/s00125-013-2976-z

66. Salem ESB, Grobe N, Elased K. Insulin treatment attenuates renal ADAM17 and АПФ2 shedding in diabetic Akita mice. Am J Physiol Renal Physiol (2014) 306:F629–39. doi: 10.1152/ajprenal.00516.2013

67. Romaní-Pérez M, Outeiriño-Iglesias V, Moya CM, Santisteban P, González-Matías LC, Vigo E, et al. Activation of the GLP-1 Receptor by Liraglutide Increases АПФ2 Expression, Reversing Right Ventricle Hypertrophy, and Improving the Production of SP-A and SP-B in the Lungs of Type 1 Diabetes Rats. Endocrinology (2015) 156:3559–69. doi: 10.1210/en.2014-1685

68. Dambha-Miller H, Albasri A, Hodgson S, Wilcox CR, Khan S, Islam NN, et al. Currently prescribed drugs in the UK that could up or downregulate АПФ2 in COVID-19 disease: A systematic review. medRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.05.19.20106856

Studying the Hypothalamic Insulin Signal to Peripheral Glucose Intolerance with a Continuous Drug Infusion System into the Mouse Brain

Механизма хронического воспаления и смежных chemokines как CCL5 и его рецептор-CCR5 в развитии диабета 2 типа остается неясным. Хроническое воспаление вызывает проникновение макрофагов в жировых тканях и влияет на регулирование адипокинов; в то же время она также привлекает β-клеток и препятствует секреции инсулина из островков Лангерганса в ответ на уровень глюкозы в крови. Гипоталамуса в мозге играет важную роль в качестве центра управления в координации инсулина и Ади­по­Кин сигналы от системного периферических тканей в регулировании аппетита, периферической крови метаболизма глюкозы и инсулина ответ. Многие исследования также указывают, что гипоталамуса воспаление приводит к дефектных регулировании энергетического гомеостаза, а также дефектные поджелудочной островок функции печени^2,3,9,10. CCL5 в мозге способствует питание потребление и тела регулирования температуры в гипоталамусе^11,12; Однако неясно соотношение CCL5 к сигнализации гипоталамуса и системных инсулина. CCL5 всего тела нокаут мышь (CCL5^{— / —}) был создан для решения этого вопроса, который показывает фенотип сопротивление инсулина с более высокие уровни инсулина и уровень глюкозы в крови в крови⁸. Однако он требует много времени, чтобы развивать T2DM фенотип и трудно расследовать роль и механизм CCL5 сигнала гипоталамуса инсулина из-за возможных долгосрочных компенсационных эффектов. Таким образом прямое манипулирование CCL5 сигнализации в нейронов гипоталамуса является лучшим подходом. Однако, есть несколько типов нейронов гипоталамуса региона, и это довольно дорогим и трудоемким для генерации клеток конкретных нокаут мышей. Используя ICV инфузионные системы может таким образом сэкономить время и обеспечить более конкретный подход для манипулирования CCL5 функции непосредственно в мозг, обходя возможные периферические воспалительные реакции.

Исследования с использованием осмотических насосов уже были опубликованы ранее, предоставляя большие примеры и демонстрации методов участвующих в имплантации осмотических насосов в грызунов¹³. Однако мы столкнулись с несколько задач, соблюдая эти протоколы в нашем исследовании. Во-первых некоторые из оборудования, используемого в протоколе довольно дорого, в том числе 1 электрические системы для достижения местоположения, рисование и вставляя иглу в мозг мыши, 2) Термо система для поддержания температуры тела мыши и 3 кислорода изофлюрановая Поставка системы администрирования анестезии для мышей. Во-вторых методы, описанные в других статьях были трудно повторить, потому что мы смогли только использовать животных в пределах небольшой диапазон веса тела и в некоторых возрастных группах для нашего исследования. Мы осознаем, что больше мышей больше подходят для хирургии и имплантации. Однако, в нашем исследовании, мы должны были использовать меньшие и более молодых мышей, чтобы избежать избыточного веса и эффекты старения на инсулин и крови глюкозы регулирования: только самцов мышей с телом вес 25 ± 2 g и возраст около 2 месяцев были выбраны в исследовании. Таким образом трудно выполнить операцию и шовные рану на голове мыши. В-третьих воспалительный процесс должен сворачиваться после операции, поскольку воспалительных цитокинов является мишенью в этом исследовании. Мышей и крыс можно удалить шов и легко открыть раны после операции, которая приведет к воспаления и увеличить хемокиновых реакций. Следовательно необходима стратегия достижения местоположение и рисовать и вставить иглу в мозг мыши, что позволяет избежать вторичной инфекции. Таким образом мы изменили ранее описанные протоколы, чтобы сделать этот метод экономически эффективным, легче и менее вредны для животных, как описано в следующем пункте.

