Возможности системных и топических стероидов в лечении воспалительных заболеваний кишечника у детей | #04/10
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и неспецифический язвенный колит (НЯК), являются наиболее тяжелой патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и характеризуются хроническим, неуклонно прогрессирующим течением с риском развития кишечных и внекишечных осложнений. Примерно у трети больных заболевание впервые манифестирует в возрасте до 18 лет. В последние годы в развитых странах Европы и Северной Америки отмечается неуклонный рост частоты ВЗК, распространенность которых у детей варьирует от 3,4 до 7,1:100?000 [1]. В России подъем заболеваемости наметился лишь в последние годы, однако этот рост оказался весьма существенным. По нашим данным, заболеваемость среди детей г. Санкт-Петербурга составляет примерно 2:100?000 в год, а распространенность — 6:100?000, то есть соответствует европейской.
Этиология ВЗК остается неизвестной, но предполагается, что срыв иммунологической толерантности к кишечным антигенам является ключевым фактором патогенеза. В результате утрачивается иммунологический контроль над процессом прогрессирующего воспаления в кишечнике. В связи с тем, что именно воспаление является доминирующим механизмом развития как НЯК, так и БК, лечение обострения обоих заболеваний проводится препаратами с противовоспалительным действием: 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК) или глюкокортикостероидами (ГКС). По нашим данным, в терапии ГКС нуждаются не менее 70% детей с ВЗК.
В физиологическом состоянии эндогенные глюкокортикоиды противодействуют активации врожденного и адаптивного иммунного ответа [1, 2].
Прямое воздействие ГКС на транскрипцию генов, активаторов воспаления, играет главную роль в достижении противовоспалительного эффекта, но не исчерпывается только им. Негенетические механизмы включают торможение активации эндотелиальной NO-синтетазы. NO является одним из важных участников воспалительного каскада при ВЗК, оказывающим влияние на лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие и способствующим вазодилятации и микроциркуляторным расстройствам. ГКС активируют процессы фосфорилирования, облегчают вход кальция внутрь клеток [4].
Таким образом, ГКС, взаимодействуя с различными молекулами, оказывают многостороннее воздействие, которое через целый ряд механизмов реализуется в мощный противовоспалительный эффект.
Системные ГКС (преднизолон, гидрокортизон, метилпреднизолон и др.) применяются в лечении ВЗК в течение нескольких десятилетий.
Обычно больные ВЗК хорошо отвечают на терапию системными стероидами, и хотя плацебо-контролируемых исследований эффективности и безопасности преднизолона при этой патологии у детей не проводилось, сравнение с энтеральным искусственным питанием, как единственным методом терапии, показало, что эффективность системных стероидов при БК достигает 85% [5], при НЯК — 82% [6].
Ответ пациента на терапию ГКС, в том числе гормонорезистентность, зависит от генетически детерминированной плотности глюкокортикоидных рецепторов, а также от аффинности (сродства) к ним конкретного ГКС. Если первая составляющая сугубо индивидуальна и связана с мутациями гена рецептора ГКС, то вторая может быть изменена путем оптимального выбора препарата. Сравнительные исследования показали, что к препаратам с наиболее высокой аффинностью относится будесонид. Топическая активность, то есть активность в области освобождения действующего вещества, зависит от аффинности: чем выше аффинность, тем выше местное воздействие.
Общеизвестно, что длительные курсы системных ГКС сопряжены с развитием целого ряда нежелательных побочных эффектов: лунообразное лицо, стрии, угревая сыпь, гипертрихоз, повышение артериального давления, гипергликемия, остеопороз и др. Серьезной проблемой является также гормонозависимость: 31% детей с БК и 45% с НЯК были гормонозависимы спустя год после установления диагноза, что требовало назначения цитостатической терапии [8, 9]. Это соответствует данным, полученным у взрослых пациентов [10]. В связи с этим в лечении локальных воспалительных процессов в последние годы отдается предпочтение гормональным препаратам с наименьшей системной биодоступностью и преимущественным местным действием, таким как будесонид, беклометазон, флутиказон и гидрокортизон. Этот подход стал общепринятым в лечении таких заболеваний, как бронхиальная астма и аллергический ринит, но пока не нашел широкого применения в гастроэнтерологии.
Классические ГКС (гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон и др.) обладают высокой системной биодоступностью, в то время как этот показатель у будесонида очень низок [11]. Низкая системная биодоступность будесонида является следствием гастроинтестинального захвата, регулируемого Р-гликопротеином, продуктом MDR1 (multidrug resistance) гена, и биотрансформации в печени цитохромом р450 3А (CYP 3A).
Конверсия препарата в печени в 6-бета-гидроксибудесонид происходит у детей в 1,5 раза быстрее, чем у взрослых, отражая более высокую активность ферментов CYP 3A в печени [13]. В связи с этими особенностями фармакодинамики, будесонид (Буденофальк®) не требует расчета дозы на килограмм массы или площадь поверхности тела, одна и та же доза применяется как у взрослых, так и у детей, стартовая доза препарата составляет 9 мг в день. Поскольку побочные эффекты ГКС обусловлены их системным действием, особенности фармакокинетики будесонида, состоящие в сочетании высокой аффинности к местным ГКС-рецепторам и низкой системной биодоступности, создают препарату уникальные свойства. Будесонид обладает выраженным местным противовоспалительным эффектом при минимальном количестве побочных реакций, что подтверждено клиническими исследованиями, однако опыт применения этого препарата в детской практике небольшой.
Целью нашей работы была оценка эффективности будесонида (Буденофалька®) у детей с ВЗК в сравнении с терапией месалазином и преднизолоном.
Материал и методы: под нашим наблюдением находились 37 больных (24 с НЯК и 13 с БК) в возрасте от 8 до 17 лет (средний возраст 14,3 года). Диагноз ВЗК был установлен впервые всем пациентам. К моменту начала лечения все дети находились в стадии обострения заболевания. НЯК у всех больных имел умеренную активность и носил тотальный характер, БК имела локализацию в илеоцекальной области, у 6 больных с поражением других отделов толстой кишки. Внекишечные проявления в виде первичного склерозирующего холангита были диагностированы у 2 больных с НЯК, артрита — у 1 пациента с НЯК и 1 — с БК.?Пациенты были рандомизированы на группы: 12 больных получали месалазин (Салофальк) в дозе 50 мг/кг/с, 14 — преднизолон в дозе 1 мг/кг/с в течение 2 недель с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы 5 мг/с, 11 детей (4 с БК и 7 с НЯК) получали Буденофальк® в дозе 9 мг/с на протяжении 2 месяцев с последующим снижением до 6 мг/с.
Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение года с оценкой через 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения. При этом в динамике проводилась балльная оценка выраженности кишечного синдрома (КС), общеклинической активности (ОКА), эндоскопической активности (Э), лабораторной активности (Л), белково-калорийной недостаточности (БКН), динамики внекишечных проявлений (ВП) при их наличии, все данные суммировались в виде общей балльной оценки (S).
Результаты и их обсуждение
На фоне лечения Салофальком снижение проявлений КС и Э было достигнуто через 3 месяца, при этом разница в сравнении с исходным показателем составила в среднем 3,0 ± 0,4 балла как для КС, так и для Э. Дальнейшее лечение сопровождалось более медленными темпами снижения активности, эндоскопическая ремиссия была достигнута у 60% больных. Назначение преднизолона сопровождалось более быстрыми темпами снижения активности, уже через 1 месяц КС снизился на 7,1 ± 1,2 балла, Э — на 8,2 ± 0,8 балла, Л — на 5,1 ± 0,7 балла, однако после снижения дозы на фоне поддерживающей терапии уже через 3 месяца наблюдалось постепенное повышение активности КС и Э в среднем на 2,3 ± 0,3 балла. На фоне лечения Буденофальком® снижение активности происходило более медленными темпами, чем на фоне преднизолона, через 3 месяца КС снизился на 3,6 ± 0,7 балла, Э — на 6,2 ± 0,8 балла, Л — на 5,4 ± 0,7 балла.
В последующие месяцы ухудшения состояния не отмечалось, напротив, наблюдалось дальнейшее снижение активности, через 6 месяцев от начала лечения ремиссия достигнута у 7 из 11 больных (64%). Ремиссия в течение 6 месяцев лечения достигнута у 50% больных, получавших Салофальк, 57% — Преднизолон и 67% — Буденофальк® (табл. 1), рецидив заболевания в течение года наблюдался у 8% детей на фоне приема Салофалька, 64% — поддерживающей терапии Преднизолоном и 18% — Буденофальком®. Таким образом, эффективность топического стероида через 6 месяцев оказалась наиболее высокой в сравнении с 5-СК и системными ГКС, а его профилактический эффект в поддержании ремиссии через 1 год приближался к таковому у Салофалька. Следует отметить, однако, что слишком раннее снижение дозы Буденофалька® с 9 мг до 6 мг (через 1–2 месяца), учитывая постепенное наступление эффекта на фоне его приема, сопряжено с риском обострения, поэтому целесообразно назначать полную дозу в течение 6 месяцев, до наступления полной ремиссии, и только после этого постепенно снижать ее. В этом случае достигается не только лечебный, но и противорецидивный эффект препарата. Усиление терапии в виде перехода на системные ГКС или повышения их дозы потребовалось у 42% больных, получавших Салофальк, 7% — Преднизолон и 18% — Буденофальк®, цитостатики были назначены 43% больных на фоне Преднизолона и лишь 18% — на фоне Буденофалька®.
Наиболее значительные различия были получены в количестве и выраженности побочных реакций на терапию. У детей, получавших Буденофальк®, в 27% отмечалась лишь незначительная лунообразность лица, в то время как на фоне Преднизолона побочные реакции наблюдались у всех пациентов (табл. 2), побочные реакции отмечены и у 11% больных, получавших Салофальк. Таким образом, проведенное нами исследование подтвердило достаточно высокую эффективность Буденофалька® применительно как к больным БК, так и НЯК с умеренной активностью. Препарат показал сравнимую с системными стероидами эффективность на фоне значительно большей безопасности, что особенно важно в детском возрасте. Наши данные согласуются с результатами двух рандомизированных клинических исследований по сравнению эффективности и безопасности системных (Преднизолон) и топических (будесонид) ГКС, которые были проведены у детей. В работе A.?Levin с соавт. [14] 33 пациента (средний возраст 14,3 года) с активной БК слабой или умеренной активности были рандомизированы на две группы, одна из которых в течение 12 недель получала Буденофальк® в дозе 9 мг/с, а другая — Преднизолон в дозе 40 мг/с. Группы не отличались по возрасту, локализации, активности и продолжительности болезни. Ремиссия, рассчитанная по Педиатрическому индексу активности БК (PCDAI < 10) на 12 неделе лечения, была достигнута у 9 из 19 (47%) детей, получавших Буденофальк®, и 7 из 14 (50%), получавших Преднизолон. Однако побочные эффекты наблюдались у 71% детей, получавших Преднизолон, и лишь у 32% — Буденофальк®. Тяжесть косметических побочных эффектов была значительно ниже при назначении Буденофалька®.
J.?C.?Escher с соавт. [15] провели контролируемое мультицентровое рандомизированное двойное слепое исследование. Совместными усилиями Рабочей группы по ВЗК ESPGHAN, 36 центров из 8 стран Европы приняли в нем участие. В исследование были включены 48 пациентов с впервые выявленной активной БК с илеоцекальной локализацией, средний возраст которых составил 13 лет. Больные были рандомизированы на две группы, одна из которых получала будесонид в дозе 9 мг/с в течение 12 недель, вторая — Преднизолон в дозе 1 мг/кг/с в первые 4 недели с последующим снижением в течение 4 недель до 2,5 мг/с. Первая оценка эффективности проводилась через 8 недель лечения по достижению ремиссии (индекс Беста < 150). Через 2 недели лечения 50% детей в каждой группе достигли ремиссии. К 8-й неделе ремиссия в группе детей, получавших Преднизолон, наблюдалась у 71%, будесонид — у 55%, через 12 недель ремиссия сохранялась у 55% больных, получавших будесонид, и сократилась до 60% в группе детей, получавших преднизолон. Таким образом, как и в исследовании A.?Levin, достоверных различий в эффективности системных и топических стероидов в лечении активной БК у детей получено не было.
Побочные эффекты будесонида, по данным мультицентрового исследования J.?C.?Escher [15], наблюдались у детей гораздо реже, чем при назначении Преднизолона, как и в нашем исследовании, отмечалась лишь небольшая лунообразность лица, изредка гирсутизм и перемены настроения. Подавления функции коры надпочечников, по данным утреннего уровня кортизола в плазме, практически не отмечено при назначении будесонида, в отличие от Преднизолона. Ретроспективная оценка роста детей препубертатного возраста, получавших будесонид, показала, что скорость их роста соответствовала нижней возрастной границе нормы (2 см/год) [16].
Метаанализ исследований, проведенных у взрослых, показал, что будесонид более эффективен, чем месалазин, но равен или чуть уступает эффективности системных ГКС при лечении БК с илеоцекальной локализацией умеренной активности [17]. Однако все исследования, проведенные у взрослых, продемонстрировали значительно меньшее число побочных эффектов будесонида по сравнению с системными ГКС. Базируясь на этих данных, Европейская ассоциация по изучению БК и НЯК (ECCO) рекомендует будесонид в качестве препарата выбора при илеоцекальной локализации БК слабой или умеренной активности [5].
Поддерживающая терапия будесонидом в ремиссии проспективно не изучалась у детей. Системные кортикостероиды в низких дозах оказались неэффективными в поддержании ремиссии, и, поскольку их длительный прием сопряжен у детей с нарушением роста и минерализации костей, рекомендуемый курс назначения системных ГКС при обострении ВЗК не должен превышать 3 месяца. Метаанализ 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у взрослых с БК показал, что поддерживающая терапия будесонидом в дозе 6 мг/с не эффективна в поддержании ремиссии [18], у детей в настоящее время она не рекомендуется. Полученные нами результаты позволяют рекомендовать длительные курсы Буденофалька® (не менее 6 месяцев в полной дозе с последующим снижением), при которых реализуется не только противовоспалительное, но и противорецидивное действие препарата. С учетом высокого профиля безопасности, отмеченного как нами, так и зарубежными исследователями, длительное назначение Буденофалька® (до одного года) может быть применено у детей с ВЗК без риска развития нежелательных побочных реакций.
Выводы
Применение топических стероидов (Буденофальк®) эффективно при умеренной активности болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей.
Буденофальк® более эффективно редуцирует кишечные, но не системные проявления ВЗК.
Побочные реакции при лечении Буденофальком® слабо выражены и сводятся к незначительному лунообразному изменению лица.
Буденофальк® следует назначать в стартовой дозе 9 мг/сут в течение 6 месяцев и снижать дозу только после наступления полной ремиссии.
Буденофальк® в поддерживающей дозе может оказывать противорецидивное действие.
Литература
Mamula P., Marcowitz J.?E., Baldassano R.?N. Pediatric Inflammatory Bowel Disease. Springer, 2007, 662 p.
Marcowitz J., Grancher K., Kohn N. et al. A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn disease // Gastroenterology, 2000, v. 119, s. 4, p. 895– 902.
Rhen T., Cidlowski J.?A. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs // N.?Engl. J.?Med., 2005, v. 353 (s. 16), 1711–1723.
Barnes P.?J., Adcock I.?M. How do corticosteroids work in asthma? // Ann.Intern. Med., 2003, v. 139 (s.5 pt1), p. 359–370.
Travis S.?P., Stange E.?F., Lemann M. et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn disease: current management // Gut, 2006, v. 55, s. 1, p. 16–35.
Travis S.?P., Stange E.?F., Lemann M. et al. European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis: current management // J.of Crohn’s and Colitis, 2008, v. 2, p. 24–62.
Mollmann H.?W., May B. et al. Glucocorticoid therapy in chronic inflammatory bowel disease — from basic principles to rational therapy.Kluwer academic publishers, Dordrecht, Boston, London,1996, p.42–60
Marcowitz J., Hyams J., Mack D. et al. Corticosteroid therapy in the age of infliximab: acute and 1-year outcomes in newly diagnosed children with Crohn disease.?— Clin.Gasteroenterol. Hepatol., 2006, v.4 (s.9), p.1124–1129.
Hyams J., Marcowitz J., Lerer T. et al. The natural history of corticosteroid therapy for ulcerative colitis in children // Clin Gastroenterol. Hepatol., 2006, v. 4, s. 9, p. 1118–1123.
Faubion W.?A., Loflus E.?V., Harmsen W.?S. et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a population-based study // Gastroenterology, 2001, v. 121 (s. 2), p. 255–260.
Brattsand R. Steroid development: a case of enhanced selectivity for the bowel wall // Res. Clin. Forums, 1993, v. 15, p. 17–31.
Lundin P.?D., Edsbacker S., Bergstrand M. et al. Pharmacokinetics of budesonide controlled ileal release capsules in children and adults with active Crohn disease // Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, v. 17 (1), p. 85–92.
Dilger K., Alberer M., Busch A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in children with Crohn disease // Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, v. 23 (3), p. 387–396.
Levine A., Weizman Z., Broide E. et al. A comparison of budesonide and prednisone for treatment of active pediatric Crohn disease // J.?Pediatric. Gastroenterol. Nutr., 2003, v. 36 (2), p. 248–252.
Escher J.?C. Budesonide versus prednisolone for treatment of active Crohn disease in children: a randomized, double-blind< controlled, multicentre trial//Eur.J.Gastroenterol. Hepatol.,2004, v.16 (1), p. 47–54
Kundhal P., Zachos M., Holmes J.?L., Griffiths A.?M. Controlled ileal release budesonide in pediatric Crohn disease: efficacy and effect on growth // J.?Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2001, v. 33 (1), p.75–80.
Otley A., Steinhart A.?H. Budesonide for induction of remission in Crohn disease // Cochrane Database Syst. Rev., 2005 (4): CD000296.
Simms L., Stenhart A.?H. Budesonide for maintenance of remission in Crohn disease // Cochrane Database Syst. Rev., 2001 (1): CD002913.
Е. А. Корниенко*, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Ломакина*
Н. К. Залетова*
С. А. Фадина**
*Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Росздрава,
**Детская городская клиническая больница № 5 им. Н. Ф. Филатова, Санкт-Петербург
Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]
Сравнительные результаты терапии Салофальком, Преднизолоном и Буденофальком®
Побочные реакции на фоне терапии Салофальком, Преднизолоном и Буденофальком®
Кожный зуд. Системные заболевания как причина кожного зуда
Зуд-это особо неприятное субъективное ощущение, возникающее в результате стимуляции кожи или слизистых оболочек каким-либо раздражителем и вызывающее рефлекс расчесывания, трения. Зуд является одной из форм кожного анализатора, близкой к другим видам кожного чувства, таким как прикосновение, боль. Некоторые исследователи расценивают зуд не как самостоятельное ощущение, а как видоизмененное чувство боли. На участках кожи, лишенных эпидермиса зуд отсутствует. К рефлекторным действиям, приводящим к временному уменьшению ощущения зуда относятся расчесывание, поглаживание, трение, давление, щипание, разминание, согревание. Сильный зуд облегчается только путем тяжелых самоповреждений кожи, приводящих к замещению ощущения зуда чувством боли.
Вследствие субъективности зуда, трудности его точного определения, механизм зуда во многом неясен. Зуд является вторым по частоте поводом для обращения пациента к дерматологу.
Причины зуда крайне разнообразны.
Во-первых, он выступает в качестве субъективного симптома многих кожных заболеваний (грибковая инфекция, крапивница, атопический дерматит, экзема, красный плоский лишай, чесотка и др.) Зуд представляет собой сигнал об опасности, нежелательном воздействии на организм как защитная реакция на укусы кровососущих насекомых и различных загрязнений кожи.
Во –вторых, зуд может возникнуть как самостоятельное заболевание.
В третьих зуд может быть симптомом различных заболеваний внутренних органов, в том числе скрыто протекающих ( сахарный диабет, микседема, железодефицитная анемия, психоневроз, заболевания печени, лейкозы, злокачественные новообразования., хроническая почечная недостаточность, гельминтоз, системная красная волчанка, прогрессивный паралич, рассеянный склероз, инсульт, подагра). При некоторых заболевания зуд обладает определенной прогностической и диагностической значимостью. При хроническом холестазе, который сопровождает многие заболевания печени ( цирроз, внепеченочная закупора желчных протоков, гепатит различной этиологии) зуд является одним из самых мучительных для пациента и самых постоянных симптомов. Развитию внутрипеченочного холестаза и следовательно зуда способствуют лекарственные препараты: фенотиазины, эритромицин, анаболические стероиды, тестостерон, пероральные контрацептивы, прогестерон. Аспирин, хинидин, витамины группы В и никотинамид могут вызвать зуд, без всяких высыпаний на коже. При первичном билиарном циррозе зуд наблюдается в 100% и у 50% больных является поводом для обращения к врачу. Исчезновение зуда при заболеваниях печени в ряде случаев является плохим прогностическим признаком, указывающим на печеночную недостаточность. Причиной зуда при заболеваниях печени считается повышение уровня солей желчных кислот в плазме. Зуд может возникнуть при холестазе беременных на поздних сроках и полностью исчезнуть после родов.
