Антагонисты кальция — принципы терапии в свете данных доказательных исследований | Марцевич С.Ю.
Общая характеристика антагонистов кальция
Антагонисты кальция – группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы – дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно– и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость.
Антагонисты кальция – группа препаратов, которых объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы – (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.
), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодилатации, и (верапамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хроно– и инотропное действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость.
Различные лекарственные формы
Антагонисты кальция подразделяют также на три поколения. К первому поколению относят таблетки обычной продолжительности действия, которые для поддержания постоянного эффекта необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К препаратам второго поколения относят препараты с более высокой вазоселективностью (поколение IIб), и специальные лекарственные формы тех же самых нифедипинов, обладающие способностью постепенно поступать в организм (поколение IIа – лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия. Третье поколение составляют молекулы дигидропиридины иной молекулярной структуры – амлодипины.
Существенным преимуществом антагонистов кальция IIа поколения является не только возможность назначать их 1 или 2 раза в день, но и значительно большая их безопасность. Последнее обстоятельство объясняется тем, что препараты второго поколения создают более равномерную концентрацию в крови и поэтому реже дают побочные действия (возникновение побочных эффектов антагонистов кальция зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от быстроты ее нарастания).
Область клинического применения
Антагонисты кальция используются в кардиологии с середины 70–х годов, вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости они быстро завоевали популярность среди врачей. Антагонисты кальция обладают отчетливой способностью снижать артериальное давление, поэтому они активно используются в качестве гипотензивных препаратов. Выраженность этого эффекта антагонистов кальция по крайней мере не уступает таковой других групп гипотензивных препаратов – диуретиков, b-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Антагонисты кальция обладают отчетливым влиянием на ишемию миокарда и поэтому используются как антиангинальные препараты при лечении стабильной стенокардии напряжения. Они уменьшают выраженность ишемии миокарда во время физической нагрузки и за счет этого препятствуют появлению приступов стенокардии. Недигидропиридиновые антагонисты кальция используются также как антиаритмические препараты (при суправентрикулярных нарушениях ритма). Их назначают также для лечения гипертрофической кардиомиопатии.
Влияние на прогноз заболевания
С начала 80–х годов стали проводится исследования, целью которых было изучить влияние антагонистов кальция на прогноз заболевания. Данные таких исследований не всегда приносили ожидаемые результаты. Так, было показано, что назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия больным нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда не только не улучшает прогноз заболевания, но может даже ухудшить его [1].
К сожалению, эти данные без всякого на то основания пытались перенести на всех больных с любыми сердечно–сосудистыми заболеваниями, в частности, на больных с артериальной гипертонией. Кроме того, делались попытки утверждать, что отрицательным влиянием на смертность могут обладать и антагонисты кальция второго поколения.
В декабре 2000 г. в одном и том же номере журнала Lancet были опубликованы результаты двух мета–анализов. В мета–анализ M. Pahor et al. включили 6 крупных контролируемых исследований [3]. Было показано, что АК вызывают такое же, как и другие гипотензивные препараты, снижение АД, при этом они достоверно увеличивают риск инфаркта миокарда и риск основных сердечно–сосудистых событий.
Авторы сделали вывод о том, что АК уступают по безопасности другим группам препаратов (в первую очередь ингибиторам АПФ) и не должны использоваться в качестве препаратов первой линии.
В результате мета–анализа, выполненного коллективом ученых, представлявших Всемирную Организацию Здравоохранения и Международное общество изучения гипертонии, участвовавших в исследованиях по снижению АД (World Health Organization/International Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration), был сделан вывод о том, что АК ничем не уступают другим гипотензивным препаратам во влиянии на основные осложнения АГ и должны использоваться наравне с другими препаратами при лечении АГ [4]. Интересно, что большая часть исследований, включенных в оба эти мета–анализа, совпали.
Несмотря на противоречивые выводы, оба названных выше мета–анализа фактически показали, во–первых, что АК не увеличивают общей смертности, во–вторых, что АК обладают некоторыми особенностями по сравнению с другими гипотензивными препаратами во влиянии на конкретные осложнения, в частности на МИ (табл.
1).
Закончившиеся за последние годы крупные контролируемые исследования подтвердили безопасность антагонистов кальция [5–7]. В таблице 2 представлены основные результаты исследований, в которых изучалось влияние на «конечные точки» антагонистов кальция и в которых участвовало более 2000 больных. Видно, что антагонисты кальция сравнивали с самыми разнообразным препаратами – ингибиторами АПФ, диуретиками, b-адреноблокаторами. Очевидно, что ни в одном из этих исследований не было выявлено никакого отрицательного влияния антагонистов кальция на прогноз жизни больных по сравнению с другими гипотензивными препаратами, если же антагонисты кальция сравнивали с плацебо, то их положительный эффект на прогноз заболевания был совершенно очевиден.
Вместе с тем есть основания утверждать, что антагонисты кальция обладают некоторыми особенностями во влиянии на различные «конечные точки». Так, достаточно очевидно, что на фоне терапии антагонистами кальция риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами [6,8].
В то же время антагонисты кальция в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта. Это факт был продемонстрирован в ряде мета–анализов [9–11].