Во-первых мы использовали ногтей дрель вручную просверлить отверстие вокруг целевой области, отмеченные на череп, как описано в пункте 2.6. Этот метод является экономически эффективным и позволяет нам контролировать всю процедуру таким образом, чтобы избежать повреждения мозговых оболочек мыши и кровеносных сосудов. Регулирование глюкозы крови ухудшается после острого инсульта, например кровоизлияния в мозг. Острой гипергликемии и диабет как синдромы также наблюдались после инсульта в клинических параметров^14,15. Аналогичным образом мы также нашли зрением глюкозы уровня и инсулина ответ у мышей с кровотечением и гной в головном мозге. Мы осознаем, что лучшего контроля на основе ручной хирургии является необходимым для обеспечения согласованности результатов. Во-вторых мы воспользовались недавно разработанные медицинские биоматериала обычно используется в клиниках, ткань клей клей (шаг 2.8), для уплотнения кожи на голове мыши после хирургии, следовательно, избегая швов и ускорению заживления. Это упрощает хирургических процедур для выполнения и уменьшает вероятность вторичного воспаления. В-третьих время, необходимое для выполнения всей хирургическая процедура сравнительно короче, которая увеличивает шансы на выживание для мышей и снижает дозировку обезболивающий препарат, будучи вводили внутрибрюшинно. Мы отметил высокую выживаемость (95%) и получено после этого измененного Протокола относительно точные результаты.

Ограничением этой методики является сравнительно короткие сроки доставки лекарств. Хотя альтернативно осмотических насосов могут быть помещены в тело мыши без повторного открытия мозга, наше исследование только сосредоточена на воспалительные хемокиновых воздействие на мозг регулировать сигнализации периферийных системных инсулина. Дополнительные операции в периферических тканях возможно может вызвать воспалительные реакции в периферических тканях, которые бы затем увеличить экспрессия хемокиновых воспалительных и повлиять на результаты. Во-вторых период полувыведения препарата также ограничивает продолжительность исследования. Рекомбинантных белков например хемокиновых обычно имеют более короткий период полураспада, который теряет свою деятельность с течением времени, хотя это также позволяет нам изучить эффект блокировки CCL5 сигналов в головном мозге в краткосрочной перспективе. Наши предыдущие исследования также описал подход генетической модификации для генерации CCL5 нокаут мышь, которая предоставляет модель с долгосрочные эффекты⁸.

Есть некоторые новые методы и альтернативные методы для доставки наркотиков в мозг. Нанотехнологии – это мощный метод, который может использоваться для доставки наркотиков в центральной нервной системе. Однако многие препараты являются термочувствительных и могут быть уничтожены при попытке упаковать их в наночастиц¹⁶. Кроме того наночастицы могут пройти через BBB и быть освоен клетками, которые подходят для малых интерферирующих РНК или наиболее распространенных лекарств, но это не идеальный метод для привязки рецептор лиганд.CCL5 требует привязки к его рецептор CCR5, в ARC нейронов гипоталамуса принять эффект⁸, и доставки CCL5 антагонист CCL5 ^{встретился}в нейроны через наночастиц может привести к потере способности связывать и заблокировать CCR5 на ячейку поверхности.

Уровень глюкозы в крови был значительно выше у мышей, управляемых с CCL5-антагонист ^{встретил}CCL5 сравнению с элементами управления (мышей с фаго) в тест на переносимость глюкозы устные. Дополнительные инсулина администрации (тест толерантности инсулина) также смогла снизить уровень глюкозы в крови в ^MetCCL5 получения мышей (рис. 4B), что свидетельствует о том, что как внутреннего, так и внешние инсулин не может снизить уровень глюкозы в крови При блокировании гипоталамуса CCL5 сигнализации. Мышей стали устойчивыми инсулина без CCL5 активности в гипоталамусе. Увеличение serine302 фосфорилирования IRS-1 был найден в мышей, получающих Met-CCL5 по сравнению с управления мышей, получающих Фаго (Рисунок 5A-B). Фосфорилирование Серина 302 IRS-1 было показано, чтобы побудить физических диссоциации IRS-1 от рецепторов инсулина, который является одной из основных причин инсулин сопротивление⁶; инсулин не может активировать течению сигналов, таких как PI3K-Akt пути. Ex vivo исследования стимуляции инсулина подтвердил инсулина, которые ниже по течению сигнальной молекулы Akt (p-AktS473) не был активирован инсулина в гипоталамо ткани мыши infused с Met-CCL5 и, вместо этого, фосфорилирование Серина 302 увеличилось. В целом физиологических данных (ТТГ и ITT) и молекулярные исследования демонстрируют, что гипоталамуса CCL5 сигнализации опосредует регулирования сигнала гипоталамуса инсулина, который способствует систематической инсулин сопротивление и глюкозы метаболизма.