К отдельным формам генерализованного зуда относится старческий зуд, высотный и кессоный, Старческий зуд чаще наблюдается у мужчин в возрасте 60-70 лет. Он мучительный, усиливается в ночное время. На коже, как правило, отсутствуют расчесы, наблюдается «отполированность» и истончение свободного края ногтевых пластин. Причины старческого зуда разнообразны ( атеросклероз, снижение активности и атрофия желез кишечника, гипертрофия предстательной железы, дегенеративные изменения периферических нервных окончаний, атрофические процессы в эпидермисе, сальных, потовых железах, дерме, ксероз).
Высотный зуд наблюдается у некоторых людей при подъеме на высоту 8000-10000 м и более и является одним из симптомов высотной болезни. Зуд, возникающий при погружении в воду- проявление декомпрессионной болезни (кессонный зуд).
Войнилко М.В.
ПУШКАРЬ Юлия Владленовна | ЕвроМедика
Врач высшей категории, дерматовенеролог, трихолог, косметолог.
Стаж: с 1998 года
Образование и опыт работы:
1992-1998 Таджикский Государственный Медицинский Университет им. Абуали ибн Сино;
1998 — 2000 клиническая ординатура на кафедре дерматовенерологии, Таджикский Государственный Медицинский Университет им. Абуали ибн Сино;
2000 — 2003 очная аспирантура на кафедре дерматовенерологии и онкологии, Таджикский Государственный Медицинский Университет им. Абуали ибн Сино, кандидатская диссертация на тему «Антиоксидантные изменения в организме человека при доброкачественных и злокачественных новообразованиях кожи»;
1998 — 2000 кафедра дерматовенерологии, Таджикский Государственный Медицинский Университет им. Абуали ибн Сино, отделение физиотерапии, ассистент врача;
2000 — диплом врача-рефлексотерапевта, кафедра физиотерапии, Таджикский Государственный Медицинский Университет им. Абуали ибн Сино;
2000 — 2003 ассистент кафедры дерматовенерологии, Таджикский Государственный Медицинский Университет им. Абуали ибн Сино;
2003 — 2013 городской кожно-венерологический диспансер город Душанбе, врач-дерматовенеролог: поликлинический приём, ведение медицинских карт, медицинские осмотры в детских садах, школах, университетах, призывников в армию, профилактические лекции и беседы с населением, более 3000 диагностированных и вылеченных больных, осмотр более 10000 (десяти тысяч) человек в год;
2004 — таджикский государственный медицинский институт постдипломной подготовки кафедра косметологии и пластической хирургии, диплом врача-дерматокосметолога;
2009 — таджикский государственный медицинский институт постдипломной подготовки, лабораторная и клиническая диагностика заболеваний передающихся половым путём, бактериологическое и бактериоскопческие методы диагностики, методы диагностики заболеваний передающихся половым путём с помощью прямой и не прямой иммунофлюоресценции;
2013 — Северо-западный государственный медицинский университет имени Мечникова, кафедра терапевтической косметологии, диплом врача-дерматокосметолога;
2013 — Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени Павлова, кафедра дерматовенерологии, диплом врача-дерматовенеролога;
2013 (июнь-июль) — стажировка в клинике лечения волос г. Санкт- Петербург;
2013 (август) — врач-дерматовенеролог в клинике «Медицинские инновации»;
2013 — 2015 врач-косметолог в «Медицинском центре снижения веса доктора Гаврилова»;
2015 по настоящее время врач дерматовенеролог-косметолог в клинике ЕвроМедика.
Пульс-Терапия стероидными гормонами больных с Коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК) | Мареев
Новая коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2 и получившая название COVID-19, 11 марта 2020 года была объявлена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией. Тяжелые формы течения этого заболевания сопровождаются развитием вирусной пневмонии с тотальным поражением мелких сосудов легких, бронхиол и альвеол. В патогенезе COVID-19 существенную роль играет прогрессирующее системное воспаление, сопровождающееся лимфопенией и нейтрофилезом. Патологическая гиперреактивность иммунной системы, выражающаяся в неконтролируемой активации цитокинами иммунных клеток в очаге воспаления и высвобождении последними новой порции цитокинов и хемокинов, получила название «цитокиновый шторм». У пациентов с COVID-19 отмечаются высокие уровни интерлейкинов (ИЛ) (ИЛ-1‑β, ИЛ-1RA, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-17), макрофагального воспалительного белка, фактора роста эндотелия сосудов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и других провоспалительных хемокинов, цитокинов и сигнальных белков. «Цитокиновый шторм» увеличивает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома и может приводить к полиорганной недостаточности [1].
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются одними из самых популярных противовоспалительных агентов, с длительной историей использования. В настоящее время ВОЗ не рекомендует рутинное использование кортикостероидов у пациентов для лечения вирусной пневмонии или острого респираторного дистресс-синдрома, если только пациенты не имеют других заболеваний, таких как астма, обострение хронической обструктивной болезни легких или септический шок [2]. Во временных рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации (МЗ РФ) есть упоминание о возможности применения ГКС в малых дозах (метилпреднизолон 1 мг / кг / сут., внутривенно) в качестве упреждающей противовоспалительной терапии. При этом пульс-терапия ГКС не входит в список рекомендованных Министерством здравоохранения подходов к лечению COVID-19. (Временные методические рекомендации профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID 19) 7 версия) [3].
Тем не менее именно эти лекарства часто применяются при лечении воспаления и «цитокинового шторма», вызванного вирусом SARS-CoV-2, в том числе и по причине наибольшей доступности. В систематическом обзоре 41 исследования по лечению COVID-19 чаще всего (в 25 протоколах) использовалась глюкокортикоидная терапия по разным схемам и в разных дозах [4]. К сожалению, ГКС обладают довольно большим количеством побочных эффектов. Среди основных средне- и долгосрочных нежелательных эффектов этой группы препаратов – увеличение резистентности к инсулину [5–7], увеличение сердечно-сосудистого риска и риска бактериальных инфекций [8]. Нарушения обмена глюкозы и увеличение риска суперинфекций может быть корригировано в условиях стационарного лечения пациентов с коронавирусной пневмонией. Наиболее опасным выглядит повышение риска тромботических и тромбоэмболических осложнений, которые и так характерны для COVID-19 и могут приводить к полиорганным поражениям, и ухудшать прогноз. В целом ряде исследований было показано, что COVID-19 может сопровождаться гиперкоагуляцией, с торможением фибринолиза, что приводит к микротромбозам в сосудах легких, почек, сердца и повышенному риску венозных тромбоэмболий (ВТЭ), включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и артериальных, вплоть до развития инсульта [9, 10]. Кроме того, независимым фактором, определяющим плохой прогноз больных с COVID-19, является повышенный уровень D-димера, продукта распада фибрина, используемого в качестве маркера повышенного риска тромбообразования [10, 11]. По мере накопления знаний и лучшего понимания патогенеза болезни все большее распространение получает антикоагулянтная терапия [11]. Нельзя исключить, что терапия ГКС может снизить эффективность профилактической терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) из‑за повышения риска тромбообразования.
Изучение эффективности (возможное подавление воспаления и «цитокинового шторма») и безопасности (возможное прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений и тромбозов) глюкокортикоидной терапии у пациентов с COVID-19 представляет научный интерес и обладает практическим значением.
Мы провели ретроспективное когортное сравнительное исследование 34 пациентов с тяжелым течением коронавирусной пневмонии, требовавших противовоспалительного лечения. Целью работы была оценка клинической эффективности и безопасности пульс-терапии высокими дозами ГКС в течение трехдневного курса с продлением поддерживающими дозами до одной недели больных с COVID-19.
Материалы и методы
В исследование было включено 34 пациента, находящихся на стационарном лечении в Московском Научно-Образовательном центре МГУ имени М. В. Ломоносова (МНОЦ МГУ) с доказанным диагнозом коронавирусной пневмонии. Диагноз во всех случаях был подтвержден определением наличия РНК вируса SARS-CoV-2 по полимеразной цепной реакции и типичными изменениями в легких по данным компьютерной томографии (КТ). Исходно была назначена стандартная терапия гидроксихлорохином с азитромицином, позже с добавлением бромгексина и спиронолактона. Кроме этого, с первого дня госпитализации всем пациентам проводилась антикоагулянтная терапия НМГ (согласно массе тела), причем при повышении величины D-димера ≥5 мкг / мл, пациенты переводились на лечебные дозы НМГ. При необходимости корригировалась антибактериальная терапия, и больные обеих групп принимали в среднем 1,4 антибиотика. Никаких различий во вспомогательной терапии, как и в назначении препаратов для лечения сопутствующей патологии, между группами не было.
У пациентов, которые затем вошли в активную группу, (17 пациентов) течение болезни с высокой лихорадкой, снижением сатурации кислорода в крови, увеличением С-реактивного белка (СРБ) и отсутствием положительной динамики по данным КТ потребовало экстренного проведения противовоспалительной терапии. При отсутствии антиинтерлейкиновых препаратов лечащими врачами было принято решение о проведении пациентам пульс-терапии высокими дозами ГКС: метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно в течение 3 дней с переводом на дексаметазона по 4 мг дважды в день в течение 3–7 дней. Одному пациенту дополнительно вводился тоцилизумаб 400 мг. Пятеро больных после окончания гормонотерапии получали колхицин в дозе 0,5 мг / сут. В качестве контрольной группы были отобраны 17 больных, сходных по основным характеристикам, проходивших в это же время лечение в клинике МНОЦ МГУ, по тем же протоколам, но не получавших пульс-терапии ГКС. Одному пациенту вводился тоцилизумаб 400 мг. Лишь шестеро из них находились на терапии колхицином 1 мг первый день, затем 0,5 мг / сут. Другой специфической противовоспалительной терапии в обеих группах не проводилось. Длительность наблюдения в обеих группах составила 10 дней. В группе терапии ГКС – 10 дней с момента начала терапии, в группе контроля – 10 дней с момента включения в наблюдение.
Анализ данных в группах терапии ГКС и контроля проводился с дважды заслепленными конечными точками: на этапе выборки данных и на этапе статистической обработки, что полностью исключает субъективный фактор влияния на результаты.
Исходная характеристика обследованных пациентов представлена в таблице 1.
В группе пульс-терапии ГКС медиана возраста составила 59 лет, 15 из 17 (88,2 %) пациентов были мужчины с медианой индекса массы тела 29,9 кг / м2. В группе контроля медиана возраста была выше – 68 лет, также в большинстве случаев эту группу составили мужчины (58,5 %) с индексом массы тела 27,8 кг / м2, но все эти различия были статистически не значимы. Группы не различались по количеству и частоте сопутствующих заболеваний (сердечно-сосудистых, с преобладанием артериальной гипертонии, сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких и онкологических).
Больные в группе пульс-терапии ГКС по сравнению с группой контроля имели статистически значимо более сильную лихорадку (разница по медиане + 0,9⁰ С), более выраженную, но статистически не значимо, одышку (медиана частоты дыхательных движений (ЧДД) 24 против 19 в минуту), связанную с более низкой сатурацией кислорода (медианы 85 % против 94 % на воздухе и 92 % против 96 % при вентиляции кислородом). В активной группе все пациенты находились на кислородной поддержке против 53 % в группе контроля (р=0,002) и они чаще были в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), хотя по двум последним показателям значимых различий между группами не было. По исходному уровню систолического артериального давления (САД) группы статистически значимо не различались, а тахикардия имела место в более тяжелой группе пациентов, получивших пульстерапию ГКС.
По биохимическим исследованиям обе группы имели показатели, характерные для тяжелой коронавирусной пневмонии, и по большинству показателей не различались. Суммарный показатель выраженности воспаления (С-реактивный белок, СРБ) был повышен в 19 раз в группе контроля и в 27 раз в группе активной терапии (р=0,048). Троекратно был повышен уровень D-димера, что, вкупе с увеличением фибриногена, отражало повышенную наклонность к тромбообразованию на фоне воспалительного процесса (р=0,125). В обеих группах отмечались лимфопения и увеличение количества нейтрофилов, выходящее за пределы нормальных значений лишь в активной группе. Соотношение числа нейтрофилов к лимфоцитам (индекс Н / Л) составило 4,06 в контрольной группе и 6,05 в группе активного лечения (р=0,125). Количество тромбоцитов, уровни глюкозы, креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) были в пределах нормальных величин и не различались по группам.
По данным КТ все 34 пациента имели признаки двусторонней вирусной пневмонии, характерные для COVID-19. Медиана поражения по стадиям, рекомендованным МЗ РФ и Департаментом здравоохранения Москвы [3], составила 2,0 для группы контроля и 3,0 для группы активной терапии, причем 58,8 % пациентов активной группы имели 3–4 стадии поражения легких, в то время как в группе контроля таких пациентов не было. По данным компьютерного анализа (MultiVox, ФФМ МГУ) суммарный объем поражения легких («матовые стекла», «булыжная мостовая» и участки консолидации и фиброза) составил 25,6 % в группе контроля и 53,2 % в активной группе (р<0,001).
Компьютерная томография легких и органов грудной клетки выполнялась на 32‑рядном компьютерном томографе Somatom Scope (Siemens, Германия). Исследования выполнялись с толщиной среза 1 мм.
При первом исследовании использовался стандартный протокол КТ с напряжением тока на трубке 120 кВ и автоматическим модулированием силы тока на трубке в диапазоне 200–400 мА, при повторных КТ применяли протокол низкодозной КТ с уменьшенными параметрами напряжения тока на трубке (100 или 110 кВ) и автоматической модуляцией тока на трубке в диапазоне 40–120 мА. При стандартном протоколе средняя лучевая нагрузка составляла 3,9±0,4 мЗв, при низкодозном – 0,9±0,2 мЗв. Исследования КТ выполнялись при поступлении и выписке пациента, в период госпитализации их повторяли по мере клинической необходимости, но не реже, чем один раз в 5 дней.
Все полученные изображения в формате DICOM хранились в радиологической информационной сети (PACS / RIS) МНОЦ МГУ. Для обработки и анализа КТ использовались рабочие станции Syngo.via (Siemens).
При обработке и описании данных КТ использовалась полуколичественная шкала оценки объема зон инфильтрации и консолидации легких, рекомендованная Временными методическими рекомендациями МЗ РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) версий 6 и 7 (КТ – КТ4).
Для точного количественного анализа динамики объема вызванных COVID-19 изменений паренхимы легких во всех случаях использовался отечественный программный комплекс «Гамма Мультивокс» со специальным приложением для анализа поражения легких при COVID-19, созданным лабораторией медицинских компьютерных систем НИИЯФ им. Д. В. Скобельцына МГУ имени М. В. Ломоносова и факультетом фундаментальной медицины (ФФМ) МГУ им. М. В. Ломоносова (https://multivox.ru). С помощью данной программы для всех серий КТ у каждого пациента, включенного в исследование, выполнялись автоматическая цветная кодировка и подсчет объемов зон «матового стекла» и консолидации на КТ изображениях, оценивался их объем в кубических сантиметрах и процент по отношению к объему легкого. Учитывалась сумма любых матовых стекол и зон консолидации. Программа генерировала таблицы с измеренными значениями, при выполнении исследований в динамике происходило добавление новых данных в таблицу. Исследование уровня биохимических показателей крови (СРБ, креатинин, мочевина, глюкоза) было выполнено на автоматическом биохимическом анализаторе AU480 Beckman Coulter, Германия; общий анализ крови (5 diff) на гематологическом анализаторе XN 2000 Sysmex Corporation, Япония; исследование уровня показателей гемостаза (фибриноген, D-димер) на автоматическом анализаторе гемостаза STA-Compact Diagnostica Stago SAS, Франция.
Для объективизации тяжести клинического состояния и адекватной оценки эффектов проводимой терапии мы использовали две шкалы. Во-первых, шкалу NEWS-2 (Reproduced from: Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2: Standardizing the assessment of cute-illness severity in the NHS. Updated report of a working party. London: RCP, 2017), модернизированную для пациентов с COVID-19 [12]. Кроме того, нашу оригинальную шкалу оценки клинического состояния больных с коронавирусной инфекцией (ШОКС-COVID).
Шкала NEWS-2 была создана для оценки тяжести больных с острыми респираторными синдромами, создавалась и много лет широко использовалась для оценки риска клинического ухудшения, своевременного и компетентного принятия решения о месте лечения, необходимости интенсификации лечения. Шкала валидирована на многих популяциях пациентов. И в отношении COVID-19 шкала выполняла задачу быстрой оценки риска клинического ухудшения и сортировки больных. За основу взяты классические клинические проявления – ЧДД, сатурация кислорода, необходимость вентиляции, состояние сознания, температура тела, а также частота сердечных сокращений (ЧСС) и САД. Поэтому она недостаточно учитывает особенности пациентов с COVID-19. Китайские исследовали дополнили эту шкалу параметром возраста, добавив максимальное количество баллов (3) за возраст старше 65 лет [12]. Это отражало ранние представления о течении COVID-19 во время вспышки эпидемии в г. Ухань. Сегодня понятно, что далеко не только возраст, а и сопутствующие заболевания утяжеляют прогноз пациентов, и максимальный риск проявляется в подгруппе лиц старше 80 лет, где он в 6 раз выше, чем в 65 лет [13].
По модифицированной шкале NEWS-2 низкому риску плохого прогноза соответствует 0 баллов, среднему – 1–4 балла, высокому – 5–6 баллов и очень высокому – 7 баллов и больше. В нашем исследовании пациенты группы контроля имели медиану по шкале NEWS-2 5 баллов, что соответствует высокому риску, а в группе активной терапии 11 баллов, что соответствует очень высокому риску.
Учитывая, что оценка состояния пациентов с COVID-19 зависит от нескольких ключевых показателей и не только степени одышки, сатурации крови кислородом и необходимости вентиляции. Эти показатели в большей степени характеризуют тяжесть поражения легких и дыхательную недостаточность. Состояние сознания напрямую коррелирует с попаданием пациента в ОРИТ и особенно, от нахождения на ИВЛ. Одним из ключевых показателей можно считать степень реального поражения легочной ткани по данным КТ, что далеко не всегда коррелирует с клиническими проявлениями нехватки воздуха, а также степень выраженности воспалительного процесса, главными маркерами которого являются выраженность лихорадки и величина СРБ. Кроме того, одним из основных прогностических маркеров неблагоприятного течения болезни может служить риск тромботических и тромбоэмболических осложнений, дополняющих поражение легочной ткани, определяемый величиной D-димера. Исходя из удачного опыта создания подобной интегральной шкалы Шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (Беленков Ю. Н. и Мареев В. Ю., 2000), мы попытались создать собственную оригинальную шкалу определения клинического состояния пациентов с COVID-19, учитывающую основные маркеры тяжести болезни – ШОКС COVID, представленную в таблице 2.
Больные, имеющие от 0 до 3 баллов, относятся к низкому риску, 4–6 – среднему риску, 7–10 – серьезному риску, т. е. выше среднего, 11–14 – баллов к высокому риску и, наконец, пациенты с 15 баллами и выше имеют крайне высокий риск неблагоприятного течения болезни, быстрого прогрессирования поражения легких, полиорганной недостаточности и крайне трудно поддаются терапии. Шкала создавалась на основании теоретических предположений, а не на данных анализа какой‑либо когорты, так же, как и определение категорий риска, и пока не валидирована.
Медиана баллов по шкале ШОКС-COVID составила 7,0 для пациентов контрольной группы, что соответствует риску выше среднего и 12,0 для больных, которым проводилась пульс-терапия ГКС, что определяет высокий риск. Как видно, по шкале NEWS-2 больные обеих групп оцениваются как гораздо более тяжелые, чем по ШОКС-COVID, хотя разделение на высокий и очень высокий риск всегда вопрос во многом философский.
Выявленные различия в клинической тяжести течения болезни в основном и определили решение к проведению более активной противовоспалительной терапии ГКС в активной группе.
В качестве первичной точки исследования использовалось изменение баллов по шкале ШОКС-COVID.
В качестве вторичных конечных точек были использованы: динамика клинического показателя баллов по шкале [NEWS-2 и сатурация крови кислородом (SpO2), изменение уровней СРБ и D-димера в крови, оценка процента поражения легких на КТ по Мультивокс.
Статистическая обработка результатов
Описание количественных данных представлено в виде медианы и интерквантильного размаха (медиана и 25 %;75 %). Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных величин. Значимость различий между группами по качественным признакам оценивалась на основании критерия χ2, а также двустороннего точного теста Фишера. Сравнение количественных признаков между группами было проведено с использованием критерия Манна–Уитни.
Для сравнения динамики параметров внутри каждой из групп использовался критерий Уилкоксона для связных выборок для количественных признаков и критерий Мак–Немара для качественных данных.
Для оценки корреляции в связи с непараметрическим распределением исследуемых показателей проводилось логарифмическое преобразование данных и последующий расчет коэффициента корреляции Пирсона.
Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался ˃0,05.
Статистический анализ проведен в программе R студия с использованием языка программирования R.
Результаты исследования
Динамика баллов по ШОКС-COVID, в качестве первичной точки исследования, представлена на рисунке 1.
В группе контроля медиана баллов по ШОКС-COVID статистически незначимо возросла с 7,00 [6,00; 9,00] до 9,00 [5,50; 10,0] баллов (p=0,148), оставаясь при этом в той же категории риска – выше среднего, в то время как в группе пульс-терапии ГКС снизилась с 13,0 [11,0; 15,0] до 10,0 [7,0; 13,0] баллов (р=0,01). Дельты в процессе лечения также статистически значимо различались + 1,00 [–2,25; 3,00] балл в группе контроля и –4,00 [–5,00; –2,00] балла в группе пульс-терапии ГКС (р=0,011).