Международные рекомендации
Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины, касающиеся антагонистов кальция, находят отражение в постоянно обновляющихся международных рекомендациях по лечению артериальной гипертонии. Так, в изданных в 2003 г. совместных рекомендациях Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов антагонисты кальция присутствуют в списке основных групп гипотензивных препаратов [12]. В этих рекомендациях приводятся дополнительные показания к назначению антагонистов кальция, заставляющие врача отдавать предпочтение именно этой группе препаратов. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция такими дополнительными показаниями являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертония, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность.
Важно, что к назначению дигидропиридиновых антагонистов кальция не существует абсолютных противопоказаний, относительными противопоказаниями к их назначению называют тахиаритмии и застойную сердечную недостаточность. Абсолютными противопоказаниями к назначению недигидропиридиновых антагонистов кальция являются атриовентрикулярная блокада 2–й степени и выше и застойная сердечная недостаточность.
Реальная клиническая практика
Еще с начала 90–х годов стало совершенно очевидным, что всегда, когда это возможно, надо отдавать предпочтение антагонистам кальция второго поколения – препаратам, значительно более удобным в применении и значительно более безопасным. Несмотря на это и по сей день антагонисты кальция короткого действия продолжают широко назначаться в клинической практике.
Анализ структуры продаж антагонистов кальция в 2002 г. (по данным по данным специального издания – Russian Federation Pharmaceutical Index, учитывающего количество продаж в репрезентативной выборке аптек в России) свидетельствует о том, что более 1/3 в нем составляют препараты нифедипина короткого действия.
Частое использование устаревших антагонистов кальция нередко объясняют тем, что эти препараты более доступны по стоимости в сравнении с препаратами второго поколения. В этой связи следует упомянуть о том, что в последнее время на рынке появились вполне доступные по цене антагонисты кальция пролонгированного действия, которые можно назначать 1 раз в день. Одним из таких препаратов является
Недавно было закончено многоцентровое исследование, проводившееся в 5 центрах Москвы и Санкт–Петербурга, задачей которого было сравнить эффективность и безопасность двумя лекарственными формами нифедипина – Нифекардом–XL и обычными таблетками нифедипина.
В исследовании использовали рандомизированный перекрестный метод, срок лечения каждым препаратом составлял 1 месяц. Нифекард–XL назначали 1 раз в день, а обычные таблетки нифедипина – 3 раза в день.
Было показано, что Нифекард–XL вызывал несколько более выраженное, чем обычные таблетки нифедипина, снижение систолического АД и такое же, как обычные таблетки нифедипина, снижение диастолического АД. Эффект Нифекарда–XL продолжался не менее 24 ч. Важно, что Нифекард–XL оказывал побочные действия существенно реже, чем обычные таблетки нифедипина.
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что антагонисты кальция являются эффективными гипотензивными препаратами, влияния которых на общую смертность не отличается от такового других гипотензивных препаратов. Вместе с тем, по–видимому, существуют некоторые особенности влияния антагонистов кальция на разные виды осложнений артериальной гипертонии, в частности, возможно, что антагонисты кальция несколько в большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают вероятность развития мозгового инсульта.
В то же время антагонисты кальция в меньшей степени, чем другие гипотензивные препараты, способны предупреждать острый инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.
Совершенно очевидно, что в практической медицине безусловное предпочтение должно отдаваться антагонистам кальция второго поколения, которые в настоящее время вполне доступны.
1. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double–blind placebo–controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 – 413.
2. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326–1331.
3. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first–line antihypertensive therapies: a meta–analysis of randomized controlled trials.
Lancet 2000;356:1949–1954.
4. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE–inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200;355:1955–1964.
5. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double–blind treatment with a long–acting calcium channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–372.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002; 288: 2981–2997.
7. Kolloch R.E. INVEST: Results of combined strategies to control blood pressure. Clin. Cardiol. 2001; 24, Suppl. V: V–12–V13.
8. Psaty B., Lumley T., Furberg C. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first–line agents. JAMA 2003; 289: 2534–2544.
9. Opie L., Schall R. Evidence–based evaluations of calcium channel blockers for hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 315–322.
10. Staesssen J., Ji–Guang Wang, Thijs L. Calcium–channel blockade and cardiovascular prognosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am. J. Hypertens. 2002; 15: 85S–93S.
11. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al., for the Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. Randomised double–blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757–764.
12. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
Антагонисты кальция пролонгированного действия в лечении артериальной гипертонии | Марцевич С.
Ю., Кутишенко Н.П.Вступление
Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.
Антагонисты кальция – большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70–х годов и к настоящему времени приобрели столь большую популярность, что в большинстве развитых стран .
Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой стороны, относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.
В последнее время все шире используются лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия. Такие лекарственные формы были созданы практически для всех использующихся в настоящее время групп антагонистов кальция.
Классификация антагонистов кальция
Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил). Антагонисты кальция различают также по продолжительности действия. К антагонистам кальция короткой продолжительности действия (антагонисты кальция первого поколения) относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, для поддержания постоянного эффекта их необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день.