Роль и механизм CCL5 и CCR5 в связанных с ожирением диабетом остается неясным. Kitade et al. сообщили, что CCR5 дефицит защищенных мышей от ожирения индуцированной воспаления, макрофагов вербовки и инсулин сопротивление¹⁷. Однако другие исследования Кеннеди et al. найти противоположные результаты, указав, что CCR5 дефицит ухудшает системных глюкозе, а также Адипоцит и мышцы инсулина, сигнализации¹⁸. Оба исследования применяется высоким содержанием жиров диеты, чтобы вызвать ожирение, что приводит к хроническому воспалению всего тела и компенсаторные реакции. Эти исследования не представила чистые и ясные механизмы CCL5 и CCR5 в инсулине, сигнализации регулирования. С другой стороны метод осмотических насосов позволяет мозга конкретные инфузии и избегает компенсаторные реакции с ее ограниченное по времени доставки.

В заключение, хотя осмотического насос с мозга инфузионные системы, как представляется, «старомодным» техника, он обеспечить дешевле, проще и менее вредными метод доставки лекарств и помогает исследовать функцию лиганд-рецепторов сигналов в мозг.

4. Регулирование уровня глюкозы в крови

Регулирование уровня глюкозы в организме осуществляется автономно и постоянно в течение каждой минуты дня. Нормальный уровень глюкозы крови должен составлять от 60 до 140 мг / дл, чтобы обеспечить клетки организма необходимой энергией. Клеткам мозга не требуется инсулин для доставки глюкозы в нейроны; однако в наличии должны быть нормальные суммы. Слишком мало глюкозы, называемое гипогликемией , приводит к голоданию клеток, а слишком большое количество глюкозы ( гипергликемия ) создает липкий парализующий эффект на клетки.Эугликемия или уровень сахара в крови в пределах нормы, естественно, идеально подходит для функций организма. Для поддержания нормального уровня глюкозы крови необходим тонкий баланс между гормонами поджелудочной железы, кишечника, мозга и даже надпочечников.

Топливо тела

Чтобы оценить патологию диабета, важно понять, как организм обычно использует пищу для получения энергии. Глюкоза, жиры и белки — это продукты, питающие организм. Знание того, как гормоны поджелудочной железы, пищеварительного тракта и кишечника участвуют в пищевом метаболизме, может помочь вам понять нормальную физиологию и то, как возникают проблемы при диабете.

По всему телу клетки используют глюкозу как источник немедленной энергии. Чтобы организм работал бесперебойно, необходима постоянная концентрация глюкозы в плазме крови от 60 до 100 мг / дл. Во время упражнений или стресса организму требуется более высокая концентрация, потому что мышцам требуется глюкоза для получения энергии (Basu et al., 2009). Из трех видов топлива для организма предпочтительнее глюкоза, потому что она производит как энергию, так и воду посредством цикла Кребса и аэробного метаболизма. Организм также может использовать белок и жир; однако при их распаде образуются кетокислоты, которые делают организм кислым, что не является его оптимальным состоянием.Избыток кетокислот может вызвать метаболический ацидоз.

Функционирующие ткани организма непрерывно поглощают глюкозу из кровотока. Для людей, не страдающих диабетом, углеводный прием пищи восполняет уровень глюкозы в крови примерно через 10 минут после еды и продолжается примерно через 2 часа после еды. Первая фаза высвобождения инсулина происходит примерно через 5 минут после еды, а вторая фаза начинается примерно через 20 минут. Поскольку продолжительность действия инсулина составляет всего около 2 часов, прием глюкозы (после еды) через 2 часа после еды показывает, насколько хорошо инсулин высвобождается и используется организмом.Пища расщепляется на мелкие компоненты, включая глюкозу, а затем всасывается через кишечник в кровоток. Глюкоза (потенциальная энергия), которая не используется немедленно, сохраняется в организме в виде гликогена в мышцах, печени и жире.

Ваше тело создано для выживания, поэтому оно эффективно накапливает энергию в виде жира. У большинства американцев избыточный жир, потому что они пополняют запасы глюкозы, поедая до того, как потребуется расщепить какой-либо жир.