На рисунке 2 показана динамика клинического состояния больных в процессе лечения по шкале NEWS-2.
В группе контроля количество баллов незначительно снизилось с 5,00 [4,00; 5,50] до 3,00 [3,00; 6,50] (р=0,97), в то время как в группе активной терапии снижение было статистически значимым с 11,0 [6,00; 12,0] до 6,00 [3,75; 9,25] баллов (р=0,026). Две группы статистически значимо различались и по степени снижения баллов по клинической шкале NEWS-2 от –1,00 [–2,00; 2,50] балла в контрольной группе до –3,50 [–4,50; –0,75] в группе пульс-терапии ГКС (р=0,043).
Максимальная разница в изменении самочувствия пациентов была отмечена за счет изменения сатурации крови кислородом и снижения одышки (рис. 3).
В контрольной группе этот показатель не изменился и составил 94,0 [93,5; 96,0] % исходно, и 94,0 [89,5; 97,0] % после лечения (р=0,51). В группе пульс-терапии сатурация кислорода статистически значимо возрастала с 85,0 [80,0; 89,0] % до 93,0 [91,5; 95,0] % (р=0,025). Динамика этого показателя, естественно, была более значимой при терапии ГКС: +8,00 [2,25; 13,0] % против +1,00 [–6,00; 4,00] % в контрольной группе (р=0,008).
Остальные изменения клинических показателей представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы, у больных в группе пульс-терапии ГКС отмечалось статистически значимое снижение температуры тела до нормальных величин, снижение ЧДД на 5 в 1 минуту и ЧСС на 13 уд. / мин. Количество больных в ОРИТ снизилось с 12 до 8, при этом один пациент был переведен с ИВЛ на неинвазивную вентиляцию легких, увеличилось и число пациентов, находящихся в ясном сознании с 8 до 11. В группе контроля никаких существенных изменений не произошло, что лишний раз характеризует коронавирусную пневмонию как очень упорное заболевание, плохо поддающееся лечению на стадии развившегося обширного воспалительного процесса в легких на фоне острого воспаления.
На рисунке 4 представлены данные компьютерной обработки КТ легких с определением общего процента поражения легких на момент включения и на 10 день наблюдения. Учитывалась сумма любых матовых стекол и зон консолидации.
Как видно, в группе контроля, несмотря на проводимое лечение, общий объем поражения легких не только не уменьшился, но и статистически значимо возрастал с 25,6 [12,6; 34,7] % до 44,9 [23,3; 52,2] % (р=0,0026). Принимая во внимание отсутствие изменений в сатурации кислорода и одышки, не исключено, что при большем проценте поражения не вентилируемые участки легких (зоны консолидации) могли переходить в частично вентилируемые («матовые стекла»). Анализ по стадиям, используемым по рекомендациям МЗ РФ показал отсутствие серьезной динамики в цифрах: медиана 2,00 [1,00; 2,00] исходно и 2,00 [2,00; 3,00] в конце наблюдения, хотя статистически есть разница в пользу увеличения (р=0.0147).
В группе терапии ГКС процент поражения легких по данным компьютерного анализа не изменился: исходно – 53,2 [37,3; 65,1] %, после гормонотерапии – 53,9 [41,3; 68,4] % (р=0,67). Не изменилась и стадия поражения легких – медиана 3,00 [2,00; 3,00] до и после пульс-терапии ГКС (р=0,82). Здесь мы тоже можем предположить, что значимое снижение одышки, нарастание сатурации крови кислородом, снижение уровня кислородной поддержки было связано с качественными, а не количественными характеристиками поражения легочной ткани. В любом случае в группе пульс-терапии ГКС медиана изменений процента поражения легких на КТ составила лишь +0,75 [–10,95; 13,9] %, в то время как в контроле +17,6 [0,10; 23,6] % и различия немного не достигали статистической значимости (р=0,062).
В качестве иллюстрации приводим клиническое наблюдение (рис. 5).
На рисунке 5.01 представлены данные больного И., 44 лет, поступившего в МНОЦ МГУ 22.04.2020 (второй день работы клиники c COVID-19), с умеренным поражением легких – 38,4 %, из них минимальная выраженность в виде «матовых стекол» (светло-желтая окраска) – 17,1 %, серьезная – в виде плотных «матовых стекол» (коричневая окраска – 21,3 %) и консолидации (красная окраска – 1,5 %). Субфебрильная лихорадка в течение трех дней 37,6°С, отсутствие выраженной одышки ЧДД 18 в мин, сатурация кислорода при дыхании 94 %, уровень СРБ 38,6 мг / дл и D – димера 0,89 мкг / мл на фоне терапии имидазолилэтанамидом пентандиовой кислоты, гидроксихлорохином и азитромицином, назначенных амбулаторно до поступления больного в стационар. Состояние было расценено как относительно удовлетворительное. Лечение азитромицином было продолжено. Вместо гидроксихлорохина были назначены бромгексин 8 мг х 4 раза в день, спиронолактон 50 мг х 2 раз в день и эноксапарин натрия 40 мг х 2 раза в день. Терапия, подобная той, что проводилась в группе контроля.
До 28.04.2020 состояние больного постепенно ухудшалось, были сменены антибиотики и увеличена доза эноксапарина натрия до 80 мг х 2 раза. Но 29.04 состояние критически ухудшилось.
На рисунке 5.02 представлены данные КТ от 29.04.20. Как видно, поражение легких увеличилось до 68,6 % из них только 6,6 % – «матовые стекла», 21,1 % – плотные «матовые стекла» и консолидация – 40,9 % (серьезная выраженность поражения – 62 %). У больного лихорадка 38,5ᵒС, ЧДД 26 в 1 мин, ЧСС 120 уд / мин, сатурация кислорода 78 %, СРБ 425 мг / дл, D-димер 1,33 мкг / мл. Уровень нейтрофилов был повышен до 7,55х109 / л, и отмечалась выраженная лимфопения 0,47х109 / л, индекс Н / Л составлял 16,06. Пациент был переведен в ОРИТ и на ИВЛ. Учитывая выраженность процесса, острое воспаление и отсутствие препаратов, влияющих на интерлейкины, было принято решение о проведении пульс-терапии метилпреднизолоном по 1000 мг в течение 3 дней с переводом на дексаметазон по 8 мг дважды в день в течение еще 5 дней. Затем пациент был переведен на колхицин по 1 мг первый день и 0,5 мг последующие дни до выписки.
В результате уровень СРБ снизился в 4 раза, фибриноген с 11,07 до 7,2 г / л, насыщение крови кислородом возросло с 78 % до 94 %, ЧДД снизилась до 20, а ЧСС до 92 уд. / мин. D-димер незначительно возрос до 1,63 мг / мл. Увеличился нейтрофилез до 17,2х109 / л, и число лимфоцитов до 1,39х109 / л. Индекс Н / Л уменьшился до 12,4. На фоне отчетливого противовоспалительного действия к 10 дню после начала пульс-терапии ГКС объем поражения легких значительно уменьшился (рисунок 5.03). Умеренное поражение в виде «матовых стекол» составило лишь 12,3 % и такой же объем составляла зона консолидации. Общий объем непораженной легочной ткани возрос до 75,4 %. Больной был экстубирован на 6 день после пульс-терапии ГКС, переведен из ОРИТ на 10 день и на 14 день был выписан из стационара с рекомендациями приема колхицина 0,5 мг в сутки и ривароксабана 10 мг / сут. Запланирован контроль на 45‑й день.
В таблице 4 представлены изменения лабораторных показателей в группах гормонотерапии и контроля.
Наибольший интерес представляла динамика динамика СРБ, как наиболее популярного маркера выраженности воспалительного процесса. Он снизился статистически значимо в группе терапии ГКС (р=0,009) и незначимо в группе контроля. Медиана снижения была вдвое больше в активной группе – 85,57 [–155,3; –2,36] мг / дл против 41,03 [–65,0; 24,3] мг / дл в группе контроля, но различия оказались статистически не значимыми (р=0,109). Тем не менее исходно уровень СРБ был на 39 мг / дл выше в группе терапии ГКС, а после лечения, наоборот, на 15 мг / дл выше в группе контроля. СРБ существенно (более чем на 10 %) снизился у 13 (76,5 %) пациентов в группе терапии ГКС и у 6 (35,3 %) в группе контроля.
При оценке динамики D-димера отмечено его статистически значимое повышение в группе терапии ГКС (р=0,044) и отсутствие изменений в группе контроля (р=0,31). Медиана повышения в активной группе составила 0,66 [–0,11; 9,16] мкг / мл (на 47 % от исходного), в то время как в группе контроля – 0,01 [–0,64; 0,47] мкг / мл (р=0,040). Увеличение уровня D-димера более чем на 10 % отмечено у 12 (70,6 %) пациентов в группе терапии ГКС. У двух произошла ТЭЛА и еще у двух развился венозный тромбоз конечностей (всего 4 / 17 = 23,5 %). В этих случаях уровень D-димера повышался до 12,8 и 20,0 мкг / мл при ТЭЛА до 13,5 и 12,5 мкг / мл при венозных тромбозах. В группе контроля значимых повышений уровня D-димера и тромботических осложнений выявлено не было.
Изменения фибриногена в обеих группах были минимальными.
Лимфопения имела место исходно в обеих группах, больше среди больных, которым проводилось лечение ГКС, и значимо не изменилась к концу наблюдения ни в одной из групп. Количество нейтрофилов не менялось и даже имело тенденцию к снижению в группе контроля. В активной группе существенно увеличился нейтрофилез на 73 % (р<0,0001), что характерно для лечения ГКС.
Важный показатель индекс Н / Л, отражающий выраженность хронического воспаления, в группе активного лечения увеличился на 153 % (р=0,006) и незначимо снизился в контрольной группе. Медиана изменений в группе терапии ГКС составила +6,12 [0,336; –16,5], против –0,315 [ –1,73; 5,17] в группе контроля (р=0,038).
Из остальных показателей заслуживает внимания значимое увеличение числа тромбоцитов в обеих группах больных, что позитивно на фоне агрессивной терапии антикоагулянтами.
Изменения уровня глюкозы носили разнонаправленный характер – незначимое повышение в группе терапии ГКС (р=0,222) и значимое снижение в группе контроля (р=0,032). Медиана изменений составила –1,02 [–1,63; –0,55] ммоль / л в группе контроля и +0,02 [–1,13; +3,15] ммоль / л в группе лечения ГКС, но различия не достигли статистической значимости (p=0,06). Однако в группе терапии ГКС у 7 / 17 (41,2 %) больных было повышение уровня глюкозы больше 9 ммоль / л, что потребовало назначения / усиления сахароснижающей терапии, при том, что в контрольной группе таких пациентов не было.
Статистически значимого изменения функции почек, уровня креатинина и СКФ по медианам не выявлено ни в одной из групп.
Среднее время, проведенное пациентами на лечении в стационаре, составило 18,0 [16,0; 20,5] дней в группе контроля и 26,0 [22,0; 31,5] дней в группе терапии ГКС (р=0,001).
В качестве клинического примера приводим данные больного А., 62 лет. с COVID-19 и 68,2 % поражения легких по данным КТ (рис. 6).
У пациента длительно наблюдалась, уровень СРБ достигал 122 мг / дл, D-димер 1,33 мкг / мл, сатурация кислорода 89 % без кислородной поддержки. Обращала на себя внимание выраженная лимфопения 0,34х109 / л, нейтрофилез 6,26х109 / л и крайне высокий индекс Н / Л – 18,4, как маркер выраженного воспаления и риска ВТЭ. Больной был переведен в ОРИТ на неинвазивную ИВЛ. Было принято решение о проведении пульс-терапии высокими дозами ГКС. Через 5 дней состояние улучшилось, температура тела нормализовалась, СРБ снизился до 46 мг / дл, сатурация кислорода возросла до 95 %, процент поражения легочной ткани уменьшился до 38,2 %, и пациент был переведен в отделение. Хотя оставалась лимфопения 0,37х109 / л, индекс Н / Л увеличился до 20,6 и D-димер возрос до 2,74 мкг / мл. На следующий день состояние резко ухудшилось, крайне усилилась одышка, появились боли в грудной клетке, D-димер увеличился до 13,52 мкг / мл. На КТ-ангиограммах – ТЭЛА, несмотря на постоянную терапию НМГ в лечебной дозе. Доза НМГ была еще увеличена и добавлен дипиридамол. Впоследствии все осложнения удалось купировать, и больной был выписан в удовлетворительном состоянии на 27 день.
Обсуждение
COVID-19 проходит различные стадии, каждая из которых требует своих лечебных подходов. На стадии развившейся вирусной пневмонии, протекающей с поражением альвеол, проблема усугубляется прогрессированием системного воспаления и вовлечением в процесс не только легочной паренхимы, но и бронхиол, мелких сосудов и повышенным тромбообразованием. В этих случаях гиперреактивность иммунной системы сопровождается чрезмерной активацией цитокинов, дальнейшей активацией макрофагов и эпителиальных клеток и постоянным увеличением выброса цитокинов и хемокинов, что получило название «цитокинового шторма» [14, 15]. Именно лечению такого рода пациентов с COVID-19 посвящено настоящее исследование. Рекомендации ВОЗ и МЗ РФ предполагают использование в таких случаях «упреждающей противовоспалительной терапии» для купирования «цитокинового шторма» и преодоления критического воспаления [2, 3]. Учитывая лидирующую роль провоспалительных ИЛ, в качестве противовоспалительных препаратов рекомендуются ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб [16], ингибитор ИЛ-1β канакинумаб [17] ингибитор ИЛ-17 секукинумаб [18], ингибитор янус киназ JAK-1 и JAK-2 руксолитиниб [19].
Даже при возможной высокой эффективности этих препаратов, кстати, требующих проверки в клинических исследованиях, их доступность и стоимость оставляют желать лучшего.
Применение самых популярных на протяжении последних 50 лет противовоспалительных препаратов – ГКС при COVID-19 не рекомендовано ВОЗ, и лишь в версии 7 рекомендаций МЗ РФ указано возможное использование ГКС в малых дозах до 1 мг / кг / день. Мета – анализ исследований по применению стероидов при коронавирусных пневмониях, включая COVID-19, продемонстрировал отсутствие положительного влияния на прогноз и замедление элиминации вируса [20, 21]. Однако пульс-терапия высокими дозами ГКС при раннем начале терапии атипичной пневмонии показывала замедление прогрессирования болезни, лучшее разрешение изменения в легких при невысоком риске побочных эффектов [22, 23]. Ограничениями к применению ГКС является их способность усиливать протромботическе факторы, особенно при иммунном воспалении, что имеет место при COVID-19 с «цитокиновым штромом» [24]. Существуют исследования, связывающие риск развития ВТЭ при терапии стероидными гормонами с дозами препаратов, причем максимальное повышение риска отмечено при дозах от 1000 до 2000 мг / сут. [25]. И главная опасность в том, что риск тромбозов и тромбоэмболий при терапии ГКС может проявляться непосредственно после начала лечения [26].
Исходя из неясностей и недостаточной изученности этого вопроса, целью нашего исследования стало изучение баланса эффективности и безопасности пульс-терапии ГКС (1000 мг метилпреднизолона в течение 3 дней внутривенно с переводом на дексаметазон мг в течение 3–5 дней) в лечении пациентов с тяжелой коронавирусной пневмонией в сравнении с группой пациентов, не получающих противовоспалительной терапии. Анализ обследованных пациентов продемонстрировал признаки системного воспаления с экстремальным повышением СРБ в 19 раз в контрольной и в 27 раз в группе терапии ГКС (маркер «цитокинового шторма»). Одновременно в активной группе регистрировались лихорадка, лимфопения (0,66х109 / л), нейтрофилез (5,02х109 / л) и повышение индекса Н / Л до 6,05), троекратное повышение D-димера, одышка (ЧДД 26 в 1 мин) при низкой сатурации кислорода (85 %), тахикардия (ЧСС 97 уд. / мин). Суммарный балл клинического состояния NEWS-2, включающий, кроме клинических проявлений болезни, нахождение пациентов в ОРИТ (70,6 %) и на ИВЛ (35,3 %), и спутанность сознания, составил 11, притом, что показатель больше 7 баллов соответствует очень высокому риску. Процент поражения легких был более 50 %, что соответствовало 3 стадии по рекомендациям МЗ РФ. По суммарной шкале ШОКС-COVID, включающей, кроме клинических показателей, уровни СРБ и D-димера и процент поражения легких, то есть анализирующей факторы, определяющие прогноз, пациенты в группе пульс-терапии ГКС набрали 13 баллов, что соответствует высокому риску неблагоприятного прогноза. Пациенты в группе контроля имели менее тяжелое течение болезни по большинству изученных параметров. Это, с одной стороны, затрудняло сравнение результатов в группах, но, с другой, позволяло надеяться на более благоприятное течение болезни.
Проведенное исследование подтвердило возможную эффективность пульс-терапии ГКС в лечении COVID-19 пневмонии с «цитокиновым штормом». Статистически значимо и более существенно, чем в группе контроля, снизился балл ШОКС-COVID (первичная конечная точка исследования). Было достигнуто значительное улучшение клинического состояния ( – 8 баллов по шкале NEWS-2, +9 % сатурации кислорода, нормализация температуры тела, достоверное уменьшение потребности в кислородной поддержке). Подобное улучшение происходило на фоне троекратного снижения уровня СРБ, что характеризовало быстрый противовоспалительный эффект высоких доз ГКС. В итоге процент поражения легких не изменялся в сравнении с группой контроля, где происходило прогрессирование пневмонии и значимое увеличение процента поражения легких. На клиническом примере можно видеть прогрессирование поражения легких при отсутствии противовоспалительной терапии в первом периоде лечения (рис. 5.01, 5.02) и разрешение процесса после пульс-терапии ГКС во втором периоде наблюдения (рис. 5.02, 5.03). В известной степени это яркая иллюстрация сравнительного влияния контроля (без противовоспалительной терапии, первый период) и пульс-терапии ГКС (второй период) на примере одного и того же пациента. Это был один из первых тяжелых больных с COVID-19 в нашей клинике, и этот пример научил нас правилу: течение COVID-19 пневмонии крайне упорное, и при повышении маркеров воспаления пневмония не может быть успешно излечена без противовоспалительных препаратов. Полученные результаты показали, что пульс-терапия ГКС может прерывать «цитокиновый шторм». Однако результаты исследований с COVID-19 не подтвердили улучшения прогноза, скорее наоборот [27, 28]. Это и привело к рекомендациям использования антицитокиновых препаратов, а не ГКС, которые, к тому же могут замедлять элиминацию вируса при лечении COVID-19 [29, 30].
Второй задачей исследования была оценка безопасности пульс-терапии высокими дозами ГКС больных с COVID-19. В целом мы не выявили негативного влияния на кардиологические показатели, включая повышение АД. Повышения уровня глюкозы в среднем по группе терапии ГКС также не зарегистрировано, хотя в группе контроля этот показатель статистически значимо снизился. При индивидуальном анализе у 6 / 17 (35,3 %) больных обнаружено повышение уровня глюкозы больше 9 ммоль / л, что потребовало назначения / усиления сахароснижающей терапии. Наиболее проблемной представлялась динамика D-димера. В группе контроля этот показатель не менялся, а при терапии ГКС статистически значимо увеличивался (медиана до 1,98 мкг / мл). В предыдущих исследованиях было продемонстрировано, что при увеличении D-димера выше 2,0 мкг / мл риск ВТЭ у больных с COVID-19 повышается в 51 раз [31]. Были исследования, где даже повышение D-димера выше 1,0 мкг / мл достоверно в 18 раз увеличивало риск тромбозов [32]. В нашем исследовании у 4 больных были зафиксированы венозные тромбозы (2 ТЭЛА), совпадавшие с повышением D-димера выше 10 мкг / мл. Учитывая, что тромботические осложнения при COVID-19 связывают с аутоиммунным воспалением, мы проанализировали возможные взаимосвязи. Как хорошо известно, ГКС могут вызывать лейкоцитоз и нейтрофилез [33]. В нашем исследовании количество нейтрофилов при лечении ГКС увеличилось на 73 % (р<0,0001), при отсутствии изменений в группе контроля. При сохраняющейся лимфопении индекс Н / Л статистически значимо увеличился в 2,5 раза, при отсутствии изменений в группе контроля. Величина индекса Н / Л отражает активацию хронического воспаления [34, 35], аутоиммунного воспаления эндотелия [36] и характеризует неблагоприятное течение COVID-19 [37, 38]. Поэтому мы провели анализ корреляционной связи между изменениями индекса Н / Л и D-димера в процессе лечения (рис. 7).
Как видно из рисунка 7, была выявлена прямая статистически значимая ассоциация между повышением индекса D-димера и индекса Н / Л по группе в целом (r=0,47, p=0,005) и в группе лечения ГКС (r=0,49, p=0,04), и она отсутствовала в группе контроля. Это особенно важно, так как индекс Н / Л является не только маркером воспаления, но и предиктором ВТЭ и ТЭЛА [39, 40]. Исследование 180 больных с COVID-19 продемонстрировало тесную статистически значимую связь между величиной индекса Н / Л и степенью поражения легких по данным КТ [41]. Таким образом, применение ГКС, несмотря на быстрое снижение СРБ и острого воспаления, и улучшение клинического состояния больных с COVID-19, провоцирует рост нейтрофилеза, индекса Н / Л, что приводит к статистически значимому повышению риска тромбозов и ТЭ, показателем чего является достоверный рост D-димера. Использование индекса Н / Л может предсказывать как тяжесть течения COVID-19 [42], так и неблагоприятный прогноз [43]. При максимальном повышения индекса Н / Л (4,85–88,09) риск смерти больных с коронавирусной пневмонией увеличивается в 15 раз [44], а эффективность ГКС при высоком уровне Н / Л снижается [45]. Поэтому при выборе пульс-терапии высокими дозами ГКС в качестве противовоспалительного ответа на «цитокиновый шторм» у больных с COVID-19 необходимо учитывать уровни индекса Н / Л и D-димера и обязательно рассмотреть усиление антикоагулянтной терапии.