К антагонистам кальция пролонгированного действия (антагонисты кальция второго поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты IIa поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты IIb поколения: фелодипин, амлодипин, лацидипин).
Антагонисты кальция второго поколения назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция обладает амлодипин, его период полувыведения достигает 35–45 ч.
Основные фармакологические свойства
Несмотря на единый механизм действия антагонистов кальция на клеточном уровне, фармакологические свойства различных препаратов этой группы достаточно сильно отличаются. Наиболее существенные различия наблюдаются между дигидропиридиновыми антагонистами кальция (нифедипин), с одной стороны, и производными фенилалкиламина (верапамил) и производными бензодиазепина (дилтиазем), с другой стороны.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция в первую очередь действуют на гладкую мускулатуру периферических артерий, т.е. являются типичными периферическими вазодилататорами. За счет этого они снижают артериальное давление (АД) и рефлекторно могут увеличивать частоту сердечных сокращений (ЧСС), за что их называют также увеличивающими пульс антагонистами кальция. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в терапевтических дозах не влияют на синусовый узел и на проводящую систему сердца, поэтому они не обладают антиаритмическими свойствами. Они также не влияют на сократимость миокарда.
Селективность действия на периферические сосуды различается среди разных дигидропиридиновых антагонистов кальция. Наименее селективен в этом отношении нифедипин, наибольшей селективностью обладают амлодипин и лацидипин. Благодаря постепенному началу действия и длительному периоду полувыведения амлодипин не вызывает появления рефлекторной тахикардии или ее проявления незначительны [1, 2].
Верапамил и дилтиазем обладают значительно менее выраженным периферическим вазодилатирующим действием, чем дигидропиридиновые антагонисты кальция. В их действии преобладает отрицательное влияние на автоматизм синусового узла (за счет этого они способны уменьшать ЧСС и называются уменьшающими пульс антагонистами кальция), способность замедлять атриовентрикулярную проводимость, оказывать отрицательное инотропное действие за счет влияния на сократимость миокарда. Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с b–адреноблокаторами.
Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция
Все антагонисты кальция с успехом используются для лечения артериальной гипертонии, стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Уменьшающие пульс антагонисты кальция – верапамил и дилтиазем довольно широко используются, как антиаритмические препараты (для лечения суправентрикулярых нарушений ритма). Эти препараты, однако, противопоказаны больным, страдающим синдромом слабости синусового узла, больным с нарушенной атриовентрикулярной проводимостью.
При этих двух последних состояниях (весьма нередких у больных пожилого возраста) возможно применение только дигидропиридиновых антагонистов кальция. Если вспомнить, что применение дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно и в ряде ситуаций, когда противопоказано или нежелательно применение b–адреноблокаторов (расстройства периферического кровообращения, обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма), становится понятным, почему нередко дигидропиридиновые антагонисты кальция являются препаратами выбора.
Применение уменьшающих пульс антагонистов кальция нежелательно у больных с нарушенной функцией левого желудочка, так как может вызвать еще большее ее ухудшение. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция у таких больных более безопасно, однако в таких случаях следует отдавать предпочтение более селективным дигидропиридиновым антагонистам кальция, в первую очередь амлодипину. В специальном исследовании PRAISE (Pros- pective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) было продемонстрировано, что назначение амлодипина больным с хронической сердечной недостаточностью и значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка не только было вполне безопасным, но и существенно улучшало прогноз жизни у таких больных [3].
Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии
Все антагонисты кальция обладают способностью снижать АД у больных артериальной гипертонией и с успехом используются в качестве антигипертензивных препаратов. Примечательно, что способность снижать АД у этих препаратов более выражена, когда они назначаются больным с артериальной гипертонией и менее выражена, когда они назначаются лицам с нормальным АД. Высокая эффективность и хорошая переносимость антагонистов кальция при артериальной гипертонии сделала их весьма популярными среди врачей и больных. В большинстве стран антагонисты кальция продолжают занимать одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения артериальной гипертонии.
Большинство исследователей считает, что разные антагонисты кальция обладают примерно одинаковым гипотензивным действием. Создается все же впечатление, что собственно антигипертензивное действие дигидропиридиновых антагонистов кальция выражено несколько больше, чем уменьшающих пульс антагонистов кальция [4].
По данным разных исследователей, число больных, у которых достигается существенный гипотензивный эффект (снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. или на 10 мм рт.ст. и более), при назначении антагонистов кальция колеблется от 55 до 80%, что не отличается от результатов, полученных при применении других антигипертензивных препаратов.
Для гипотензивных препаратов пролонгированного действия очень важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24–часовой интервал и сохранялся до очередного приема препарата. Так как гипотензивные препараты принимаются, как правило, утром, то терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, поскольку именно этот период суток является наиболее уязвимым в плане развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений. Современные антагонисты кальция пролонгированного действия (амлодипин, лацидипин) при их назначении для лечения гипертонии четко обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект >=0,5. Расчет этого показателя позволяет в определенной степени дать комплексную оценку как величине, так и продолжительности гипотензивного эффекта препарата.