Когда уровень глюкозы в крови падает через 2 часа, печень восполняет уровень глюкозы в циркулирующей крови, высвобождая гликоген (накопленную глюкозу). Гликоген — это полисахарид, производимый и хранящийся в основном в клетках печени. Гликоген обеспечивает запас энергии, который можно быстро мобилизовать для удовлетворения внезапной потребности в глюкозе.

Гормоны поджелудочной железы

Регулирование уровня глюкозы в крови в значительной степени осуществляется за счет эндокринных гормонов поджелудочной железы, прекрасного баланса гормонов, достигаемого за счет отрицательной обратной связи. Основные гормоны поджелудочной железы, влияющие на уровень глюкозы в крови, включают инсулин, глюкагон, соматостатин и амилин.

Инсулин (образуется в бета-клетках поджелудочной железы) снижает уровень ГК, тогда как глюкагон (из альфа-клеток поджелудочной железы) повышает уровень ГК.

Соматостатин образуется в дельта-клетках поджелудочной железы и действует как «панкреатический полицейский», уравновешивая инсулин и глюкагон. Это помогает поджелудочной железе попеременно включать и выключать каждый из противоположных гормонов.

Амилин — это гормон, произведенный в соотношении 1: 100 с инсулином, который помогает повысить чувство насыщения или удовлетворение и состояние сытости от еды, чтобы предотвратить переедание.Это также помогает замедлить слишком быстрое опорожнение содержимого желудка, чтобы избежать резкого скачка уровня глюкозы в крови.

Когда пища, содержащая углеводы, съедается и переваривается, уровень глюкозы в крови повышается, а поджелудочная железа включает выработку инсулина и отключает выработку глюкагона. Глюкоза из кровотока попадает в клетки печени, стимулируя действие нескольких ферментов, которые превращают глюкозу в цепочки гликогена, пока остается много инсулина и глюкозы. В этом постпрандиальном или «сытом» состоянии печень забирает из крови больше глюкозы, чем выделяет.После переваривания пищи и начала падения уровня глюкозы в крови секреция инсулина падает и синтез гликогена прекращается. Когда он необходим для получения энергии, печень расщепляет гликоген и превращает его в глюкозу для облегчения транспортировки через кровоток к клеткам тела (Wikipedia, 2012a).

В здоровой печени до 10% ее общего объема используется для запасов гликогена. Клетки скелетных мышц хранят около 1% гликогена. Печень превращает гликоген обратно в глюкозу, когда он необходим для получения энергии, и регулирует количество глюкозы, циркулирующей между приемами пищи.Ваша печень удивительна тем, что знает, сколько нужно хранить и хранить или расщеплять и высвобождать, чтобы поддерживать идеальный уровень глюкозы в плазме. Имитация этого процесса является целью инсулинотерапии, когда уровень глюкозы регулируется извне. Базально-болюсное дозирование используется, поскольку врачи пытаются воспроизвести этот нормальный цикл.

В то время как здоровому организму требуется минимальная концентрация циркулирующей глюкозы (60–100 мг / дл), высокие хронические концентрации вызывают проблемы со здоровьем и токсичны:

• Остро : гипергликемия> 300 мг / дл вызывает полиурию, в результате при обезвоживании.Глубокая гипергликемия (> 500 мг / дл) приводит к спутанности сознания, отеку мозга, коме и, в конечном итоге, к смерти (Ferrante, 2007).

• Хронически : Гипергликемия, которая в среднем составляет более 120–130 мг / дл, постепенно повреждает ткани по всему телу и делает человека более восприимчивым к инфекциям. Глюкоза становится сиропообразной в кровотоке, отравляя клетки и конкурируя с живительным кислородом.

Концентрация глюкозы в крови определяется балансом между скоростью поступления глюкозы и скоростью выхода глюкозы из кровотока.Эти сигналы доставляются по всему телу двумя гормонами поджелудочной железы, инсулином и глюкагоном (Maitra, 2009). Для оптимального здоровья необходимо:

• Когда концентрация глюкозы в крови низкая, печень получает сигнал о добавлении глюкозы в кровообращение.
• Когда концентрация глюкозы в крови высока, печень и скелетные мышцы получают сигнал об удалении глюкозы из кровообращения.

Проверьте свои знания

Гликоген — это:

1. Гормон, вырабатываемый поджелудочной железой.
2. Полисахарид, хранящийся в печени.
3. Производится в поперечно-полосатых мышцах при тренировке.
4. Запас энергии, который медленно мобилизуется в чрезвычайной ситуации.

Примените свои знания

Если вы хотите похудеть, какое топливо вы бы сократили в своем рационе и какое топливо вы бы увеличили?

Интернет-ресурс

Видео [2:36]