Кроме того, при повышении индекса Н / Л и хронического воспаления, восстановление воздушности легких может затягиваться [41, 46], что может удлинять сроки лечения. Пациенты активной группы провели в стационаре на 8 дней дольше (хотя частично это может объясняться и более тяжелым течением болезни). Для ускорения процесса выздоровления в нашей клинике принята тактика назначения после терапии ГКС курса ингибитора инфламмасом противовоспалительного средства колхицина (что иллюстрируется и нашим клиническим наблюдением), клиническая эффективность которого в настоящее время исследуется (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04403243).
Ограничения исследования
Небольшое количество больных. Отсутствие рандомизации и несбалансированность групп по исходной тяжести, ретроспективный характер исследования.
1. Sun X, Wang T, Cai D, Hu Z, Chen J, Liao H et al. Cytokine storm intervention in the early stages of COVID-19 pneumonia. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2020;53:38–42. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2020.04.002
2. World Health Organization. Clinical management of COVID-19. WHO Reference Number: WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5. 2020. [Internet] 2020. Available at: https://www.who.int/publications-detail-redirect/clinical-management-of-covid-19
3. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 7 (03.06.2020). Москва. Доступно на: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf
4. Tobaiqy M, Qashqary M, Al-Dahery S, Mujallad A, Hershan AA, Kamal MA et al. Therapeutic management of patients with COVID-19: a systematic review. Infection Prevention in Practice. 2020;100061. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.infpip.2020.100061
5. Darmon P, Dadoun F, Boullu-Ciocca S, Grino M, Alessi M-C, Dutour A. Insulin resistance induced by hydrocortisone is increased in patients with abdominal obesity. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2006;291(5):E995–1002. DOI: 10.1152/ajpendo.00654.2005
6. Zarković M, Beleslin B, Ćirić J, Penezić Z, Stojković M, Trbojević B et al. Glucocorticoid effect on insulin sensitivity: A time frame. Journal of Endocrinological Investigation. 2008;31(3):238–42. DOI: 10.1007/BF03345596
7. Clore J, Thurby-Hay L. Glucocorticoid-Induced Hyperglycemia. Endocrine Practice. 2009;15(5):469–74. DOI: 10.4158/EP08331.RAR
8. Shono A, Mori S, Nakamura K, Yatomi A, Takada H, Tanaka H et al. Glucocorticoid-sensitive Paroxysmal Atrial Fibrillation, Sick Sinus Syndrome, and Mitral Regurgitation in a Patient with Malignant Rheumatoid Vasculitis. Internal Medicine (Tokyo, Japan). 2019;58(21):3093–8. DOI: 10.2169/internalmedicine.3090-19
9. Wright FL, Vogler TO, Moore EE, Moore HB, Wohlauer MV, Urban S et al. Fibrinolysis Shutdown Correlates to Thromboembolic Events in Severe COVID-19 Infection. Journal of the American College of Surgeons. 2020;S1072-7515(20)30400-2. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2020.05.007
10. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(4):844–7. DOI: 10.1111/jth.14768
11. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(5):1023–6. DOI: 10.1111/jth.14810
12. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units – the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2
13. The OpenSAFELY Collaborative, Williamson E, Walker AJ, Bhaskaran KJ, Bacon S, Bates C et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19-related hospital death in the linked electronic health records of 17 million adult NHS patients. Epidemiology. Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.05.06.20092999. DOI: 10.1101/2020.05.06.20092999. 2020.
14. Schett G, Sticherling M, Neurath MF. COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic inflammatory diseases? Nature Reviews Immunology. 2020;20(5):271–2. DOI: 10.1038/s41577-020-0312-7
15. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet. 2020;395(10229):1033–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0
16. Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020;117(20):10970–5. DOI: 10.1073/pnas.2005615117
17. Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola M, Potere N, Abbate A, Cipollone F et al. Canakinumab in a subgroup of patients with COVID-19. The Lancet Rheumatology. 2020; [Av. at: https://www.researchgate.net/publication/341920485_Canakinumab_in_a_subgroup_of_patients_with_COVID-19]. DOI: 10.1016/S2665-9913(20)30167-3
18. Wan MT, Shin DB, Winthrop KL, Gelfand JM. The risk of respiratory tract infections and symptoms in psoriasis patients treated with IL-17-pathway inhibiting biologics: A meta-estimate of pivotal trials relevant to decision-making during the COVID-19 pandemic. Journal of the American Academy of Dermatology. 2020;S0190962220308665. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.05.035
19. Cao Y, Wei J, Zou L, Jiang T, Wang G, Chen L et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;S0091674920307387. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019
20. Li H, Chen C, Hu F, Wang J, Zhao Q, Gale RP et al. Impact of corticosteroid therapy on outcomes of persons with SARS-CoV-2, SARSCoV, or MERS-CoV infection: a systematic review and meta-analysis. Leukemia. 2020;34(6):1503– 11. DOI: 10.1038/s41375-020-0848-3
21. Zha L, Li S, Pan L, Tefsen B, Li Y, French N et al. Corticosteroid treatment of patients with coronavirus disease 2019 (COVID‐19). Medical Journal of Australia. 2020;212(9):416–20. DOI: 10.5694/mja2.50577
22. Zhao Z. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. Journal of Medical Microbiology. 2003;52(8):715–20. DOI: 10.1099/jmm.0.05320-0
23. Ho JC, Ooi GC, Mok TY, Chan JW, Hung I, Lam B et al. High–Dose Pulse Versus Nonpulse Corticosteroid Regimens in Severe Acute Respiratory Syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2003;168(12):1449–56. DOI: 10.1164/rccm.200306-766OC
24. Majoor CJ, Sneeboer MMS, de Kievit A, Meijers JCM, van der Poll T, Lutter R et al. The influence of corticosteroids on hemostasis in healthy subjects. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016;14(4):716–23. DOI: 10.1111/jth.13265
25. Johannesdottir SA, Horváth-Puhó E, Dekkers OM, Cannegieter SC, Jørgensen JOL, Ehrenstein V et al. Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism: A Nationwide Population-Based CaseControl Study. JAMA Internal Medicine. 2013;173(9):743. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.122
26. Stuijver DJF, Majoor CJ, van Zaane B, Souverein PC, de Boer A, Dekkers OM et al. Use of Oral Glucocorticoids and the Risk of Pulmonary Embolism. Chest. 2013;143(5):1337–42. DOI: 10.1378/chest.12-1446
27. Ye Z, Wang Y, Colunga-Lozano LE, Prasad M, Tangamornsuksan W, Rochwerg B et al. Efficacy and safety of corticosteroids in COVID-19 based on evidence for COVID-19, other coronavirus infections, influenza, community-acquired pneumonia and acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis. Canadian Medical Association Journal. 2020;cmaj.200645. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1503/cmaj.200645
28. Yang Z, Liu J, Zhou Y, Zhao X, Zhao Q, Liu J. The effect of corticosteroid treatment on patients with coronavirus infection: a systematic review and meta-analysis. Journal of Infection. 2020;81(1):e13–20. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.062
29. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical–therapeutic staging proposal. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2020;39(5):405–7. DOI: 10.1016/j.healun.2020.03.012
30. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. The Lancet. 2020;395(10223):473–5. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2
31. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z et al. D‐dimer levels on admission to predict in‐hospital mortality in patients with Covid‐19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(6):1324–9. DOI: 10.1111/jth.14859
32. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet. 2020;395(10229):1054–62. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
33. Ronchetti S, Ricci E, Migliorati G, Gentili M, Riccardi C. How Glucocorticoids Affect the Neutrophil Life. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(12):4090. DOI: 10.3390/ijms19124090
34. Imtiaz F, Shafique K, Mirza S, Ayoob Z, Vart P, Rao S. Neutrophil lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in prevalent chronic diseases in Asian population. International Archives of Medicine. 2012;5(1):2. DOI: 10.1186/1755-7682-5-2
35. Lorente D, Mateo J, Templeton AJ, Zafeiriou Z, Bianchini D, Ferraldeschi R et al. Baseline neutrophil–lymphocyte ratio (NLR) is associated with survival and response to treatment with second-line chemotherapy for advanced prostate cancer independent of baseline steroid use. Annals of Oncology. 2015;26(4):750–5. DOI: 10.1093/annonc/mdu587
36. Djaballah-Ider F, Touil-Boukoffa C. Effect of combined colchicinecorticosteroid treatment on neutrophil/lymphocyte ratio: a predictive marker in Behçet disease activity. Inflammopharmacology. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1007/s10787-020-00701-x
37. Liu J, Liu Y, Xiang P, Pu L, Xiong H, Li C et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts critical illness patients with 2019 coronavirus disease in the early stage. Journal of Translational Medicine. 2020;18(1):206. DOI: 10.1186/s12967-020-02374-0
38. Yang A-P, Liu J, Tao W, Li H. The diagnostic and predictive role of NLR, d-NLR and PLR in COVID-19 patients. International Immunopharmacology. 2020;84:106504. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106504
39. Karataş MB, İpek G, Onuk T, Güngör B, Durmuş G, Çanga Y et al. Assessment of Prognostic Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Platelet to Lymphocyte Ratio in Patients with Pulmonary Embolism. Acta Cardiologica Sinica. 2016;32(3):313–20. DOI: 10.6515/acs20151013a
40. Kayrak M, Erdoğan Hİ, Solak Y, Akıllı H, Gül EE, Yıldırım O et al. Prognostic Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Patients with Acute Pulmonary Embolism: A Restrospective Study. Heart, Lung and Circulation. 2014;23(1):56–62. DOI: 10.1016/j.hlc.2013.06.004
41. Zhang Y, Wu W, Du M, Luo W, Hou W, Shi Y et al. Neutrophil-toLymphocyte Ratio may Replace Chest Computed Tomography to Reflect the Degree of Lung Injury in Patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19). Av. at: https://www.researchsquare.com/article/rs-23201/v1. DOI: 10.21203/rs.3.rs-23201/v1. 2020.
42. Zhu Z, Cai T, Fan L, Lou K, Hua X, Huang Z et al. Clinical value of immune-inflammatory parameters to assess the severity of coronavirus disease 2019. International Journal of Infectious Diseases. 2020;95:332–9. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.04.041
43. Lagunas-Rangel FA. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and lymphocyte-to-C- reactive protein ratio in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis. Journal of Medical Virology. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1002/jmv.25819
44. Liu Y, Du X, Chen J, Jin Y, Peng L, Wang HHX et al. Neutrophil- tolymphocyte ratio as an independent risk factor for mortality in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Infection. 2020;81(1):e6–12. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.002
45. Mehra N, Sharp A, Lorente D, Dolling D, Sumanasuriya S, Johnson B et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients Treated with Daily Oral Corticosteroids. Clinical Genitourinary Cancer. 2017;15(6):678-684.e1. DOI: 10.1016/j.clgc.2017.05.012
46. Cataudella E, Giraffa CM, Di Marca S, Pulvirenti A, Alaimo S, Pisano M et al. Neutrophil-To-Lymphocyte Ratio: An Emerging Marker Predicting Prognosis in Elderly Adults with Community-Acquired Pneumonia. Journal of the American Geriatrics Society. 2017;65(8):1796–801. DOI: 10.1111/jgs.14894
Рекомендации для пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона в период пандемии COVID-19/ SARS-CoV-2
Харитонов Андрей Геннадьевич
Врач гастроэнтеролог, к.м.н.
12,6 тыс. просмотра
В конце 2019 года в китайском городе Ухань провинции Хубэй были описаны случаи тяжелой пневмонии, вызванной новым вирусом из семейства коронавирусов. Первоначально получивший название COVID-19, этот вирус впоследствии был переименован согласно международной классификации в SARS-CoV-2. Наступил 2020 год, и локальная эпидемия коронавируса нового типа перешла в разряд пандемии, когда вирус распространился по всему земному шару.
Вирус SARS-CoV-2 это РНК-содержащий вирус, который проникает в организм человека через слизистые оболочки (носа, глаз, полости рта), внедряясь в наши клетки путем взаимодействия с рецепторами ангиотензин-превращающего фактора 2 типа (АПФ-2). Эти рецепторы были обнаружены в различных органах и тканях человека, включая легкие, сердце, почки, жировую ткань, желчный пузырь, пищевод, желудок и кишечник.
На момент написания этой статьи в мире зарегистрировано более 100 млн случаев заболеваний новой инфекцией. Различают несколько вариантов болезни, вызванной вирусом SARS-CoV-2: от бессимптомного носительства до крайне тяжелого течения, требующего интенсивной терапии. При этом более 80% пациентов имеют легкое течение болезни.
Разнообразные ограничительные меры, меры предосторожности и запреты коснулись всех сфер нашей жизни. Не стали исключением и пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Еще в марте 2020 года Европейское общество по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO) начало собирать информацию о том, как протекают ВЗК у лиц, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Наконец, в октябре 2020 года были опубликованы совместные рекомендации ECCO и Международной организации по изучению ВЗК о том, что следует делать и что не следует делать пациентам с ЯК и БК в период текущей пандемии
Рекомендации разбиты на несколько блоков, которые мы постараемся осветить в настоящей статье.
А. Общие рекомендации.Что следует делать пациентам с ВЗК?
- Избегать контактов с лицами, инфицированными вирусом SARS-CoV-2.
- Избегать касаний глаз, носа, рта немытыми руками
- Мыть руки с мылом или обрабатывать их спиртосодержащими антисептиками
- Избегать места скопления людей
- Носить защитные маски для лица согласно локальным требованиям
- Проводить вакцинацию от гриппа (для тех, кто не был вакцинирован)
- Проводить вакцинацию от пневмококка (для тех, кто не был вакцинирован)
- Отказаться от поездок и путешествий
Б.
Рекомендации для лиц, не болеющих инфекцией SARS-CoV-2.Что следует делать пациентам с ВЗК?
- Продолжить применение иммуносупрессоров (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат).
- Продолжить применение генно-инженерной биологической терапии (инфликсимаб, адалимумаб, ведолизумаб и т.д.).
- Продолжить применение препаратов из группы ингибиторов JAK-киназы (тофацитиниб).
- Снизить дозу системных стероидных гормонов (преднизолон, метилпреднизолон) насколько это возможно.
- Продолжить плановые инфузии (введения) препаратов генно-инженерной биологической терапии в специализированных центрах или клиниках, если это возможно.
Что не следует делать пациентам с ВЗК?
- Не следует снижать дозу иммуносупрессоров (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) или препаратов генно-инженерной биологической терапии (инфликсимаб, адалимумаб, ведолизумаб и т.д.), чтобы «снизить риск» заражения вирусом SARS-CoV-2.
- Не следует переключаться с внутривенных инфузий (введений) инфликсимаба на подкожное введение адалимумаба только с целью сократить посещение клиники/центра.
- Не следует считать, что пациенты с ВЗК в группе повышенного риска заболеть инфекцией SARS-CoV-2.
В.
Рекомендации для лиц с положительным тестом на SARS-CoV-2 (как для имеющих симптомы, так и для бессимптомных носителей)Что следует делать пациентам с ВЗК?
- Отложить инфузию/введение препарата генно-инженерной биологической терапии (инфликсимаб, адалимумаб, ведолизумаб и т.д.).
- Снизить дозу/отменить системные стероиды (преднизолон, метилпреднизолон), если имеется возможность.
- Временно отменить иммуносупрессоры (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат).
- Временно отменить препараты из группы ингибиторов JAK-киназы (тофацитиниб).
Что не следует делать пациентам с ВЗК?
- Не следует продолжать терапию системными стероидами (преднизолон, метилпреднизолон) в дозе выше 20 мг/сутки.
- Не следует возобновлять терапию до получения отрицательного теста на SARS-CoV-2 методом ПЦР (мазок из носоглотки).
Что пока неизвестно?
- Должны ли пациенты, принимающие будесонид (кортимент, буденофальк) и бекламетазон внутрь, прекращать терапию.
- Должны ли пациенты, принимающие месалазин/сульфасалазин, прекращать терапию.
- Защищает ли терапия антагонистами фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, аалимумаб, цертолизумаб и т.д.) от тяжелых форм инфекции SARS-CoV-2 (включая «цитокиновый шторм»).
На сегодняшний день результаты исследований показывают, что иммуносупрессивная терапия в целом не повышает риск заболеть инфекцией SARS-CoV-2, также как не повышает вероятность развития тяжелых форм и смертельных исходов болезни. Инфекция может протекать тяжелее в случае более старшего возраста пациента с ВЗК (>65 лет), наличия активной болезни или сопутствующих патологий (сахарный диабет, бронхиальная астма и т.д.).
Отдельно рассматривается влияние системных стероидных гормонов (таких как преднизолон и метилпреднизолон) на течение вирусной инфекции. Лица, которые получают высокую дозу системных стероидов, чаще имеют тяжелое течение SARS-CoV-2 и нуждаются в интенсивной терапии. В то же время короткие курсы гормональных препаратов (0,5-1 мг/кг/сутки продолжительностью до 7 дней) могут быть эффективны у тяжелых пациентов с патологией легких на фоне инфекции SARS-CoV-2. Авторы рекомендаций признают, что в настоящее время недостаточно данных о риске использования коротких курсов системных стероидов, низких их доз (менее 20 мг/кг/сутки) или местно действующих (топических) форм гормональных препаратов при ВЗК в сочетании с инфекцией SARS-CoV-2.
Аминосалицилаты, такие как месалазин (салофальк, пентаса, мезавант, месакол, асакол) и сульфасалазин, часто используемые в лечении прежде всего ЯК, влияют на взаимодействие вируса SARS-CoV-2 с описанными выше рецепторами АПФ-2. Один из анализов показал, что пациенты, принимающие аминосалицилаты, могут иметь повышенный риск тяжелого течения инфекции SARS-CoV-2, однако последующие исследования показали не больший риск, чем при приеме иммуносупрессоров.
Г.
Рекомендации для лиц с обострением ВЗКЧто следует делать пациентам с ВЗК?
- Выполнить тест на SARS-CoV-2.
- Лечить ВЗК по стандартам, как до пандемии.
- Обсудить возможность подкожного введения препарата взамен внутривенного для минимизации посещений клиники/центра.
Инфекция SARS-CoV-2 может «имитировать» обострение ВЗК, прежде всего болезни Крона. По последним данным в дебюте инфекционного заболевания гастроэнтерологические симптомы (в т.ч. диарея) отмечаются у 12% лиц с активной вирусной инфекцией. Не следует забывать и про характерный симптом инфекции SARS-CoV-2, лихорадку, которая может запутать врача и заставить подумать об обострении ВЗК. Именно потому лицам с подозрением на обострение кишечного заболевания следует обязательно пройти тест на SARS-CoV-2.
Если же тест отрицательный, и у пациента действительно обострение ВЗК, необходимо взвесить пользу и риски от возможного лечения. Имеется умеренное или тяжелое обострение? Возможно, понадобятся стероидные гормоны, без которых состояние пациента скорее всего будет ухудшаться. Гипотетическая возможность заболеть инфекцией SARS-CoV-2 на фоне лечения стероидными гормонами будет намного менее важной, чем уже случившееся обострение ВЗК, с которым и нужно бороться.
Резюме. Пациентам с болезнью Крона и язвенным колитам не стоит опасаться повышенного риска заболеть новой коронавирусной инфекцией COVID-19/SARS-CoV-2. Большинство препаратов не повышают риск заражения вирусом или развития тяжелого течения болезни. Некоторые препараты для лечения ВЗК могут быть отменены в случае инфицирования SARS-CoV-2, однако это стоит делать только после консультации с лечащим врачом, взвесив пользу и риск.
Полицейские задержали подозреваемых в незаконном производстве и сбыте анаболических стероидов
«Оперативники ГУНК МВД России во взаимодействии с коллегами из Управления по контролю за оборотом наркотиков ГУ МВД России по Санкт-Петербургу и Ленинградской области и сотрудниками Северо-Западной оперативной таможни пресекли деятельность группы, занимавшейся незаконным оборотом сильнодействующих веществ.
Полицейскими была получена информация о том, что в одной из арендованных квартир на Коломяжском проспекте в Санкт-Петербурге квартиранты изготавливают анаболические стероиды.
В ходе оперативно-розыскных мероприятий установлен житель Мурманской области, который, предположительно, приобретал в одной из азиатских стран сырье для производства сильнодействующих веществ, а затем с двумя подельниками в съемной квартире изготавливал и фасовал анаболики. Потом фигуранты направляли товар клиентам в регионы России и страны СНГ с использованием служб курьерской доставки и отделений связи. Поиск заказчиков осуществлялся посредством социальных сетей.
Подозреваемых задержали. Ими оказались бывший повар, спортивный тренер-консультант и безработный. Все они ранее привлекались к уголовной ответственности.
Примечательно, что произведенные кустарным способом анаболические стероиды предназначались исключительно для продажи. Сами же задержанные для увеличения собственной мышечной массы потребляли сильнодействующие вещества фабричного производства.