По данным ряда исследований, для диастолического АД соотношение конечный эффект/пиковый эффект составляет 0,5–1,0 для амлодипина, назначаемого в дозе 5–10 мг [5].
Гипертрофия левого желудочка, которая является компенсаторным ответом на повышение АД в течение длительного периода времени, в настоящее время признается, как один из серьезных факторов риска развития сердечно–сосудистых осложнений [6]. Имеющиеся данные позволяют заключить, что лечение антагонистами кальция может привести к уменьшению выраженности гипертрофии миокарда и тем самым снизить риск развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений [7]. Ismail F. Islim et al. в своем исследовании показали, что амлодипин через 20 недель терапии в эффективной дозе 5–10 мг приводит к достоверному снижению массы миокарда левого желудочка, достоверному уменьшению толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, существенному и статистически значимому уменьшению периферического сопротивления. При этом не отмечалось существенных изменений размеров полостей левого желудочка, фракции выброса, ударного объема и сердечного выброса [8].
Как известно, до сих пор не сложилось единого мнения о том, с каких именно препаратов следует начинать терапию артериальной гипертонии. В качестве препаратов первого ряда чаще называют диуретики и b–адреноблокаторы. Следует отметить, однако, что антагонисты кальция имеют существенно меньше противопоказаний к назначению, чем многие другие антигипертензивные препараты, и не вызывают ряда характерных для других антиагипертензивных препаратов побочных действий.
Так, антагонисты кальция в отличие от диуретиков не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов (не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, глюкозы в крови). О преимуществах антагонистов кальция перед b–адреноблокаторами у больных с обструктивными заболеваниями легких и заболеваниями периферических артерий упоминалось выше. Антагонисты кальция никогда не вызывают такого часто встречающегося при назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), осложнения, как кашель.
Поскольку антагонисты кальция пролонгированного действия входят в состав основных лекарственных препаратов для лечения ИБС, их назначение особенно показано больным с артериальной гипертонией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, особенно в тех случаях, когда назначение b–адреноблокаторов противопоказано по каким–либо причинам.
Преимущества антагонистов кальция пролонгированного действия
Препараты пролонгированного действия были созданы для того, чтобы упростить режим приема препарата до одного раза в день и тем самым улучшить приверженность пациента к лечению. Известно, что соблюдение режима приема препаратов особенно плохо осуществляется пациентами с артериальной гипертонией, поскольку заболевание обычно протекает бессимптомно. Если учесть, что лечение артериальной гипертонии проводится длительно, в течение многих лет, и что успех этой терапии, в частности, ее влияние на прогноз заболевания, существенно зависит от регулярности лечения, становится понятным, что это свойство может оказаться решающим.
Преимуществом антагонистов кальция пролонгированного действия является еще и то, что они значительно реже, чем антагонисты кальция короткого действия, дают побочные эффекты (эта закономерность характерна в первую очередь для дигидропиридиновых антагонистов кальция).
Это связано с тем, что антагонисты кальция короткого действия быстро создают высокую концентрацию препарата в крови, что вызывает значительную, иногда избыточную вазодилатацию и существенно повышает тонус симпатической нервной системы. Вот почему побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с периферической вазодилатацией (тахикардия, покраснение кожных покровов, головокружение, чувство жара), значительно чаще встречаются при применении препаратов короткого действия.
Кроме того, антагонисты кальция пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск в приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии [9]. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F.
еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл [10]. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.
Возможность и целесообразность комбинированной терапии антагонистами кальция и другими препаратами
Комбинированная терапия артериальной гипертонии может использоваться как с целью добиться более выраженного снижения АД, так и с целью уменьшения дозы препарата и снижения вероятности получить побочные эффекты.
Возможность и целесообразность комбинированной терапии применительно к антагонистам кальция должна рассматриваться дифференцированно для разных подгрупп этих лекарств. Так, верапамил и дилтиазем хорошо сочетаются с большинством других групп гипотензивных препаратов, за исключением b–адреноблокаторов.
В последнем случае существенно повышается вероятность появления побочных эффектов каждого из препаратов. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, напротив, хорошо сочетаются с b–адреноблокаторами. Такая комбинация не только значительно усиливает выраженность гипотензивного эффекта, но и существенно снижает вероятность побочных явлений. В частности, тахикардия, которая все же может появляться при назначении дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия [11], полностью устраняется при присоединении к терапии b–адреноблокатора.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция, кроме того, хорошо сочетаются с ингибиторами АПФ, диуретиками. Такие комбинации с успехом использовались в ряде крупных международных исследований [12, 13].
Влияют ли антагонисты кальция на прогноз жизни больных
С середины 90–х годов постоянно идут дискуссии о том, безопасно ли длительное применение антагонистов кальция. Поводом для них послужили данные, полученные еще в 80–х годах, продемонстрировавшие способность дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия, назначаемых без b–адреноблокаторов, отрицательно влиять на исход заболевания у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда [4,11].