При проведении обыска в арендованной квартире и по месту жительства одного из подозреваемых обнаружены анаболические стероиды различных марок, а также предметы, имеющие доказательственное значение для следствия: лабораторное оборудование, электронные весы, системный блок с монитором, мобильные телефоны, кассовые чеки, упаковочный материал, банковские карты. Также изъяты десять подготовленных к отправке посылок с сильнодействующими веществами, а еще 112 обнаружены в различных почтовых отделениях города на Неве.
Следственными подразделениями ГУ МВД России по г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области возбуждено 122 уголовных дела по признакам преступления, предусмотренного частью 3 статьи 30, частью 3 статьи 234 УК РФ.
Также в отношении одного из подозреваемых следственным отделом на ЛО МВД России Пулково УТ МВД России по СЗФО возбуждено уголовное дело по признакам преступления, предусмотренного частью 3 статьи 30, частью 1 статьи 226.1 УК РФ.
Всем задержанным избрана мера пресечения в виде заключения под стражу», — сообщила официальный представитель МВД России Ирина Волк.
Полицейские задержали подозреваемых в незаконном производстве и сбыте анаболических стероидов
Оперативники ГУНК МВД России во взаимодействии с коллегами из Управления по контролю за оборотом наркотиков ГУ МВД России по Санкт-Петербургу и Ленинградской области и сотрудниками Северо-Западной оперативной таможни пресекли деятельность группы, занимавшейся незаконным оборотом сильнодействующих веществ.
Полицейскими была получена информация о том, что в одной из арендованных квартир на Коломяжском проспекте в Санкт-Петербурге квартиранты изготавливают анаболические стероиды.
«В ходе оперативно-розыскных мероприятий установлен житель Мурманской области, который, предположительно, приобретал в одной из азиатских стран сырье для производства сильнодействующих веществ, а затем с двумя подельниками в съемной квартире изготавливал и фасовал анаболики. Потом фигуранты направляли товар клиентам в регионы России и страны СНГ с использованием служб курьерской доставки и отделений связи. Поиск заказчиков осуществлялся посредством социальных сетей.
Подозреваемых задержали. Ими оказались бывший повар, спортивный тренер-консультант и безработный. Все они ранее привлекались к уголовной ответственности», — сообщила официальный представитель МВД России Ирина Волк.
Примечательно, что произведенные кустарным способом анаболические стероиды предназначались исключительно для продажи. Сами же задержанные для увеличения собственной мышечной массы потребляли сильнодействующие вещества фабричного производства.
«При проведении обыска в арендованной квартире и по месту жительства одного из подозреваемых обнаружены анаболические стероиды различных марок, а также предметы, имеющие доказательственное значение для следствия: лабораторное оборудование, электронные весы, системный блок с монитором, мобильные телефоны, кассовые чеки, упаковочный материал, банковские карты. Также изъяты десять подготовленных к отправке посылок с сильнодействующими веществами, а еще 112 обнаружены в различных почтовых отделениях города на Неве», — добавила Ирина Волк.
Следственными подразделениями ГУ МВД России по г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области возбуждено 122 уголовных дела по признакам преступления, предусмотренного частью 3 статьи 30, частью 3 статьи 234 УК РФ.
Также в отношении одного из подозреваемых следственным отделом на ЛО МВД России Пулково УТ МВД России по СЗФО возбуждено уголовное дело по признакам преступления, предусмотренного частью 3 статьи 30, частью 1 статьи 226.1 УК РФ.
«Всем задержанным избрана мера пресечения в виде заключения под стражу», — отметила официальный представитель МВД России.Подписывайтесь на МВД МЕДИА в
Вернуться в разделСистемный кортикостероид | DermNet NZ
Автор: д-р Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия, 1997 г. Обновлено в феврале 2016 г.
Что такое системный кортикостероид?
Кортикостероид, принимаемый внутрь или вводимый внутримышечно, часто называют системным стероидом. Системные стероиды представляют собой синтетические производные природного стероида кортизола, вырабатываемого надпочечниками, и обладают сильным противовоспалительным действием.
Системные (кортикостероиды) также называют глюкокортикоидами или кортизонами.В их число входят:
- Преднизон
- Преднизолон
- Метилпреднизолон
- Беклометазон
- Бетаметазон
- Дексаметазон
- Гидрокортизон
- Триамцинолон.
Преднизон и преднизолон эквивалентны и являются наиболее часто назначаемыми пероральными кортикостероидами при воспалительных заболеваниях кожи. Пероральный преднизон — это наиболее часто назначаемый системный стероид в Новой Зеландии.
Флюдрокортизон является преимущественно минералокортикоидом, и его противовоспалительное действие минимально.
Для чего преднизон используется в дерматологии?
Преднизон используется от нескольких дней (кратковременно) до неопределенного (длительного) при самых разных состояниях кожи, включая:
Системных стероидов лучше избегать у пациентов с псориазом.
Как действует системный стероид?
Системные стероиды действуют так же, как натуральный кортизол. Натуральный кортизол оказывает важное влияние на организм, в том числе регулирует:
- Обмен белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот
- Воспаление и иммунный ответ
- Распределение и выведение воды и растворенных веществ
- Секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом.
Чем отличаются системные стероиды?
Системные стероиды различаются по дозе, активности минералокортикоидов, периоду полувыведения (продолжительности действия) и тому, насколько эффективно они подавляют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) ось (подавление приводит к снижению выработки естественного кортизола).
| Лекарство | Кортизон | Гидрокортизон | Преднизон | Метилпреднизолон | Дексаметазон |
|---|---|---|---|---|---|
| Эквивалентная доза | 25 | 20 | 5 | 4 | 0.75 |
| Эффективность минералокортикоидов | 2+ | 2+ | 1+ | 0-0,5 + | 0 |
| Биологический период полураспада | 8–12 | 8–12 | 24–36 | 24–36 | 36–54 |
| Суточная доза, вызывающая подавление оси HPA (мг) | 25–30 | 20–30 | 7,5 | 7,5 | 1–1,5 |
* Сравнение системных кортикостероидов — Формуляр здоровья прибрежных районов Ванкувера.По состоянию на 12 июля 2014 г.
Какая обычная доза преднизона?
Обычно сначала назначают более высокую дозу преднизона, например 40–60 мг в день, чтобы контролировать состояние кожи. Через 2–4 недели дозу уменьшают.
Преднизон лучше всего принимать в виде однократной дозы утром, поскольку считается, что он снижает вызванное стероидами подавление гипофизарно-надпочечниковой системы по сравнению с вечерним приемом.
Поддерживающая доза должна быть как можно более низкой, чтобы свести к минимуму побочные эффекты.
Доза стероидов обычно характеризуется как:
- Низкая доза, например <10 мг / день преднизона
- Средняя доза, например, 10–20 мг / день преднизона
- Высокая доза, например> 20 мг / день преднизона, иногда более 100 мг / день
Лечение продолжительностью менее одного месяца считается краткосрочным. Кортикостероиды в течение нескольких дней или недель относительно безопасны, если их назначают при остром дерматите. Лечение, продолжающееся более 3 месяцев, считается долгосрочным и приводит к большинству нежелательных побочных эффектов.
Каковы побочные эффекты и риски краткосрочного применения системных стероидов?
Побочные эффекты редко бывают серьезными, если системный стероид прописан в течение одного месяца или менее. Могут возникнуть следующие проблемы, особенно при приеме более высоких доз:
- Нарушение сна
- Повышенный аппетит
- Прибавка в весе
- Повышение уровня сахара в крови после приема пищи
- Психологические эффекты, включая повышение или понижение энергии.
Редкие и потенциально серьезные побочные эффекты короткого курса кортикостероидов включают:
- Тяжелая инфекция
- Мания, психоз, делирий, депрессия с суицидальными намерениями
- Сердечная недостаточность
- Язвенная болезнь
- Сахарный диабет
- Аваскулярный некроз бедра.
Риск серьезных побочных эффектов увеличивается с увеличением дозы.
См. Страницу DermNet о профилактических процедурах для дерматологических пациентов с помощью системных кортикостероидов.
Каковы побочные эффекты и риски длительного применения системных стероидов?
Почти каждый человек, принимающий системные стероиды более месяца, страдает от некоторых побочных эффектов, в зависимости от суточной дозы и того, как долго они принимали препарат. Основные проблемы — инфекции, гипертония, диабет, остеопороз, аваскулярный некроз, миопатия, катаракта и глаукома. Список, который следует ниже, является неполным.
Кожные побочные эффекты
Кожные побочные эффекты долгосрочных системных стероидов могут включать:
Побочные эффекты системных стероидов
Влияние на жировые отложения
- Перераспределение жировых отложений: лунная морда, буйволиный горб, туловищное ожирение
- Увеличение веса: повышение аппетита и приема пищи
Воздействие на глаз
- Глаукома
- Задняя субкапсулярная катаракта; дети более восприимчивы, чем взрослые
- Отек и экзофтальм век
- Центральная серозная хориоретинопатия
Заболевания сосудов
- Гипертония
- Ишемическая болезнь сердца
- Инсульт и транзиторная ишемическая атака (ТИА)
Действие системных стероидов на атеросклеротическое заболевание сосудов может быть связано со сложными метаболическими изменениями, в том числе:
- Гиперлипидемия
- Периферическая инсулинорезистентность и гиперинсулинемия.
Желудочно-кишечный тракт
- Диспепсия, гастрит, язвенная болезнь и перфорация кишечника, особенно у пациентов, также принимающих нестероидные противовоспалительные препараты
- Острый панкреатит
- Печень жирная
- Баланс жидкости
- Задержка натрия и жидкости вызывает отек ног и увеличение веса
- Потеря калия вызывает общую слабость
Репродуктивная система
- Нерегулярные менструации
- Гирсутизм
- Пониженная фертильность у мужчин (гипогонадизм) и женщин
- Возможная задержка развития плода у женщин, длительно принимающих стероиды во время беременности
- Грудное вскармливание, как правило, можно продолжить, но следует наблюдать за младенцем на предмет подавления функции надпочечников, если мать получает преднизон> 40 мг в день
Опорно-двигательный аппарат
- Перелом кости
- Остеопороз
- Остеонекроз, особенно бедра
- Миопатия плеч и бедер
- Разрыв сухожилия
- Ограничение роста у детей
Остеопороз особенно часто встречается у курильщиков, женщин в постменопаузе, пожилых людей, людей с недостаточным весом или неподвижности, а также у пациентов с диабетом или проблемами с легкими.Остеопороз может привести к переломам позвоночника, ребер или тазобедренного сустава с минимальной травмой. Это происходит после первого года у 10–20% пациентов, получавших более 7,5 мг преднизона в день. Подсчитано, что до 50% пациентов, длительно принимающих преднизон, разовьются переломы костей. Переломы позвонков чаще встречаются у пациентов, принимающих стероиды, даже у пациентов с нормальной плотностью костей.
Нервная система
- Психологические эффекты: изменение настроения, повышение энергии, возбуждение, эйфория, возбуждение
- Реже: гипомания, психоз, делирий, потеря памяти, депрессия, тревога, изменение личности
- Бессонница и нарушение сна
- Шаткость и тремор
- Головные боли
Метаболические эффекты
Иммунный ответ
- Повышенное количество нейтрофилов и общее количество лейкоцитов обычно на преднизоне
- Нарушение врожденного и приобретенного иммунитета
- Повышенная восприимчивость к туберкулезу
- Обострение кори, ветряной оспы
- Пониженная эффективность и повышенный риск вакцин
Живые вакцины, такие как полиомиелит или MMR (корь, эпидемический паротит, краснуха), не следует вводить пациентам, принимающим преднизон ≥ 20 мг в день.Безопасно и рекомендуется делать другие плановые прививки, например, ежегодную вакцинацию против гриппа.
Риски во время интеркуррентного заболевания или хирургического вмешательства
Значительное интеркуррентное заболевание, травма или хирургическая процедура требуют временного увеличения дозы кортикостероидов или, если оно уже прекращено, временного возобновления лечения кортикостероидами на срок до двенадцати месяцев после прекращения приема стероидов .
Пациентам, которые принимали преднизон ≥10 мг в день в течение 3 месяцев после операции, требующей общего наркоза, рекомендуется сообщить об этом своему анестезиологу, чтобы можно было добавить интраоперационный внутривенный гидрокортизон.
Эффекты снижения дозы системных стероидов
Нет необходимости в постепенном снижении дозы, если курс преднизона длился менее одной-двух недель. После более длительных курсов стероид следует отменять медленно, чтобы избежать острой надпочечниковой недостаточности, особенно если лекарство принималось в течение нескольких месяцев или дольше.
Побочные эффекты от снижения преднизона могут включать:
- Лихорадка
- Гипотония
- Усталость
- Головные боли
- Боли в мышцах и суставах
- Похудание
- Депрессия
- Ринит
- Конъюнктивит
- Болезненные зудящие узелки на коже.
Подавление оси гипопофиз-гипофиз-надпочечники (HPA) может сохраняться в течение месяцев или лет после прекращения приема стероидов.
Мониторинг во время лечения стероидами
Регулярный мониторинг во время лечения системными стероидами может включать:
- Артериальное давление
- Масса тела
- Сахар в крови
Пациентам, принимающим преднизон, следует рекомендовать избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов и солодки.
Профилактика остеопороза
Сканирование плотности костной ткани следует учитывать пациентам, которые прошли или должны пройти 7.5 мг или более преднизона каждый день в течение трех месяцев или дольше. Исходный риск перелома можно оценить по T-баллам.
Текущие рекомендации:
- Бисфосфонатная терапия (алендронат, этидронат, золедроновая кислота) для пациентов с бедренным T-критерием <-2,5. Это снижает риск перелома вдвое.
- Отказ от курения
- Сбалансированная диета, направленная на поддержание здоровой массы тела
- Минимальное количество алкоголя
- Обычные упражнения с отягощением
- Рассмотрите риск падения и его снижение
Кальций, витамин D и эстроген больше не рекомендуются для профилактики остеопороза, поскольку побочные эффекты перевешивают пользу.
Системная кортикостероидная терапия — побочные эффекты и их лечение
Кортикостероиды используются в офтальмологии почти 50 лет. Хенч в 1949 г. был первым, кто сообщил о благотворном влиянии АКТГ и кортизона. Его работа была связана с ревматоидным артритом, и с 1929 года он заметил, что ревматоидный артрит улучшился при беременности и желтухе. Он предположил, что гормон надпочечников может быть обычным агентом, вызывающим это улучшение. В 1948 году ему удалось получить необходимые гормоны, и он обнаружил клиническое улучшение ревматоидного артрита и снижение скорости оседания эритроцитов при лечении гормонами и рецидив при их прекращении.В его статье сделан вывод о том, что теоретически эти агенты могут быть полезны при других состояниях, которые могут быть облегчены при беременности и желтухе. Вскоре после этого стероиды начали применять как системно, так и местно для лечения воспаления глаз.
В офтальмологии существует множество показаний к применению кортикостероидов. Решение о назначении стероидной терапии всегда требует тщательного рассмотрения относительных рисков и преимуществ для каждого пациента. Например, при увеите кортикостероиды могут применяться в высоких дозах в течение длительных периодов времени.2 Перед началом приема системных стероидов офтальмолог должен рассмотреть:
причины начала лечения стероидами
ожидаемый визуальный результат
как будет оцениваться пациент
влияние на любое сопутствующее системное заболевание.
Если положительный эффект не наблюдается в течение ожидаемого периода времени, прием кортикостероидов следует уменьшить и отменить.
В этом обзоре рассматриваются некоторые неглазные проблемы и дилеммы, возникающие при использовании системных стероидов, с практическими предложениями по минимизации их побочных эффектов.В частности, будут обсуждены новые рекомендации Министерства здравоохранения относительно показаний к вмешательству после заражения ветряной оспой или опоясывающим лишаем, а также будут рассмотрены последние публикации по лечению кортикостероидного остеопороза.
Дерматологический
Тонкая и хрупкая кожа — признак использования кортикостероидов, и фотография в разделе Минерва BMJ от 19 октября 1996 года ярко это иллюстрирует; на нем показан лоскут кожи грудной клетки, оторванный при удалении кардиомонитора у пациента, который долгое время принимал стероиды
Гирсутизм легкой степени
Ушиб
Эритема лица
Повышенное потоотделение
Нарушение заживления ран, пациентам следует рекомендовать проявлять особую осторожность, чтобы избежать травм
Штрихи
Угри
Гематологический
Полицитемия является признаком синдрома Кушинга, но, по-видимому, не является признаком терапии кортикостероидами.
У пациентов, принимающих кортикостероиды, повышен общий уровень лейкоцитов. На различные классы лейкоцитов влияет следующее:
Увеличение полиморфноядерных лейкоцитов
Лимфоцитов уменьшилось; Т-клетки уменьшаются в большей степени, чем В-клетки, хотя синтез иммуноглобулинов также снижается4.
Моноциты уменьшились
Уменьшение эозинофилов
Использование кортикостероидов способствует свертыванию крови и изменяет реакцию пациента на антикоагулянты, поэтому необходимы частые проверки степени антикоагуляции, особенно если доза стероидов меняется.
Баланс жидкости и электролитов
Использование кортикостероидов связано с задержкой натрия и воды; это можно уменьшить, рекомендуя диету с низким содержанием соли.
Происходит потеря калия и может развиться гипокалиемический алкалоз. Диеты, богатой калием (большинство фруктов, овощей, особенно брокколи и морковь, рыба и птица), обычно достаточно, чтобы восполнить эту потерю, но иногда требуются добавки калия.
Артериальное давление следует проверять при каждом амбулаторном посещении, и может потребоваться антигипертензивное лечение.Если в качестве гипотензивного средства выбран тиазидный диуретик, необходимо тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови. Тиазиды также благотворно влияют на остеопороз, уменьшая потерю кальция с мочой.
Кортикостероиды следует применять с особой осторожностью у пациентов с ограниченным сердечным резервом, поскольку может развиться сердечная недостаточность.
Эндокринные и метаболические
Следует предупредить пациента о развитии кушингоидного габитуса (лунное лицо, буйволиный горб, центральное ожирение).Внешний вид этих функций чрезвычайно разнообразен; некоторые пациенты, по-видимому, могут переносить преднизолон 30 мг / день, в то время как другие становятся кушингоидом менее чем на половину этого количества. Причина этого изменения внешнего вида не совсем понятна, но одна из гипотез состоит в том, что туловищные и периферические адипоциты различаются по чувствительности к липолитическому эффекту, способствующему глюкокортикоидам, то есть периферические адипоциты более чувствительны к этому эффекту, чем центральные адипоциты.
Прибавку в весе, которая у некоторых пациентов может быть огромной, можно свести к минимуму за счет раннего применения диеты с ограничением калорий.
Снижение толерантности к углеводам сопровождает прием кортикостероидов. Глюкокортикоиды увеличивают глюконеогенез, а уровень глюкозы в крови повышается на 10–20%. Толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину снижены, но если функция поджелудочной железы в норме, диабет не должен развиваться. Однако следует проверять гипергликемию и глюкозурию, поскольку у одной пятой пациентов может развиться «стероидный диабет». Первоначальное лечение — это изменение диеты с добавлением при необходимости гипогликемических средств.Эта конкретная форма диабета имеет низкую чувствительность к инсулину, но не склонна к кетозу. Когда прием стероидов прекращается, диабет обычно исчезает. Использование кортикостероидов не противопоказано больным диабетом, но пациенты должны знать, что их контроль уровня глюкозы в крови, вероятно, ухудшится, и что им потребуется усиленное лечение.
Подавление гипофизарной гипофизарной надпочечниковой оси происходит при удивительно небольшом количестве кортикостероидов. Недельный курс не дает значительного эффекта, но 2 недели супрафизиологических доз (то есть больше, чем преднизолон 7.5 мг / день) в течение 1 года вызывает степень нарушения, которая может проявиться в остром стрессе.5 Пациенты должны знать об опасностях внезапного прекращения лечения стероидами и о необходимости информировать любого практикующего врача об их прошлом или настоящем применении стероидов. . Пациентам с подавлением надпочечников требуется повторное введение кортикостероидов во время хирургической процедуры, травмы или интеркуррентного заболевания, а тем, кто длительно принимает стероиды, может потребоваться повышенная доза.
Половые гормоны, как тестостерон, так и эстроген, снижаются при приеме кортикостероидов.6 7 Эстроген и тестостерон играют роль в регуляции метаболизма костей (гипогонадизм у мужчин и женщин связан с остеопорозом) и являются факторами развития остеопороза, вызванного кортикостероидами. Было показано, что заместительная гормональная терапия оказывает положительное влияние на остеопороз у женщин в постменопаузе и аменорее, получающих кортикостероиды8 (см. Ниже). Добавление тестостерона мужчинам на кортикостероидах не является обычной практикой, но может предоставить дополнительные средства предотвращения остеопороза в этой группе.
Также возможны нарушения менструального цикла и аменорея.
Уровень липидов сыворотки, как триглицеридов, так и холестерина, может повышаться во время терапии кортикостероидами.
У пациентов, принимающих кортикостероиды, отрицательный баланс азота и кальция.
Беременность и лактация
Тератогенный эффект расщелины губы и неба, который наблюдался в исследованиях на животных, не был подтвержден у детей женщин, получавших кортикостероиды. Похоже, что тератогенных противопоказаний к применению кортикостероидов во время беременности нет.
Сообщалось о задержке внутриутробного развития.
Использование кортикостероидов на поздних сроках беременности может вызвать угнетение функции надпочечников у ребенка.
Матери с преэклампсией и задержкой жидкости требуют особенно тщательного наблюдения, если им назначены кортикостероиды.
Кортикостероиды в небольших количествах выделяются с грудным молоком, поэтому младенец подвергается риску подавления функции надпочечников.
Подавление роста
Кортикостероиды подавляют линейный рост.Механизм неизвестен, но может включать сочетание снижения выработки гормона роста и прямого ингибирующего действия на костную и соединительную ткань. Есть некоторые свидетельства того, что прием гормона роста может обратить эти изменения вспять. В отличие от других побочных эффектов стероидов подавлению роста помогает альтернативный дневной курс лечения. Дозы ниже 10–15 мг преднизолона через день существенно не замедляют скорость роста. 9 Однако, по нашему опыту, этот способ лечения не кажется эффективным в борьбе с воспалительными заболеваниями глаз.
Скелетно-мышечный
ОСТЕОПОРОЗ
В течение нескольких лет после введения стероидов была замечена повышенная склонность к остеопорозу и переломам. Многие исследования связи остеопороза и применения стероидов были выполнены на пациентах с ревматоидным артритом, у которых явно существуют дополнительные факторы остеопороза. Наибольшая потеря костной массы происходит в первые 6 месяцев и, как считается, будет продолжаться с меньшей скоростью до тех пор, пока используются стероиды.Исследования показывают корреляцию между кумулятивной дозой стероидов и плотностью костей; поэтому важно назначать минимально возможную дозу стероидов. Нет никакой пользы от использования альтернативной дневной терапии. Потеря костной массы больше всего в губчатой (губчатой) кости, которая более метаболически активна, но также происходит в кортикальной кости. Механизм потери костной массы, вызванный стероидами, многофакторный 10:
Пониженная активность остеобластов, что приводит к снижению костеобразования
Повышенная резорбция костной ткани из-за повышенной активности остеокластов
Пониженное всасывание кальция и фосфата в кишечнике
Пониженная реабсорбция кальция почками
Вторичный гиперпаратиреоз
Пониженные половые гормоны.
Частота переломов у лиц, принимающих стероиды, составляет от 10% до 20%, а среди лиц особого риска:
Лекарства, повышающие риск остеопороза, включают тироксин и гепарин.
Потеря костной массы стероидами, по-видимому, обратима, так как после излечения синдрома Кушинга костная масса возвращается в норму. Нет никаких продольных исследований, специально посвященных вопросу о том, обращает ли стероид-индуцированная потеря костной массы при прекращении приема стероидов, но существуют доказательства того, что значительное увеличение минеральной плотности костной ткани происходит при специфической терапии стероид-индуцированного остеопороза.11
Пациенты, которые собираются начать или получают длительное лечение стероидами, должны измерить минеральную плотность костей (МПК) с помощью двухэнергетической лучевой абсорбциометрии x (DEXA). Обычно это выполняется на поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Результат выражается как стандартное отклонение от контрольных значений той же расы и пола. Таким образом, оценка -1 SD указывает на то, что у пациента низкая МПК, а оценка -2,5 SD указывает на остеопороз. Сканирование DEXA следует проводить в начале лечения стероидами, а затем ежегодно.
Следующие меры должны быть рассмотрены для пациента, который собирается начать стероидную терапию или который уже проходит лечение:
Выполнение упражнений с отягощением (например, быстрая ходьба)
Бросить курить
Избегайте чрезмерного употребления алкоголя
Заместительная гормональная терапия может быть рассмотрена для женщин в постменопаузе и аменорее. Побочные эффекты, 12 в частности недавние сообщения о повышенном риске рака груди, требуют обсуждения с пациентом.
Вызванная кортикостероидами потеря костной массы частично происходит из-за снижения всасывания кальция из кишечника и увеличения потери мочи. Недавние исследования показали, что добавки кальция и витамина D полезны для предотвращения потери костной массы.13 Рекомендации 1996 года по профилактике остеопороза, вызванного кортикостероидами Американского колледжа ревматологов14, предполагают потребление 1500 мг кальция в день с пищей или добавками с витамином. Добавки D. Кальцитриол, активированный витамин D, с добавками кальция также снижает потерю костной массы, но гиперкальциемия и гиперкальциурия наблюдаются в 25% случаев; Поэтому необходим тщательный мониторинг, если рассматривается это лечение.15
Роль бисфосфонатов в качестве профилактических средств в предотвращении стероид-индуцированного остеопороза еще не установлена. Долгосрочные последствия приема этих препаратов неизвестны; беспокойство возникает из-за того, что они откладываются в кости, но их использование для лечения остеопороза считается безопасным до 7 лет.
Никаких других действий не требуется, если BMD в норме; это следует перепроверять ежегодно. Если МПК падает ниже -1 SD, пациента следует направить к специалисту по лечению остеопороза для рассмотрения антирезорбтивных средств, таких как бисфофонаты или кальцитонин, тиазиды, которые уменьшают экскрецию с мочой кальция, фторида или анаболических стероидов.
Пациенты должны быть предупреждены, если они подвержены повышенному риску переломов, а наличие боли в спине следует исследовать с помощью бокового луча позвоночника x , чтобы исключить перелом позвоночника.
МИОПАТИЯ
При применении кортикостероидов происходит снижение синтеза мышечного белка и катаболизма белка; следовательно, может произойти мышечная слабость и потеря массы. В крайней форме может развиться стероидная миопатия, поражающая проксимальные мышцы. Это может быть достаточно серьезным, чтобы повлиять на подвижность, и его легко продемонстрировать, попросив пациентов встать из положения сидя, не используя руки.В случае развития миопатии следует минимизировать дозу стероидов и рассмотреть возможность использования стероидсберегающих препаратов. Восстановление происходит медленно и может быть неполным, но ему может помочь программа по увеличению мышечной силы. Слабость мышц может также возникнуть в результате гипокалиемии; Поэтому в этой ситуации следует проверить электролиты.
ОСТЕОНЕКРОЗ
Остеонекроз (ранее известный как аваскулярный некроз) является серьезным осложнением при применении кортикостероидов и встречается в 5–25% случаев; он редко появляется в первые 6 месяцев.Риск увеличивается как с дозой, так и с продолжительностью лечения, но невозможно предсказать, кто пострадает. Использование стероидов является наиболее частой причиной остеонекроза в Великобритании.16 Наиболее часто поражается головка бедренной кости, но могут поражаться и другие крупные суставы.17 Боль в суставах и скованность являются самыми ранними симптомами, и эти жалобы должны побуждать офтальмолога рассмотреть возможность исследования остеонекроза. Патология показывает сегментарный некроз субхондральной кости, связанный с фиброзом костного мозга и реактивным образованием кости.Хотя патогенез остается неясным, было предложено несколько теорий:
Увеличение количества жира в полости костного мозга вызывает повышение внутрикостного давления, что вызывает сдавление кровеносных сосудов с последующей ишемией
Повышенное содержание липидов (вызванное кортикостероидами) вызывает жировые эмболы, которые закупоривают кровеносные сосуды
усталостных перелома, которые невозможно исправить из-за приема кортикостероидов.
Чтобы предотвратить прогрессирование разрушения сустава, необходима ранняя диагностика.На ранних стадиях заболевания обычное сканирование луча x и компьютерной томографии может быть нормальным, а сканирование костей показывает только неспецифические изменения. Изображение, взвешенное с помощью магнитного резонанса T2, показывает знак двойного кольца, представляющий центральную область некроза жира низкой интенсивности, окруженную повышенным сигналом сосудистой пролиферации; это патогномонично для остеонекроза. Первоначально лечение включает ограничение веса, физиотерапию для поддержания диапазона движений и нестероидные противовоспалительные препараты; это облегчает симптомы и может стабилизировать состояние.Некоторые считают, что хирургическая декомпрессия на ранней стадии заболевания снижает скорость прогрессирования до разрушения суставов, другие с этим не согласны. Полная замена сустава — единственное долгосрочное окончательное лечение. Эти пациенты часто молоды, поэтому износ и расшатывание протеза могут быть проблемой. Лечение остеонекроза остается серьезной проблемой.
Поведенческие изменения
Существующие психиатрические проблемы могут усугубиться кортикостероидным лечением, поэтому важно иметь полный медицинский анамнез.Перепады настроения, эйфория, депрессия и попытки самоубийства могут иметь место у ранее стабильных личностей.18 Нарушение сна хорошо распознается при бессоннице и неприятных сновидениях; таким образом, стероид следует вводить в виде однократной утренней дозы.
Сообщалось о психозах, которые обычно развиваются в течение 2 недель после начала лечения, особенно при дозах преднизолона> 40 мг / день. Симптомы исчезают при снижении дозы кортикостероидов, как правило, в течение 3 недель.
Отчеты в журнале Lancet обращают внимание на неудовлетворительное состояние закона в отношении стероид-индуцированного психоза как средства защиты от преступной деятельности.Например, мужчину с язвенным колитом, которому потребовался преднизолон 30–60 мг / день, обвинили в магазинном ремонте. Хотя он был явно гипоманиакальным, он был признан виновным20. 21 Важно сообщить пациентам, что их мнение может измениться при приеме высоких доз кортикостероидов, и период отсутствия на работе вначале также может быть разумным.
Иммунный ответ
Стероиды действуют по-разному, подавляя иммунную систему, поэтому их использование связано с повышенной восприимчивостью к инфекции.Клинические проявления могут быть нетипичными, а тяжесть инфекции может быть замаскирована — например, сепсис; это позволяет инфекции развиться до того, как ее распознать. Может возникнуть предрасположенность к бактериальным, вирусным, грибковым и кандидозным инфекциям.
ТУБЕРКУЛЕЗ
Когда кортикостероиды впервые начали широко использовать, высказывались опасения, что может произойти реактивация туберкулеза в покое. В 1952 году стал доступен изониазид; он обладал высокой активностью против туберкулеза и низким уровнем токсичности по сравнению с ранее доступными методами лечения и был рекомендован для использования в качестве профилактики у пациентов с высоким риском.В 1965 году Американское торакальное общество предложило всем, кто принимает кортикостероиды с положительным туберкулиновым тестом до пяти единиц туберкулина, должен получать изониазид в дозе 300 мг / день. К 1970 году было признано, что реакции гепатотоксичности и гиперчувствительности возникают чаще, чем ожидалось, и стало важным знать риск реактивации туберкулеза. Smyllie и Connolly 196822 ретроспективно сравнили 550 пациентов, получавших в больнице Бромптон кортикостероиды, и 499 пациентов из контрольной группы, все с легочными заболеваниями.За ними наблюдали от 1,5 до 7 лет. В группе кортикостероидов был зарегистрирован один новый случай туберкулеза без реактивации, а в контрольной группе также был зарегистрирован один новый случай и одна реактивация. Мэйфилд в 196223 годах исследовал опыт работы в 50 британских клиниках грудной клетки. В 1959–60 гг. Было 11 668 новых случаев туберкулеза, только 30 из них получали кортикостероиды в течение 6 месяцев после постановки диагноза и было 10 случаев реактивации у пациентов, принимавших кортикостероиды. Schatz и др. в 1976 г. 24 обследовали 132 астматика, принимавших кортикостероиды, и не обнаружили случаев реактивации туберкулеза.У десяти пациентов на груди был кальциноз ( x луча), и у 28% была положительная реакция на пять единиц туберкулина. Таким образом, кажется, что риск реактивации туберкулеза при приеме кортикостероидов очень мал. Текущая ситуация была резюмирована Зендеровицем и Вискумом в 1994 году25; они рекомендуют, чтобы до начала длительного приема кортикостероидов был проведен поиск признаков туберкулеза, включая грудную клетку x лучевых проб и туберкулиновый тест (оба из них, вероятно, будут проводиться в рамках исследования заднего увеита).Если обнаружен активный туберкулез, его можно лечить обычным способом, пока назначают кортикостероиды. Если данные свидетельствуют о том, что в химиопрофилактике неактивного туберкулеза нет необходимости, необходимо внимательно следить за пациентом. В США рекомендации другие, и всем пациентам с положительным результатом Манту рекомендуется изониазид. Следует помнить, что если пациент, принимающий кортикостероиды, начинает прием рифампицина, возможно, потребуется увеличить дозу кортикостероидов из-за повышенного метаболизма кортикостероидов.
ВАРИСЕЛЛА
Заболеваемость ветряной оспой растет, и доля случаев в возрастной группе старше 14 лет увеличилась с 10% до 25% в период с 1970 по 1990 год.26 В 1994 году почти смертельный случай ветряной оспы произошел у 27-летней женщины, принимавшей кортикостероиды по поводу идиопатической тромбоцитопении. пурпура. 27 В течение 24 часов ей потребовалась вентиляция, и у нее развилась пневмония, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, почечная недостаточность, гепатит и двусторонний острый некроз сетчатки. Этот случай показывает, насколько тяжелой и быстрой может быть ветряная оспа у пациентов, принимающих кортикостероиды.Чтобы избежать таких случаев, перед началом приема кортикостероидов следует спросить пациентов, не болели ли они ветряной оспой — было показано, что положительный анамнез хорошо коррелирует с иммунитетом. Если пациенты не уверены или не болели ветряной оспой, их серологический анализ следует проверить. В больнице Св. Томаса исследование среди медицинских работников показало, что 143/145 (99%) с положительным анамнезом перенесших ветряную оспу были антителоположительными, а 50/58 (86%) с неопределенным анамнезом были антителоположительными; поэтому большинство взрослых не подвержены риску развития ветряной оспы.
Пациенты, у которых нет антител к ветряной оспе, должны быть проинструктированы о том, что следует избегать ветряной оспы, и в случае непреднамеренного контакта они должны немедленно сообщить об этом своему врачу. С 1994 года в стероидную карту, выдаваемую пациентам, были внесены изменения, и теперь пациенту даются четкие инструкции о том, как в таких обстоятельствах обращаться к врачу.
Офтальмолог должен проконсультироваться с отделением вирусологии, которое подтвердит статус антител, если он неизвестен. Для пациентов с серонегативным опоясывающим лишаем иммуноглобулин будет рассмотрен.Если ввести иммуноглобулин против опоясывающего лишая в течение 10 дней после заражения ветряной оспой, он ослабит или предотвратит инфекцию. Не всем серонегативным пациентам, принимающим кортикостероиды, требуется иммуноглобулин против опоясывающего лишая. Иммуноглобулин против опоясывающего лишая дорог и в дефиците. Он поступает из объединенной плазмы доноров крови, недавно перенесших ветряную оспу или опоясывающий герпес или имеющих высокий титр антител при скрининге.
Справочник Министерства здравоохранения Иммунизация против инфекционных заболеваний , 28 определяет людей с иммуносупрессией как:
детей, которые в течение предыдущих 3 месяцев получали преднизолон в суточной дозе 2 мг / кг / день в течение не менее 1 недели или 1 мг / кг / день в течение 1 месяца
взрослых, получавших преднизолон 40 мг / день более 1 недели за предыдущие 3 месяца.Пациенты, принимающие более низкие дозы кортикостероидов, будут иметь подавленный иммунитет, если они будут назначаться в сочетании с цитотоксическими препаратами.
Риск ветряной оспы определяется как:
контакт с человеком, больным ветряной оспой или незащищенным опоясывающим герпесом
за 48 часов до высыпания до образования корок
более 15 минут в одной комнате или лицом к лицу.
Взрослому человеку, отвечающему этим критериям, требуется четыре флакона иммуноглобулина против опоясывающего лишая для внутримышечной инъекции.Защита длится 3 недели, и при повторном воздействии лечение необходимо повторить. В справочнике Министерства здравоохранения отмечается, что тяжелая ветряная оспа все еще может развиться, несмотря на иммуноглобулин против опоясывающего лишая, а иммунизацию против ветряной оспы следует рассматривать у пациентов с длительным риском. Существует живая аттенуированная вакцина, еще не лицензированная в Великобритании, но доступная для конкретных пациентов. Он использовался у детей, принимающих стероиды, для предотвращения инфекции в больнице.
Другой альтернативой иммуноглобулину против опоясывающего лишая является профилактическое применение ацикловира.Комитет по безопасности лекарственных средств не рекомендует это в качестве альтернативы, но он использовался у здоровых детей, переживших ветряную оспу, у которых затем развилась только легкая или субклиническая инфекция.
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта включают язвенную болезнь, кандидоз и панкреатит.
Впечатление о том, что кортикостероиды потенциально ульцерогенные, возникло из ранних анекдотических сообщений о язвенной болезни (PUD) у пациентов, получавших стероиды, а также из знания о том, что «стрессовые язвы» возникают в периоды высокого уровня эндогенных кортикостероидов.После этих сообщений некоторые исследования подтвердили, а некоторые опровергли связь между ЯБ и кортикостероидами. В 1976 году Конн и Блитцер29 представили объединенные данные 50 рандомизированных клинических испытаний, в которых кортикостероиды назначались при различных заболеваниях, и не обнаружили, что ни распространенность ЯБ, ни ее осложнения не были значительно выше у пациентов, получавших кортикостероиды, чем в контрольной группе. В 1983 г. Мессер и др. 30 использовали аналогичный экспериментальный план и изучили взаимосвязь в 71 исследовании, в котором лечение назначалось случайным образом; кортикостероиды до рандомизации не применялись; не было одновременного приема нестероидных препаратов или антацидов; и где побочные эффекты были подробно обсуждены.Они пришли к выводу, что кортикостероиды значительно увеличивают распространенность ЯБД. В 1985 году Конн и Пойнард 31 проанализировали 93 двойных слепых контролируемых исследования с участием 6500 пациентов и обнаружили ЯБ у 0,3% пациентов, получавших плацебо, и у 0,4% пациентов, получавших кортикостероиды. Когда те же методы применялись к сахарному диабету, гипертонии и психозам, их количество значительно увеличилось в группе кортикостероидов. Основная критика этой работы заключается в том, что использованные исследования изначально были предназначены не для оценки побочных эффектов, а для установления пользы кортикостероидов при лечении различных заболеваний.
Экспериментально было показано, что кортикостероиды увеличивают секрецию желудочного сока, уменьшают слизь желудка и вызывают гиперплазию гастрина и париетальных клеток в исследованиях на животных. Также было показано, что кортикостероиды замедляют заживление и увеличивают экспериментальные язвы. Клинически кортикостероиды маскируют желудочно-кишечные симптомы, особенно симптомы серьезных кризов, таких как перфорация. Piper и др. 32 обнаружили, что у 1415 пациентов, госпитализированных с ЯБ, не было повышенного риска у тех, кто принимал только кортикостероиды, но был повышенный риск у тех, кто принимал нестероидные противовоспалительные препараты, и заметно повышенный риск у тех, кто принимал оба.Они предположили, что кортикостероиды усиливают ульцерогенную способность других агентов.
Для практических целей, когда пациенту назначают лечение кортикостероидами, те, у кого есть факторы риска ЯБ, такие как прошлый анамнез ЯБ; курение; употребление большого количества алкоголя; или получающие ульцерогенные препараты следует назначить профилактическое средство, такое как ранитидин. Тем, у кого нет факторов риска ЯБ, профилактическое лечение не требуется. По возможности целесообразно назначать преднизолон с энтеросолюбильным покрытием.Любое предположение о ЯБ необходимо незамедлительно исследовать с помощью гастродуоденоскопии.
Лекарственные взаимодействия
Снижение терапевтического эффекта кортикостероидов происходит с:
рифампицин
карбамазепин
фенобарбитон
фенитоин
примидон
аминоглутетимид.
Кортикостероиды снижают терапевтический эффект следующих препаратов:
гипогликемических средств
гипотензивные
диуретики
гепарин.
Кортикостероиды усиливают гипокалиемический эффект:
ацетазоламид
диуретики
карбеноксолон.
Кортикостероиды потенцируют ульцерогенное действие нестероидных противовоспалительных средств.
Высокие дозы метилпреднизолона повышают уровень циклоспорина в плазме.
Циклоспорин повышает уровень преднизолона в плазме.
Сводка
Противовоспалительные эффекты кортикостероидов нельзя отделить от их метаболических эффектов, поскольку все клетки используют один и тот же рецептор глюкокортикоидов; поэтому при назначении кортикостероидов следует принимать меры для минимизации их побочных эффектов.Очевидно, что вероятность серьезных побочных эффектов возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения, поэтому следует назначать минимальную дозу, необходимую для борьбы с заболеванием.
Перед тем, как начать длительный курс кортикостероидов, следует учесть факторы, приведенные в таблице 1. Необходимо полное обсуждение с пациентом, чтобы объяснить преимущества и риски лечения кортикостероидами. Листовки с информацией для пациентов теперь предоставляются производителями всех препаратов кортикостероидов для системного применения.Как подчеркивается в недавней публикации Комитета по безопасности лекарственных средств, 33 рекомендации пациентам являются ключом к безопасному применению системных кортикостероидов в течение длительного периода времени, и в нем рекомендуется обсудить с пациентом следующие моменты:
не прекращать прием кортикостероидов внезапно
обратиться к врачу в случае недомогания
повышенной восприимчивости к инфекциям, особенно ветряной оспе
серьезных побочных эффектов, которые могут возникнуть
прочитать и сохранить информационный листок для пациента
, чтобы всегда иметь при себе карточку лечения стероидами и показывать ее любому медицинскому работнику, участвующему в их лечении.