Никаких специальных исследований, доказывающих возможность отрицательного влияния антагонистов кальция пролонгированного действия ни у больных ишемической болезнью сердца, ни у больных артериальной гипертонией не существует. В журнале Lancet в 2000 г. были опубликованы данные специального анализа [12], доказывавшего, что длительное использование антагонистов кальция пролонгированного действия у больных артериальной гипертонией не только безопасно, но и приводит к существенному уменьшению вероятности развития мозгового инсульта и вероятности развития ишемической болезни сердца и ее осложнений. По данным этого анализа, эффективность и безопасность антагонистов кальция ничем не уступала таковым ингибиторов АПФ.
Подтверждением безопасности длительного лечения артериальной гипертонии антагонистами кальция пролонгированного действия из группы дигидропиридинов служат результаты недавно закончившихся исследований НОТ и INSIGHT. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) было продемонстрировано, что значительное снижение диастолического АД (в среднем до 82,6 мм рт.
ст.) под влиянием медикаментозной терапии фелодипином как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами приводит к существенному снижению вероятности сердечно–сосудистых осложнений и увеличению продолжительности жизни больных [13].
В исследовани INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hepertension Treatment) было продемонстрировано, что длительное назначение больным артериальной гипертонией специальной лекарственной формы нифедипина – нифедипина–ГИТС (гастроинтестинальной терапевтической системы) – не менее эффективно и безопасно, чем лечение диуретиками. Дополнительный анализ, проведенный в рамках этого исследования, показал, что нифедипин обладает положительным влиянием на прогноз жизни больных, причем выраженность этого действия нифедипина не уступает таковой диуретиков [13].
Заключение
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные убедительно свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения антагонистами кальция пролонгированного действия больных артериальной гипертонией.
В ряде случаев, когда противопоказан прием других гипотензивных препаратов, эти лекарства могут быть препаратами выбора. Возможность назначать эти препараты 1 раз в день делает их очень удобными при длительном регулярном лечении.
1. Abernethy DR. The pharmacokinetic profile of amlodipine. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG Pharmacologic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989; 64: 101–201 Am Heart J 1989; 118: 1100–1103.
2. Burges RA, Dodd MG, Gardiner DG. Pharmacologic profile of amlodipine. Am J Cardiol 1989; 64: 101–201.
3. Packer M., O’Connor C., Ghali J. et. al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New. Engl. J. Med. 1996;335:1107–1114.
4. Halperin A.K., Icenogle M.V., Kapsner C.O. et al. A comparison of the effects of nifedipine and verapamil on exercise performance in patients with mild to moderate hypertension. Am. J. Hypertens. 1993; 6: 1025 – 1032.
5. Zannad F, Matzinger A, Laeche J. Through/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am.J.Hypertens 1996; 9: 633–643.
6. Levy D, Garrison RJ, Kannel WB, Castelli WP: Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in Framingham Heart Study. New Engl J Med 1990; 322: 1561–1566.
7. Dahlof B, Pennert K, Hansson L: Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A meta analysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens 1992; 5: 95–110.
8. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HNC, Ebanks M, Singh SP: Amlodipine: Effective for treatment of Mild to Moderate Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 10–18.
9. Leenen FHH, Fourney A, Notman G, Tanner J. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) harf–life. Br.J.Clin.Pharmacol.
1996; 41: 83–88.
10. Zannad F, Bernaud C.M., Fay R. Double–blind, randomized, multicentre comparison of the effects of amlodipine and perindopril on 24h therapeutic coverage and beyond in patients with mild to moderate hypertension. Journal of Hypertension 1999; 17: 137–146
11. Zannad F., Boivin J.M., Lorraine General Physician Investigators Group. Ambulatory 24–h blood pressure assessment of the felodipine–metoprolol combination versus amlodipine in mild to moderate hypertension. J.Hypertens. 1999;17:1023–1032.
12. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755–1762.
13. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double–blind treatment with a long–acting calcium–channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT).
Lancet 2000;356:366–372.
Что такое антагонист в истории — определение и примеры
Человек против природы
Мир природы дает отпор
Обычно персонаж противостоит внутреннему (конфликт внутри себя) или внешнему (конфликт с миром или другими персонажами). Оба варианта хороши, потому что внутренние и внешние конфликты могут оживить вашу историю.
Хотя и редко, но есть случаи, когда антагонистом является сила окружающей среды. Этот антагонист окружающей среды уходит своими корнями в вековую структуру конфликта «человек против природы».
Подумайте о жанре фильмов-катастроф и о том, как кинематографисты нашли способы настроить природу против нас. Землетрясения, торнадо, наводнения, цунами и т. д. — все это фантастические силы, с которыми придется столкнуться вашим главным героям. Подобные фильмы напоминают нам, что, хотя мы и находимся на вершине пищевой цепи, у нас нет фактического контроля над миром природы вокруг нас.
Ярким примером «мужчины против природы» или, скорее, «женщины против природы» в кино является один из лучших фильмов Альфреда Хичкока: «Птицы 9».0014 .
Следующее видео от The Take показывает нам, как конфликт центральной власти в The Birds наслоен подтекстом. Это также показывает нам, как Хичкок ужасающе передает конфликт.
Примеры антагонистов • Видеоочерк о птицах от The Take
В этом классическом произведении Хичкока Мелани Дэниэлс (Типпи Хендрен) и жители Бодега-Бей необъяснимым образом подвергаются нападению обезумевших птиц.