Контрольный список для пациентов, собирающихся начать прием системных кортикостероидов
Кроме того, следующие предложения могут помочь свести к минимуму некоторые побочные эффекты:
разовая утренняя доза
ранняя модификация диеты — низкокалорийная, с низким содержанием натрия и высоким содержанием калия
осведомленность о возможных ошибках суждения о высоких дозах.
После начала приема кортикостероидов пациента следует регулярно обследовать для оценки реакции на лечение с корректировками, чтобы сохранить дозу на минимальном уровне.
Польза и вред системных стероидов для краткосрочного и длительного применения при рините и риносинусите: документ с изложением позиции EAACI | Клиническая и трансляционная аллергия
Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Аллергический ринит и его влияние на астму (ARIA), обновление 2008 г. (в сотрудничестве с Всемирной организацией здравоохранения, GA (2) LEN и AllerGen). Аллергия. 2008; 63 (Дополнение 86): 8–160.
PubMed Google Scholar
Моррис JB, Шустерман DJ. Токсикология носа и верхних дыхательных путей. 1-е изд. Лондон: Informa Healthcare; 2010.
Google Scholar
van Rijswijk JB, Blom HM, Fokkens WJ. Идиопатический ринит, постоянные поиски. Аллергия. 2005. 60 (12): 1471–81.
PubMed Google Scholar
Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012: Европейский документ с изложением позиции по риносинуситу и полипам носа, 2012 г.Резюме для оториноларингологов. Ринология. 2012; 50 (1): 1–12.
PubMed Google Scholar
Тоска М.А., Косентино С., Паллестрини Э., Риччио А.М., Миланезе М., Каноника Г.В. и др. Медикаментозное лечение меняет цитокиновый паттерн при аллергическом и неаллергическом хроническом риносинусите у детей-астматиков. Pediatr Allergy Immunol. 2003. 14 (3): 238–41.
PubMed Google Scholar
Hens G, Hellings PW. Нос: привратник и триггер бронхиальной болезни. Ринология. 2006. 44 (3): 179–87.
CAS PubMed Google Scholar
Муллол Дж., Алобид I. Комбинированная пероральная и интраназальная кортикостероидная терапия: прогресс в лечении полипоза носа? Ann Intern Med. 2011. 154 (5): 365–7.
PubMed Google Scholar
Santiago T, da Silva JA.Безопасность лечения низкими и средними дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: мифы и реальность на протяжении многих лет. Ann N Y Acad Sci. 2014; 1318: 41–9.
CAS PubMed Google Scholar
Руководящий комитет Американской академии педиатрии по повышению качества и управлению. Классифицирующие рекомендации для руководств по клинической практике. Педиатрия. 2004. 114 (3): 874–7.
Google Scholar
Marketon JI, Sternberg EM. Рецептор глюкокортикоидов: новая мишень для токсинов. Токсины. 2010. 2 (6): 1357–80.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Пекетт А.Дж., Райт, округ Колумбия, Ридделл М.К. Влияние глюкокортикоидов на липидный обмен жировой ткани. Обмен веществ. 2011. 60 (11): 1500–10.
CAS PubMed Google Scholar
Сапольский Р.М., Ромеро Л.М., Мунк, Австралия.Как глюкокортикоиды влияют на стрессовую реакцию? Интеграция разрешающих, подавляющих, стимулирующих и подготовительных действий. Endocr Rev.2000; 21 (1): 55–89.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Barnes PJ. Глюкокортикостероиды: текущие и будущие направления. Br J Pharmacol. 2011. 163 (1): 29–43.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Busillo JM, Cidlowski JA. Пять R действия глюкокортикоидов во время воспаления: готовность, усиление, подавление, разрешение и восстановление. Trends Endocrinol Metab. 2013; 24 (3): 109–19.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Муллол Дж., Лопес Э., Рока-Феррер Дж., Ксаубет А., Пухольс Л., Фернандес-Мората Дж. К. и др. Влияние местных противовоспалительных препаратов на выживаемость эозинофилов, примированных эпителиальными клетками. Аддитивный эффект глюкокортикоидов и недокромила натрия.Clin Exp Allergy. 1997. 27 (12): 1432–41.
CAS PubMed Google Scholar
Фернандес А.М., Валера ФК, Ансельмо-Лима (штат Вашингтон). Механизм действия глюкокортикоидов при полипозе носа. Браз Дж Оториноларингол. 2008. 74 (2): 279–83.
PubMed Google Scholar
Уолтерс Э.Х., Рид Д.В., Джонс Д.П., Уорд С. Нефармакологические и фармакологические вмешательства для предотвращения или уменьшения ремоделирования дыхательных путей.Eur Respir J. 2007; 30 (3): 574–88.
CAS PubMed Google Scholar
Пухольс Л., Муллол Дж., Торрего А., Пикадо С. Глюкокортикоидные рецепторы в дыхательных путях человека. Аллергия. 2004. 59 (10): 1042–52.
CAS PubMed Google Scholar
Беато М., Трасс М., Чавес С. Контроль транскрипции стероидными гормонами. Ann N Y Acad Sci. 1996. 784: 93–123.
CAS PubMed Google Scholar
Pujols L, Mullol J, Roca-Ferrer J, Torrego A, Xaubet A, Cidlowski JA, et al. Экспрессия альфа- и бета-изоформ глюкокортикоидных рецепторов в клетках и тканях человека. Am J Physiol Cell Physiol. 2002. 283 (4): C1324–31.
CAS PubMed Google Scholar
Heitzer MD, Wolf IM, Sanchez ER, Witchel SF, DeFranco DB. Физиология глюкокортикоидных рецепторов. Rev Endocr Metab Disord. 2007. 8 (4): 321–30.
CAS PubMed Google Scholar
Freedman ND, Ямамото, КР. Импортин 7 и импортин альфа / импортин бета являются ядерными рецепторами импорта для рецептора глюкокортикоидов. Mol Biol Cell. 2004. 15 (5): 2276–86.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Pujols L, Mullol J, Picado C. Альфа- и бета-глюкокортикоидные рецепторы: актуальность при заболеваниях дыхательных путей. Curr Allergy Asthma Rep. 2007; 7 (2): 93–9.
CAS PubMed Google Scholar
Ray A, Prefontaine KE. Физическая ассоциация и функциональный антагонизм между субъединицей p65 фактора транскрипции NF-каппа B и рецептором глюкокортикоидов. Proc Natl Acad Sci USA. 1994. 91 (2): 752–6.
CAS PubMed Google Scholar
Pelaia G, Vatrella A, Cuda G, Maselli R, Marsico SA. Молекулярные механизмы действия кортикостероидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Life Sci. 2003. 72 (14): 1549–61.
CAS PubMed Google Scholar
Pujols L, Mullol J, Picado C. Важность рецепторов глюкокортикоидов в верхних и нижних дыхательных путях. Передние биоски. 2010; 15: 789–800.
CAS Google Scholar
Pujols L, Mullol J, Benitez P, Torrego A, Xaubet A, de Haro J, et al. Экспрессия изоформ альфа- и бета-рецепторов глюкокортикоидов в слизистой оболочке носа человека и эпителиальных клетках полипов. Respir Med. 2003. 97 (1): 90–6.
PubMed Google Scholar
Pujols L, Mullol J, Perez M, Roca-Ferrer J, Juan M, Xaubet A, et al. Экспрессия альфа- и бета-изоформ человеческого глюкокортикоидного рецептора в респираторных эпителиальных клетках человека и их регуляция дексаметазоном. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001. 24 (1): 49–57.
CAS PubMed Google Scholar
Пухольс Л., Алобид И., Бенитес П., Мартинес-Антон А., Рока-Феррер Дж., Фоккенс В. Дж. И др. Регуляция глюкокортикоидных рецепторов в носовых полипах с помощью системных и интраназальных глюкокортикоидов.Аллергия. 2008. 63 (10): 1377–86.
CAS PubMed Google Scholar
Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, et al. Рекомендации по аллергическому риниту и его влиянию на астму (ARIA): редакция 2010 г. J Allergy Clin Immunol. 2010. 126 (3): 466–76.
PubMed Google Scholar
Мельцер Э.О. Роль назальных кортикостероидов в лечении ринита.Immunol Allergy Clin North Am. 2011. 31 (3): 545–60.
PubMed Google Scholar
Борум П., Гронборг Х., Майгинд Н. Сезонный аллергический ринит и депо-инъекция кортикостероидов. Оценка эффективности лекарств в начале и в конце сезона на основе подробной записи симптомов. Аллергия. 1987. 42 (1): 26–32.
CAS PubMed Google Scholar
Brooks CD, Karl KJ, Francom SF. Пероральный метилпреднизолона ацетат (таблетки медрол) при сезонном рините: изучение дозы и реакции на симптомы. J Clin Pharmacol. 1993. 33 (9): 816–22.
CAS PubMed Google Scholar
Laursen LC. Лечение аллергического риноконъюнктивита в Дании. Аллергия. 1987. 42 (7): 556–7.
CAS PubMed Google Scholar
Плаут М, Валентин МД. Клиническая практика. Аллергический ринит. N Engl J Med. 2005; 353 (18): 1934–44.
CAS PubMed Google Scholar
Bachert C. Стойкий ринит — аллергический или неаллергический? Аллергия. 2004; 59 (Дополнение 76): 11–5 (обсуждение 5) .
PubMed Google Scholar
Hellings PW, Klimek L, Cingi C, Agache I, Akdis C, Bachert C, et al.Неаллергический ринит: позиционный документ Европейской академии аллергии и клинической иммунологии. Аллергия. 2017; 72 (11): 1657–65.
CAS PubMed Google Scholar
Ван Гервен Л., Альпизар Ю.А., Воутерс М.М., Хох В., Хаубен Э., Йориссен М. и др. Лечение капсаицином снижает носовую гиперреактивность и сверхэкспрессию рецептора 1 подсемейства V, рецептора 1 (TRPV1) временного рецепторного катионного канала у пациентов с идиопатическим ринитом.J Allergy Clin Immunol. 2014; 133 (5): 1332–9, 1339.e1-3.
Прокопакис Э., Николау В., Вардуниотис А., Йориссен М. Назальные проявления системных заболеваний. Б-энт. 2013. 9 (3): 171–84.
CAS PubMed Google Scholar
Венекамп Р.П., Томпсон М.Дж., Хейворд Дж., Хенеган С.Дж., Дель Мар С.Б., Перера Р. и др. Системные кортикостероиды при остром синусите. Кокрановская база данных Syst Rev.2014; 3: CD008115.
Google Scholar
Венекамп Р.П., Бонтен М.Дж., Роверс М.М., Верхей Т.Дж., Сакс А.П. Системная монотерапия кортикостероидами при клинически диагностированном остром риносинусите: рандомизированное контролируемое исследование. CMAJ. 2012; 184 (14): E751–7.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Gehanno P, Beauvillain C, Bobin S, Chobaut JC, Desaulty A, Dubreuil C, et al. Краткосрочная терапия амоксициллин-клавуланатом и кортикостероидами при остром синусите: результаты многоцентрового исследования у взрослых.Scand J Infect Dis. 2000. 32 (6): 679–84.
CAS PubMed Google Scholar
Klossek JM, Desmonts-Gohler C, Deslandes B, Coriat F, Bordure P, Dubreuil C, et al. Лечение функциональных признаков острого риносинусита верхней челюсти у взрослых. Эффективность и переносимость перорального приема преднизона в течение 3 дней. Presse Med. 2004. 33 (5): 303–9.
PubMed Google Scholar
Ratau NP, Snyman JR, Swanepoel C. Краткосрочный курс приема низких доз перорального бетаметазона в качестве дополнения к лечению острого инфекционного синусита: сравнительное исследование с плацебо. Clin Drug Investigation. 2004. 24 (10): 577–82.
CAS PubMed Google Scholar
Cannoni M, Sambuc R, San Marco JL, Auquier P, Gorget C, Chiarelli P. Сравнительное исследование эффективности и переносимости преднизолона по сравнению с нифлумовой кислотой при лечении острого синусита у взрослых.Анн Отоларингол Чир Цервикофак. 1990. 107 (4): 276–81.
CAS PubMed Google Scholar
Lal D, Hwang PH. Пероральная кортикостероидная терапия при хроническом риносинусите без полипоза: систематический обзор. Int Forum Allergy Rhinol. 2011; 1 (2): 136–43.
PubMed Google Scholar
Lal D, Scianna JM, Stankiewicz JA. Эффективность таргетной медикаментозной терапии хронического риносинусита и предикторы неэффективности.Am J Rhinol Allergy. 2009. 23 (4): 396–400.
PubMed Google Scholar
Subramanian HN, Schechtman KB, Hamilos DL. Ретроспективный анализ результатов лечения и времени до рецидива после интенсивного лечения хронического синусита. Am J Rhinol. 2002. 16 (6): 303–12.
PubMed Google Scholar
Бахерт С., Вагенманн М., Рудак С., Хопкен К., Хиллебрандт М., Ван Д. и др.Роль цитокинов при инфекционном синусите и полипозе носа. Аллергия. 1998. 53 (1): 2–13.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Kakoi H, Hiraide F. Гистологическое исследование образования и роста носовых полипов. Acta Otolaryngol. 1987. 103 (1–2): 137–44.
CAS PubMed Google Scholar
Hamilos DL, Leung DY, Wood R, Meyers A, Stephens JK, Barkans J, et al.Хронический гиперпластический синусит: ассоциация тканевой эозинофилии с экспрессией мРНК колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов и интерлейкина-3. J Allergy Clin Immunol. 1993. 92 (1 Pt 1): 39–48.
CAS PubMed Google Scholar
Stoop AE, van der Heijden HA, Biewenga J, van der Baan S. Эозинофилы в полипах носа и слизистой оболочке носа: иммуногистохимическое исследование. J Allergy Clin Immunol. 1993. 91 (2): 616–22.
CAS PubMed Google Scholar
Чен Ю.С., Араб С.Ф., Вестхофен М., Лоренцен Дж. Экспрессия мРНК интерлейкина-5, интерлейкина-8 и интерлейкина-10 в остеомеатальном комплексе при полипозе носа. Am J Rhinol. 2005. 19 (2): 117–23.
PubMed Google Scholar
Olze H, Forster U, Zuberbier T, Morawietz L, Luger EO. Эозинофильные полипы носа являются богатым источником эотаксина, эотаксина-2 и эотаксина-3.Ринология. 2006. 44 (2): 145–50.
CAS PubMed Google Scholar
Head K, Chong LY, Hopkins C, Philpott C, Burton MJ, Schilder AG. Краткосрочные пероральные стероиды для лечения хронического риносинусита. Кокрановская база данных Syst Rev.2016; 4: CD011991.
PubMed Google Scholar
Head K, Chong LY, Hopkins C, Philpott C, Schilder AG, Burton MJ. Краткосрочный курс пероральных стероидов в качестве дополнительной терапии хронического риносинусита.Кокрановская база данных Syst Rev.2016; 4: CD011992.
PubMed Google Scholar
Alobid I, Benitez P, Cardelus S, de Borja Callejas F, Lehrer-Coriat E, Pujols L, et al. Пероральные и назальные кортикостероиды улучшают запах, заложенность носа и воспаление при сино-назальном полипозе. Ларингоскоп. 2014; 124 (1): 50–6.
CAS PubMed Google Scholar
Алобид И., Бенитес П., Пухольс Л., Мальдонадо М., Бернал-Спрекельсен М., Морелло А. и др.Тяжелый полипоз носа и его влияние на качество жизни. Эффект от короткого курса пероральных стероидов с последующим длительным интраназальным введением стероидов. Ринология. 2006. 44 (1): 8–13.
PubMed Google Scholar
Ecevit MC, Erdag TK, Dogan E, Sutay S. Эффект стероидов при хирургии носового полипоза: плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое исследование. Ларингоскоп. 2015; 125 (9): 2041–5.
CAS PubMed Google Scholar
Хиссария П., Смит В., Вормальд П. Дж., Тейлор Дж., Вадас М., Гиллис Д. и др. Краткий курс системных кортикостероидов при полипозе придаточных пазух носа: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с оценкой результатов. J Allergy Clin Immunol. 2006. 118 (1): 128–33.
CAS PubMed Google Scholar
Капуцу Б., Цекин Э., Эркул Б.Е., Цинчик Х., Гунгор А., Бербер У. Влияние системного, местного и внутриочагового лечения стероидами на уровень апоптоза полипов носа.Otolaryngol Head Neck Surg. 2012. 147 (3): 563–7.
PubMed Google Scholar
Киртсрисакул В., Вонгсритранг К., Руттанафол С. Клиническая эффективность короткого курса системных стероидов при полипозе носа. Ринология. 2011. 49 (5): 525–32.
PubMed Google Scholar
Вайдьянатан С., Барнс М., Уильямсон П., Хопкинсон П., Доннан П. Т., Липуорт Б. Лечение хронического риносинусита с назальным полипозом пероральными стероидами с последующим применением местных стероидов: рандомизированное исследование.Ann Intern Med. 2011. 154 (5): 293–302.
PubMed Google Scholar
Van Zele T, Gevaert P, Holtappels G, Beule A, Wormald PJ, Mayr S, et al. Пероральные стероиды и доксициклин: два разных подхода к лечению полипов носа. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (5): 1069.e4–1076.e4.
Google Scholar
Бюльбюль Т., Бюльбюль О.Г., Гуклу О, Билсел А.С., Гурсан СО. Влияние глюкокортикоидов на полипоз носа с обнаружением воспалительной реакции путем измерения уровня оксида азота в ткани полипа носа.J Laryngol Otol. 2013; 127 (6): 584–9.
CAS PubMed Google Scholar
Озтурк Ф., Бакиртас А., Илери Ф., Тюрктас И. Эффективность и переносимость системного метилпреднизолона у детей и подростков с хроническим риносинуситом: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128 (2): 348–52.
CAS PubMed Google Scholar
Fraire ME, Sanchez-Vallecillo MV, Zernotti ME, Paoletti OA. Влияние премедикации системными стероидами на кровотечение из операционного поля и видимость во время назосинусальной эндоскопической хирургии. Acta Otorrinolaringol Espanola. 2013; 64 (2): 133–9.
Google Scholar
Райт Э.Д., Агравал С. Влияние периоперационных системных стероидов на хирургические результаты у пациентов с хроническим риносинуситом с полипозом: оценка с помощью новой системы оценки периоперационной эндоскопии синуса (POSE).Ларингоскоп. 2007. 117 (11, часть 2, приложение 115): 1–28.
CAS PubMed Google Scholar
Sieskiewicz A, Olszewska E, Rogowski M, Grycz E. Предоперационная пероральная терапия кортикостероидами и интраоперационное кровотечение во время функциональной эндоскопической хирургии синуса у пациентов с тяжелым полипозом носа: предварительное исследование. Анн Отол Ринол Ларингол. 2006. 115 (7): 490–4.
PubMed Google Scholar
Gunel C, Basak HS, Bleier BS. Пероральные стероиды и интраоперационное кровотечение во время эндоскопической хирургии носовых пазух. Б-энт. 2015; 11 (2): 123–8.
CAS PubMed Google Scholar
Pundir V, Pundir J, Lancaster G, Baer S, Kirkland P, Cornet M, et al. Роль кортикостероидов в функциональной эндоскопической хирургии носовых пазух — систематический обзор и метаанализ. Ринология. 2016; 54 (1): 3–19.
PubMed Google Scholar
Fokkens WJ, van Drunen C, Georgalas C, Ebbens F. Роль грибов в патогенезе хронического риносинусита: гипотеза отвергнута. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2012; 20 (1): 19–23.
PubMed Google Scholar
Бент JP 3rd, Kuhn FA. Диагностика аллергического грибкового гайморита. Otolaryngol Head Neck Surg. 1994. 111 (5): 580–8.
PubMed Google Scholar
Луонг А, Марпл БФ. Аллергический грибковый риносинусит. Curr Allergy Asthma Rep. 2004; 4 (6): 465–70.
PubMed Google Scholar
Ландсберг Р., Сегев Ю., ДеРоу А., Ландау Т., Хафиф А., Флисс Д.М. Системные кортикостероиды при аллергическом грибковом риносинусите и хроническом риносинусите с полипозом носа: сравнительное исследование. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007. 136 (2): 252–7.
PubMed Google Scholar
Вудворт Б.А., Джозеф К., Каплан А.П., Шлоссер Р.Дж. Изменения эотаксина, хемоаттрактанта моноцитов, белка-4, интерлейкина-5 и интерлейкина-13 после системного лечения стероидами полипов носа. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004. 131 (5): 585–9.
PubMed Google Scholar
Купферберг С.Б., Бент JP 3-й, Кун Ф.А. Прогноз при аллергическом грибковом гайморите. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997. 117 (1): 35–41.
CAS PubMed Google Scholar
Kuhn FA, Javer AR. Аллергический грибковый синусит: наблюдение через четыре года. Am J Rhinol. 2000. 14 (3): 149–56.
CAS PubMed Google Scholar
Дини Н.Л., Роуз Н.Р., Цихакова Д. Эозинофилы при аутоиммунных заболеваниях. Фронт Иммунол. 2017; 8: 484.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Fauci AS, Wolff SM. Гранулематоз Вегенера: исследования с участием восемнадцати пациентов и обзор литературы.Медицина. 1973; 52 (6): 535–61.