«Птицы» олицетворяют противоборствующие силы природы, а Мелани — главный герой истории.
Что делает этот конфликт настолько эффективным, так это то, что во многих отношениях он совершенно необъясним. Этот конфликт приводит к ощущению сверхъестественного — и он активирует разум аудитории, чтобы догадаться о том, что означает подтекст.
Типы злодейства
Антизлодей
Мы уже упоминали антигероя, главного героя, который не совершает героических поступков.
Но, как мы уже отмечали, противоположностью антигероя является герой-антагонист. Так что же такое антизлодей?
Вы когда-нибудь смотрели кульминационный монолог злодея о своих целях и причинах и думали: «Подождите, этот парень прав»? Если да, то вы смотрели антизлодея.
Антизлодей — персонаж, совершающий плохие поступки по уважительным причинам. Возьмите Роя Бэтти из «Бегущий по лезвию ». Во всех смыслах и целях Бэтти — злодей фильма, сеющий хаос на земле, пытаясь найти Тайрелла.
Но когда мы слышим, почему Бэтти делает то, что он делает, это обретает смысл. Он обречен на короткую жизнь и хочет потребовать от своего создателя больше времени. Тоску, которую он испытывает, можно понять.
Финальная сцена Бегущего по лезвию
Мы также можем посмотреть Синдром из Суперсемейка . Мы все можем согласиться с тем, что он плохой парень в фильме; он намерен убивать невинных людей.
Но его общая философия не так уж безумна.
Синдром такой уж неправильный?
Синдром считает, что мир, которым правят люди, которым посчастливилось обладать супергенами, неправилен и опасен. Он может быть прав.
Несмотря на довольно сложное определение, антизлодей — довольно распространенный фон для главного героя. Гораздо интереснее иметь злодея, существующего в нравственной серости, чем злого ради зла.
Враг главного героя
Ложный антагонист
Ложный антагонист задает вопрос: «Что, если ваш плохой парень на самом деле не плохой, а на самом деле все время был хорошим парнем?»
Ладно, может быть, это не совсем понятно. Ложный антагонист — это персонаж, который представляет себя злодеем в части фильма или сериала только для того, чтобы в конечном итоге оказаться на стороне главного героя.
Обычно этот тип злодея создается путем сокрытия информации от главного героя и зрителей.
Подумай о Гарри Поттер Северус Снейп. На протяжении большей части франшизы и Гарри, и зрители думают, что Снейп — злодей и даже потенциальный Пожиратель Смерти.
Но все переворачивается с ног на голову, когда выясняется, что Снейп на самом деле защищал Гарри после смерти его матери.
Воспоминания Северуса Снейпа
И Снейп не единственный ложный антагонист серии о Гарри Поттере . Сириус Блэк тоже играет роль в «Гарри Поттер и узник Азкабана 9».0014 . Изначально Сириус представлен как злобный злодей, сыгравший ключевую роль в смерти родителей Гарри.
Взгляните на его введение, в котором режиссер Альфонсо Куарон опирается на дурную репутацию Сириуса.
Сириус Блэк • страшный человек
Гэри Олдман также усиливает притворство своим выступлением, обнажая искривленные зубы и сверкая безумным взглядом. Это человек, который выглядит как типичный злодей.
Но по мере развития сюжета выясняется, что Блэк на самом деле является одним из ближайших союзников Гарри, и до конца своего времени во франшизе он оказывается важным другом и наставником.
Гарри Поттер показывает нам полезность ложного антагониста. Персонаж держит аудиторию в напряжении, неявно приучая нас не судить о книге по обложке.Враг главного героя
Скрытый антагонист
Скрытый антагонист является противоположностью ложного антагониста. Здесь персонаж, которого мы изначально считаем доброжелательным, в конечном итоге становится злодеем.
Классический пример можно найти в наборе Coraline , где главный герой находит Других Мать и Отца. Поначалу Другие Мать и Отец кажутся всем, чем настоящие родители Коралины не являются: внимательными, веселыми и заботливыми.
Но по ходу фильма выясняется, что новые родители Коралины — это все, чем они хотят быть, и на самом деле имеют гнусные скрытые мотивы.
Other Mother True Motive
Коко также имеет отличного скрытого антагониста (спойлеры, ребята). В начале фильма Мигель одержим Эрнесто де ла Крузом, известным умершим музыкантом.
Мигель по понятным причинам приходит в восторг, когда думает, что обнаружил, что Эрнесто — его прапрадедушка, и когда он навещает его в Стране Мертвых, все, кажется, идет как по маслу.
Но вскоре Мигель узнает, что Эрнесто на самом деле убил своего прапрадеда, да еще и мошенник. Это приводит к этой душераздирающей сцене:
Осознание
Как показывает Коко , скрытый антагонист создает несколько великих драматических моментов, наполненных шоком, предательством и общей эмоциональной болью. Это эмоции, которых вы, возможно, захотите избежать в своей повседневной жизни, но они помогут вам в отличном кино.
Злодейские персонажи
Внутренний антагонист
В каком-то смысле у каждого из нас есть внутренний антагонист.
Мы знаем, что у нас не должно быть еще одной чашки Риза, но она у нас все равно есть. Нам, вероятно, следует лечь спать сейчас, чтобы мы могли чувствовать себя хорошо отдохнувшими завтра, но это часовое видео «Невероятная подборка сноса зданий» выглядит слишком хорошо, чтобы отказаться от него.
Внутренний антагонист — воплощение старой цитаты: «В тебе два волка, и ты должен накормить хорошего». Именно здесь главный герой кормит плохого, принимая саморазрушительные решения, которые приводят к его собственному падению.
Эта тема повторяется во многих фильмах Даррена Аронофски. В Black Swan Нина противостоит новичку Лили, но на самом деле ее собственная навязчивая натура доводит ее до грани.
Появление Черного лебедя
У кита тоже есть главный герой, который является их злейшим врагом. Чарли съедает себя до смерти, и хотя персонажи, которые заботятся о нем, умоляют его остановиться, он не хочет (или не может).
У Чарли 9 дела идут не очень хорошо0020
Фильмы Аранофски часто характеризуют как трудные для просмотра, и во многом это связано с тем, что он использует внутреннего антагониста. Наблюдать за самосожжением персонажа может быть больно и неприятно. С внешним врагом, даже если главный герой проиграет, это может быть благородная и зрелищная битва.
Внутренний враг может быть гораздо большим, сложным, нюансированным и, к сожалению, правдивым.
Антагонист Определение
Что такое вторичные антагонисты?
В большинстве историй есть только один главный герой. Однако антагонистов может быть бесчисленное множество. В некоторых фильмах есть главный антагонист, а затем несколько второстепенных антагонистов.
В одном из лучших фильмов Квентина Тарантино « Убить Билла » есть главный антагонист (Билл) и несколько второстепенных антагонистов (Отряд убийц Смертельных Гадюк).
Отряд убийц смертоносных гадюк
В следующей сцене мы увидим, как Тарантино вписывает второстепенных антагонистов в свой сценарий «Убить Билла », используя «Список смертников» Невесты.
Что такое Антагонист? • Сценарий «Убить Билла»
Один из полезных приемов — думать о второстепенных антагонистах как о мини-боссах, с которыми вы сталкиваетесь в видеоигре, прежде чем доберетесь до финального босса.
В Убить Билла Невеста должна сразиться с этими мини-боссами, прежде чем добраться до финального босса.
ВВЕРХ СЛЕДУЮЩИЙ Кто такой главный герой? Главные герои и антагонисты работают друг против друга в спорных, но симбиотических отношениях. Мы рассмотрели различные типы антагонистов на примерах из кино и телевидения, поэтому давайте сделаем то же самое с главными героями. С примерами из Звездных войн , Догмат и многое другое, мы расскажем, как главные герои используются в сценариях, чтобы вы были готовы решать конфликты персонажей в своих собственных сценариях.
Up Next: Объяснение главного героя →
Агонист и антагонист: в чем разница?
Написано
Джухи Моди
Медицинский осмотр
HaVy Ngo-Hamilton, Pharm.D.
| 18 февраля 2022 г.
Независимо от того, принимаете ли вы лекарство, прописанное врачом, покупаете лекарство без рецепта или принимаете рекреационный наркотик, вы, вероятно, принимаете действие лекарства как должное и ожидаете, что оно сделает то, что должно. Но задумывались ли вы когда-нибудь о том, как таблетки от кровяного давления снижают кровяное давление? Или — как антидепрессант улучшает настроение?
Лекарственная механика совершенно невероятна, и ее понимание во многом связано с рецепторами, агонистами и антагонистами. Пожалуйста, продолжайте читать, чтобы узнать больше, в том числе об основных различиях между антагонистом и агонистом.
Рецепторы представляют собой белковые молекулы, присутствующие на поверхности клеток в организме человека. Они получают сигналы (химическую информацию) извне клетки. Эта информация поступает от других молекул, таких как гормоны, нейротрансмиттеры и лекарства.
Лиганды — это молекулы внутри вашего тела, которые связываются с рецепторами клетки и вызывают реакцию этой клетки, а иногда и других клеток. Представьте, что лиганды — это ключи, которые подходят к определенным замкам, которые являются рецепторами.
Что такое агонисты и антагонисты?Агонисты и антагонисты — два термина, обычно используемые в фармакологии. Они относятся к лекарствам или химическим веществам, которые действуют противоположным образом с точки зрения того, как они действуют и производят эффекты.
Основное различие между агонистами и антагонистами заключается в том, что агонист вызывает реакцию, связываясь с рецептором на клетке.
Антагонист противостоит действию, связываясь с рецептором, то есть блокирует эти рецепторы и делает их неэффективными. Другими словами, агонисты включают рецепторы, а антагонисты их выключают.
Знакомство с препаратами-агонистами
Давайте рассмотрим агонисты более подробно. Агонист может быть естественным или искусственным. Естественные агонисты — это гормоны или нейротрансмиттеры. Искусственные агонисты — это препараты, которые напоминают естественные агонисты. Эти препараты содержат молекулы, которые связываются со специфическими рецепторами на клетках и заставляют их становиться активными.
Например, возьмем опиоидных рецепторов в головном мозге. Эндорфины являются естественными агонистами опиоидных рецепторов. Они связываются с опиоидными рецепторами и производят эффект обезболивания. Таким образом, эндорфины являются естественными болеутоляющими средствами. Обезболивающее морфин (и незаконный наркотик героин) являются искусственными агонистами опиоидных рецепторов.
Они вызывают облегчение боли или «кайф», имитируя действие природного агониста.
Другим примером является серотонин. Серотонин, естественный нейротрансмиттер или химический мессенджер в головном мозге, является естественным агонистом рецепторов 5-HT2A. Синтетический галлюциногенный наркотик ЛСД является искусственным агонистом рецепторов 5-HT2A.
Препараты-агонисты структурно аналогичны естественным агонистам человеческого организма. Они имитируют естественные агонисты и запускают рецепторы, вызывая желаемый ответ или, в некоторых случаях, гораздо более сильное действие.
Проще говоря, вы можете думать об агонисте как о ключе, который вставляется в замок (рецептор) и открывает дверь (вызывает химическую реакцию или клеточный эффект). Естественный агонист является главным ключом, но другие ключи (препараты-агонисты) могут быть созданы для того же.
Типы препаратов-агонистов
Существует три основных типа препаратов-агонистов:
Полные агонисты Также называемые препаратами-агонистами прямого связывания, они связываются непосредственно с рецептором в том же месте связывания, что и естественные лиганды.
Таким образом, эти препараты вызывают более быструю реакцию. Примеры прямых агонистов включают морфин и никотин . Метадон , который используется для лечения опиоидной зависимости, является полным опиоидным агонистом.
Также называемые агонистами непрямого связывания, они способствуют связыванию природного лиганда с участком рецептора. Эти препараты вызывают отсроченный ответ. Иногда частичный агонист может действовать как антагонист, конкурируя за те же рецепторы, что и полный агонист. Примером может служить Бупренорфин , лекарство, используемое для лечения наркозависимости от опиоидов.
Обратные агонисты Обратный агонист — это лекарство, оказывающее противоположное действие путем связывания с рецептором. Другими словами, агонист увеличивает активность рецептора, тогда как обратный агонист снижает активность рецептора ниже исходного уровня. Например, антигистаминный препарат , антагонист h2-рецепторов, обладает некоторой активностью обратного агониста.
Понимание препаратов-антагонистов
Антагонист подавляет или противостоит действию агониста. Другими словами, антагонист работает, блокируя активность агониста. Используя еще раз аналогию с замком и ключом, антагонист связывается с клеткой и делает невозможным для агонистов правильное связывание с клеточным рецептором. В результате агонисты оказываются неэффективными.
Чтобы продемонстрировать, как препараты-антагонисты ингибируют регулярное действие рецептора, вернемся к опиоидным рецепторам в головном мозге. Как уже упоминалось, героин является агонистом опиоидных рецепторов. Если кто-то получил потенциально смертельную передозировку героина, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов) может обратить эффекты. Налоксон (торговая марка Narcan) работает, блокируя или захватывая все опиоидные рецепторы, предотвращая связывание морфина или героина и активируя их. Жертва передозировки, находящаяся без сознания и находящаяся на грани смерти, может резко прийти в полное сознание в течение нескольких секунд после приема налоксона.
Типы препаратов-антагонистов
Существует три основных типа препаратов-антагонистов:
Конкурентные антагонисты
Это препараты, которые связываются с одним и тем же участком связывания рецептора и предотвращают связывание природного лиганда. Форма конкурентного антагониста имитирует природный лиганд. Однако если концентрация природного лиганда увеличивается, он может подавлять действие конкурентного антагониста. Налоксон является конкурентным антагонистом опиоидного рецептора и предотвращает связывание природного лиганда, такого как морфин или героин, с рецептором. Еще один хороший пример конкурентного антагониста — 9.0209 налтрексон , который также используется для лечения опиоидной зависимости.
Неконкурентные антагонисты
Неконкурентный антагонист связывается с аллостерическим сайтом (сайтом, отличным от истинного сайта связывания). Связывание неконкурентного антагониста вызывает изменение конформации (изменение формы) рецептора, что препятствует связыванию природного лиганда.
Кетамин, анестетик, является неконкурентным антагонистом рецептора NDMA. Разница между конкурентными и неконкурентными антагонистами заключается в том, что действие неконкурентного антагониста не может быть преодолено количеством присутствующего агониста.
Необратимые антагонисты
Необратимые антагонисты Лекарственные препараты прочно связываются с рецептором через ковалентные связи и не могут быть перемещены или вымыты. Они постоянно модифицируют рецептор и предотвращают связывание природного лиганда.
The Takeaway Основное различие между агонистом и антагонистом заключается в том, что они имеют противоположные действия. Лекарство-агонист всегда оказывает определенное действие и вызывает естественную реакцию рецептора. С другой стороны, препараты-антагонисты блокируют или препятствуют естественному действию или реакции рецептора. Некоторые агонисты могут действовать как частичные антагонисты, но антагонисты не могут действовать как агонисты.