CAS PubMed Google Scholar
Guillevin L, Cordier JF, Lhote F, Cohen P, Jarrousse B., Royer I., et al. Проспективное многоцентровое рандомизированное исследование по сравнению стероидов и пульс-циклофосфамида со стероидами и пероральным циклофосфамидом при лечении генерализованного гранулематоза Вегенера. Rheum артрита. 1997. 40 (12): 2187–98.
CAS PubMed Google Scholar
Хоффман Г.С., Ливитт Р.Й., Керр Г.С., Фаучи А.С. Лечение гранулематоза Вегенера глюкокортикоидами и метотрексатом. Rheum артрита. 1992. 35 (11): 1322–13.
CAS PubMed Google Scholar
Исследовательская группа по исследованию гранулематоза и этанерцепта Вегенера (WGET). Этанерцепт плюс стандартная терапия гранулематоза Вегенера. N Engl J Med. 2005. 352 (4): 351–61.
Google Scholar
Ribi C, Cohen P, Pagnoux C, Mahr A, Arene JP, Lauque D, et al. Лечение синдрома Черга – Стросса без факторов неблагоприятного прогноза: многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с участием семидесяти двух пациентов. Rheum артрита. 2008. 58 (2): 586–94.
CAS PubMed Google Scholar
Моосиг Ф., Бремер Дж. П., Хельмих Б., Холле Ю.Ю., Холл-Ульрих К., Лаудьен М. и др. Стратегия лечения, основанная на центрах васкулита, приводит к улучшению результатов при эозинофильном гранулематозе и полиангиите (Churg – Strauss, EGPA): моноцентрический опыт у 150 пациентов.Ann Rheum Dis. 2013. 72 (6): 1011–7.
PubMed Google Scholar
Pagnoux C. Обновления в ANCA-ассоциированном васкулите. Eur J Rheumatol. 2016; 3 (3): 122–33.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Gross WL, Trabandt A, Csernok E. Патогенез гранулематоза Вегенера. Энн Мед Интерн. 1998. 149 (5): 280–6.
CAS Google Scholar
McAdam LP, О’Ханлан Массачусетс, Bluestone R, Pearson CM. Рецидивирующий полихондрит: проспективное исследование 23 пациентов и обзор литературы. Медицина. 1976; 55 (3): 193–215.
CAS PubMed Google Scholar
Aubart FC, Ouayoun M, Brauner M, Attali P, Kambouchner M, Valeyre D., et al. Вовлечение носовых пазух при саркоидозе: исследование случай-контроль с участием 20 пациентов. Медицина. 2006. 85 (6): 365–71.
PubMed Google Scholar
Муангчан С., ван Волленховен Р.Ф., Бернацкий С.Р., Смит С.Д., Хадсон М., Инанк М. и др. Алгоритмы лечения системной красной волчанки. Arthritis Care Res. 2015; 67 (9): 1237–45.
CAS Google Scholar
Туччи М., Кватраро С., Сильвестрис Ф. Синдром Шегрена: аутоиммунное заболевание с отоларингологическим поражением. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005. 25 (3): 139–44.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Буске Дж. Глобальная инициатива по астме (GINA) и ее цели. Clin Exp Allergy. 2000; 30 (Дополнение 1): 2–5.
PubMed Google Scholar
Перлман А.Н., Чандра Р.К., Чанг Д., Конли Д.Б., Трипати-Петерс А., Граммер Л.С. и др. Взаимосвязь между тяжестью хронического риносинусита и полипозом носа, астмой и атопией. Am J Rhinol Allergy. 2009. 23 (2): 145–8.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Klossek JM, Neukirch F, Pribil C, Jankowski R, Serrano E, Chanal I, et al. Распространенность полипоза носа во Франции: кросс-секционное исследование случай-контроль. Аллергия. 2005. 60 (2): 233–7.
CAS PubMed Google Scholar
Чжан Н., Ван Зеле Т., Перес-Ново К., Ван Бруаене Н., Холтаппельс Г., ДеРюйк Н. и др. Различные типы Т-эффекторных клеток организуют воспаление слизистой оболочки при хроническом заболевании носовых пазух. J Allergy Clin Immunol.2008. 122 (5): 961–8.
CAS PubMed Google Scholar
Christie R, Scadding J, Boyd J, Brockbank W, Conybeare E, Duthie J. КОНТРОЛИРУЕМЫЕ испытание эффектов кортизона ацетата при хронической астме; отчет подкомитета по клиническим испытаниям при астме Совету по медицинским исследованиям. Ланцет. 1956; 271 (6947): 798–803.
Google Scholar
Rowe BH, Spooner CH, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW.Кортикостероиды для предотвращения рецидивов после обострения астмы. Кокрановская база данных Syst Rev.2007; 3: CD000195.
Google Scholar
Хасегава Т., Исихара К., Такакура С., Фуджи Х., Нисимура Т., Окадзаки М. и др. Продолжительность приема системных кортикостероидов при лечении обострения астмы; рандомизированное исследование. Intern Med. 2000. 39 (10): 794–7.
CAS PubMed Google Scholar
Икеда К., Танно Н., Тамура Дж., Сузуки Х., Осима Т., Шимомура А. и др. Эндоскопическая хирургия носовых пазух улучшает легочную функцию у пациентов с астмой, ассоциированной с хроническим синуситом. Анн Отол Ринол Ларингол. 1999. 108 (4): 355–9.
CAS PubMed Google Scholar
Да Силва Дж. А., Якобс Дж. В., Кирван Дж. Р., Берс М., Сааг К. Г., Инес Л. Б. и др. Безопасность лечения низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите: опубликованные доказательства и данные проспективных исследований.Ann Rheum Dis. 2006. 65 (3): 285–93.
PubMed Google Scholar
Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W, Dreher R, et al. Дозозависимые паттерны побочных эффектов, вызванных глюкокортикоидами. Ann Rheum Dis. 2009. 68 (7): 1119–24.
CAS PubMed Google Scholar
Мартинес-Девеса П., Патиар С. Пероральные стероиды при полипах носа. Кокрановская база данных Syst Rev.2011; 7: CD005232.
Google Scholar
Mygind N, Laursen LC, Dahl M. Системное лечение кортикостероидами сезонного аллергического ринита: распространенная, но плохо документированная терапия. Аллергия. 2000; 55 (1): 11–5.
CAS PubMed Google Scholar
Хеднер П., Перссон Г. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники после однократной внутримышечной инъекции метилпреднизолона ацетата.Энн Аллергия. 1981; 47 (3): 176–9.
CAS PubMed Google Scholar
Laursen LC, Faurschou P, Pals H, Svendsen UG, Weeke B. Внутримышечный бетаметазон дипропионат по сравнению с пероральным преднизолоном у пациентов с сенной лихорадкой. Аллергия. 1987. 42 (3): 168–72.
CAS PubMed Google Scholar
Бонфилс П., Халими П., Малинво Д. Подавление надпочечников и остеопороз после лечения полипоза носа.Acta Otolaryngol. 2006. 126 (11): 1195–200.
CAS PubMed Google Scholar
Aasbjerg K, Torp-Pedersen C, Vaag A, Backer V. Лечение аллергического ринита инъекциями депо-стероидов увеличивает риск остеопороза и диабета. Respir Med. 2013. 107 (12): 1852–8.
PubMed Google Scholar
Раджасекаран К., Сет Р., Абельсон А., Батра ПС. Распространенность метаболических заболеваний костей среди пациентов с хроническим риносинуситом, получавших пероральные глюкокортикоиды.Am J Rhinol Allergy. 2010. 24 (3): 215–9.
PubMed Google Scholar
Winblad L, Larsen CG, Hakansson K, Abrahamsen B, von Buchwald C. Риск остеопороза при пероральном стероидном лечении полипоза носа: систематический обзор. Ринология. 2017; 55 (3): 195–201.
CAS PubMed Google Scholar
Мацумото Х., Исихара К., Хасегава Т., Умеда Б., Ниими А., Хино М.Влияние ингаляционных кортикостероидов и коротких курсов пероральных кортикостероидов на минеральную плотность костей у пациентов с астмой: 4-летнее продольное исследование. Грудь. 2001; 120 (5): 1468–73.
CAS PubMed Google Scholar
Нассер С.М., Эван П.В. Урок недели: лечение депо кортикостероидами при сенной лихорадке, вызывающей аваскулярный некроз обоих бедер. BMJ. 2001. 322 (7302): 1589–91.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Кеннеди П., Бассиуни А., Псалтис А., Антисдел Дж., Брунворт Дж. Аваскулярный некроз после пероральных кортикостероидов в отоларингологии: клинический случай и обзор литературы. Аллергия на ринол. 2016; 7 (1): 50–4.
Google Scholar
Пауэлл С., Чанг С., Нагува С.М., Чима Дж., Гершвин М.Э. Стероид-индуцированный остеонекроз: анализ риска дозирования стероидов. Autoimmun Rev.2010; 9 (11): 721–43.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ричардс Р. Краткосрочные кортикостероиды и аваскулярный некроз: медицинские и правовые реалии. Кутис. 2007. 80 (4): 343–8.
PubMed Google Scholar
Эрнандес-Диас С., Родригес, Лос-Анджелес. Стероиды и риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Am J Epidemiol. 2001. 153 (11): 1089–93.
CAS PubMed Google Scholar
Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, et al.Длительная терапия низкими дозами кортикостероидов при ревматоидном артрите: анализ серьезных побочных эффектов. Am J Med. 1994. 96 (2): 115–23.
CAS PubMed Google Scholar
Застрявший А.Е., Миндер CE, Фрей Ф.Дж. Риск инфекционных осложнений у пациентов, принимающих глюкокортикостероиды. Rev Infect Dis. 1989. 11 (6): 954–63.
CAS PubMed Google Scholar
Амератунга Р. Подкожная атрофия ягодичных мышц после инъекции депо стероидов при аллергическом рините. World Allergy Organ J. 2012; 5 (11): 168–9.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Poetker DM, Smith TL. Медико-правовые последствия обычных ринологических препаратов. Otolaryngol Clin North Am. 2015; 48 (5): 817–26.
PubMed Google Scholar
Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Прием глюкокортикоидов по рецепту связан с последующим сердечно-сосудистым заболеванием. Ann Intern Med. 2004. 141 (10): 764–70.
PubMed Google Scholar
Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG, et al. Использование пероральных глюкокортикоидов и риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в популяционном исследовании случай-контроль. Сердце. 2004. 90 (8): 859–65.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Brown ES, Suppes T, Khan DA, Carmody TJ 3rd. Изменения настроения во время всплеска преднизона у амбулаторных больных астмой. J Clin Psychopharmacol. 2002. 22 (1): 55–61.
PubMed Google Scholar
Набер Д., Санд П., Хейгл Б. Психопатологические и нейропсихологические эффекты 8-дневного лечения кортикостероидами.Перспективное исследование. Психонейроэндокринология. 1996. 21 (1): 25–31.
CAS PubMed Google Scholar
Кампьери М., Фергюсон А., Доу В., Перссон Т., Нильссон Л.Г. Пероральный будесонид так же эффективен, как пероральный преднизолон при активной болезни Крона. Глобальная исследовательская группа будесонида. Кишечник. 1997. 41 (2): 209–14.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Бар-Меир С., Човерс Й., Лави А., Абрамович Д., Штернберг А., Лейхтманн Г. и др. Будесонид в сравнении с преднизоном в лечении активной болезни Крона. Израильская группа изучения будесонида. Гастроэнтерология. 1998. 115 (4): 835–40.
CAS PubMed Google Scholar
Hamilos DL. Детский хронический риносинусит. Am J Rhinol Allergy. 2015; 29 (6): 414–20.
PubMed Google Scholar
Скорпински Э.В., Ваннелли П.М., Юсеф Э., Брунелл Т., Макгиди С.Дж. Рентгенологические результаты у детей с хроническим риносинуситом и обструкцией остиомеатального комплекса после лечения. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008. 100 (6): 529–32.
PubMed Google Scholar
Kelly HW, Van Natta ML, Covar RA, Tonascia J, Green RP, Strunk RC, et al. Влияние длительного использования кортикостероидов на минеральную плотность костной ткани у детей: проспективная продольная оценка в исследовании Программы управления детской астмой (CAMP).Педиатрия. 2008; 122 (1): e53–61.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Tse SM, Kelly HW, Litonjua AA, Van Natta ML, Weiss ST, Tantisira KG, et al. Использование кортикостероидов и увеличение минералов в костях у детей с астмой: модификация эффекта витамином D. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130 (1): 53.e4–60.e4.
Google Scholar
Aljebab F, Choonara I, Conroy S.Длительное отравление пероральными кортикостероидами у детей. Arch Dis Child. 2016; 101 (9): e2.
PubMed Google Scholar
Manson SC, Brown RE, Cerulli A, Vidaurre CF. Совокупное бремя побочных эффектов пероральных кортикостероидов и экономические последствия использования стероидов. Respir Med. 2009. 103 (7): 975–94.
PubMed Google Scholar
Сарнес Э., Кроффорд Л., Уотсон М., Деннис Г., Кан Х., Басс Д.Частота и стоимость США побочных эффектов, связанных с кортикостероидами: систематический обзор литературы. Clin Ther. 2011. 33 (10): 1413–32.
PubMed Google Scholar
Барри Л., Суини Дж., О’Нил С., Прайс Д., Хини Л.Г. Стоимость системной заболеваемости кортикостероидами при тяжелой астме: экономический анализ здравоохранения. Respir Res. 2017; 18 (1): 129.
CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Лускин А.Т., Антонова Е.Н., Бродер М.С., Чанг Е.Ю., Омачи Т.А., Ледфорд Д.К. Использование ресурсов здравоохранения и затраты, связанные с возможными побочными эффектами высокого применения пероральных кортикостероидов при астме: анализ, основанный на утверждениях. Clinicoecon Outcomes Res. 2016; 8: 641–8.
PubMed PubMed Central Google Scholar
Пису М., Джеймс Н., Сампсел С., Сааг К.Г. Стоимость побочных эффектов, связанных с глюкокортикоидами, при ревматоидном артрите. Ревматология.2005. 44 (6): 781–8.
CAS PubMed Google Scholar
Шах М., Чаудхари С., Маклафлин Т.П., Кан Х.Дж., Бектел Б., Деннис Г.Дж. и др. Кумулятивное бремя побочных эффектов пероральных кортикостероидов и экономические последствия использования кортикостероидов у пациентов с системной красной волчанкой. Clin Ther. 2013; 35 (4): 486–97.
PubMed Google Scholar
Durham SR, Penagos M.Сублингвальная или подкожная иммунотерапия при аллергическом рините? J Allergy Clin Immunol. 2016; 137 (2): 339.e10–349.e10.
Google Scholar
Ganderton MA, Brostoff J, Frankland AW. Сравнение предсезонного и межсезонного аллпираля с Депо-Медроне при летней сенной лихорадке. BMJ. 1969; 1 (5640): 357–8.
CAS PubMed Google Scholar
Аасбьерг К., Торп-Педерсен К., Бэкер В.Специфическая иммунотерапия может значительно снизить потребность в системных стероидах при аллергическом рините. Аллергия. 2012. 67 (11): 1423–143.
CAS PubMed Google Scholar
Риверо А., Лян Дж. Биологическая терапия анти-IgE и анти-IL5 в лечении полипоза носа: систематический обзор и метаанализ. Анн Отол Ринол Ларингол. 2017; 126 (11): 739–47.
PubMed Google Scholar
Де Шрайвер Э., Дерике Л., Калус Л., Хольтаппельс Г., Хеллингс П. У., Ван Зеле Т. и др. Эффект системного лечения на экспрессию периостина отражает их влияние на эозинофильное воспаление при хроническом риносинусите с полипами носа. Ринология. 2017; 55 (2): 152–60.
PubMed Google Scholar
Сахота Дж., Робинсон Д.С. Обновленная информация о новых биопрепаратах для трудноизлечимой эозинофильной астмы: влияние реслизумаба. Drug Des Dev Ther.2018; 12: 1173–81.
CAS Google Scholar
Глазные эффекты местных и системных стероидов
Стероиды для местного и системного применения оказались неоценимыми средствами при лечении широкого спектра заболеваний, но их использование не обходится без потенциальных осложнений. Перед началом терапии системными стероидами необходимо выяснить личный или семейный анамнез катаракты, глаукомы, гипертонии, диабета, гиперлипидемии, почечных камней, язвенной болезни и текущей инфекции или беременности, поскольку у таких пациентов повышен риск осложнений.Перед длительной терапией системными стероидами рекомендуется измерение артериального давления, туберкулиновая кожная проба и панель анергии. Ежемесячное наблюдение может включать измерения веса, артериального давления, электролитов и сахара в крови, а также гваяковое исследование стула. Для предотвращения глазных осложнений стероидной терапии показан рутинный скрининг (Таблица 1). Скрининг на катаракту, которая чаще всего возникает как следствие непрерывного системного применения стероидов, может проводиться с помощью осмотров с щелевой лампой, проводимых три или четыре раза в год для пациентов, получающих долгосрочную терапию, и два раза в год для пациентов, периодически принимающих местные глазные или системные стероиды.Глаукома чаще ассоциируется с местными окулярными или периокулярными стероидами, чем с системными стероидами; Рекомендуемый скрининг включает измерение исходного внутриглазного давления, затем регулярные измерения давления, которые сначала проводятся каждые несколько недель, а затем каждые несколько месяцев. Возвратное глазное воспаление может развиться вторично при быстром снижении дозы или резком прекращении местного применения окулярных стероидов, и его лучше всего предотвратить постепенным снижением дозы. Оппортунистические инфекции глаз включают бактериальные, вирусные и грибковые инфекции и чаще всего связаны с применением местных офтальмологических стероидов.Офтальмологическое обследование показано незамедлительно, если у пациентов, получавших офтальмологические стероиды, появляются выделения из глаз, боль, светобоязнь или покраснение.
стероидов — NHS
Стероиды, также называемые кортикостероидами, представляют собой противовоспалительные препараты, используемые для лечения ряда заболеваний.
Они отличаются от анаболических стероидов, которые некоторые люди часто используют нелегально для увеличения своей мышечной массы.
Виды стероидов
Стероиды бывают разных форм.
Основные типы:
Большинство стероидов доступны только по рецепту, но некоторые (например, кремы или назальные спреи) можно купить в аптеках и магазинах.
Побочные эффекты стероидов
Стероиды не вызывают серьезных побочных эффектов, если их принимать в течение короткого времени или в малых дозах.
Но иногда они могут вызывать неприятные побочные эффекты, такие как повышенный аппетит, изменение настроения и проблемы со сном. Чаще всего это случается со стероидными таблетками.
Побочные эффекты обычно проходят после завершения лечения, но не прекращайте прием лекарства, не посоветовавшись с врачом. Прекращение назначенного курса лекарства может вызвать дальнейшие неприятные побочные эффекты (симптомы отмены).
Подробнее о:
Вы можете сообщить о любых подозреваемых побочных эффектах в Программу желтых карточек.
Использование стероидов
Стероиды могут использоваться для лечения широкого спектра состояний, в том числе:
Как работают стероиды
Стероиды — это искусственная версия гормонов, обычно вырабатываемых надпочечниками, которые представляют собой две маленькие железы, расположенные над почками.
При приеме в дозах, превышающих количество, обычно вырабатываемое вашим организмом, стероиды уменьшают покраснение и отек (воспаление).Это может помочь при воспалительных заболеваниях, таких как астма и экзема.
Стероиды также снижают активность иммунной системы, которая является естественной защитой организма от болезней и инфекций.
Это может помочь в лечении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит или волчанка, которые вызваны ошибочной атакой иммунной системы на организм.
Последний раз просмотр страницы: 14 января 2020 г.
Срок следующего рассмотрения: 14 января 2023 г.
Системные стероиды в лечении гнойного гидраденита средней и тяжелой степени
Hidradenitis Suppurativa (HS) — хроническое изнурительное воспалительное заболевание кожи, несущей апокринные железы, эффективное лечение которого остается труднодостижимым.В настоящее время у этого заболевания выявлено несколько иммунологических нарушений.1 Адалимумаб до сих пор является единственным лекарственным средством, одобренным Европейским агентством по лекарственным средствам. Он показывает обнадеживающие, хотя и неоптимальные результаты2. Ожидается еще больше иммунодепрессантов. Несмотря на этот сдвиг в сторону противовоспалительной терапии при ГС, данных об использовании системных стероидов (SS) недостаточно, имеется лишь ограниченное количество клинических случаев3–5 и серий6,7. Мы стремились оценить СС в качестве дополнения к другим лечебным методам лечения ГС.
Было проведено ретроспективное когортное исследование. Клиника проходила в клинике придаточных кожных заболеваний в отделении третичной дерматологии в Лиссабоне. Данные были получены путем поиска в электронных и письменных медицинских записях клиники. Пациенты соответствовали критериям, если у них была умеренная или тяжелая ГГ, как определено Международной шкалой тяжести ГС (IHS4), лечились SS хотя бы в одном случае. Первичной конечной точкой был клинический ответ, определенный с помощью шкалы клинического ответа HS (HiSCR) .8 Также оценивались изменения в результатах, сообщаемых пациентами (индекс качества жизни дерматологии — DLQI и числовая шкала оценки боли — NRS).Для статистического анализа использовали знаковый ранговый критерий Вилкоксона с уровнем значимости 0,05 с STATA / IC 15.1 (STATA Corp., Техас, США).
Среди 121 пациента HS, наблюдаемого в клинике, 20 (16,5%) соответствовали критериям отбора, и 16 были проанализированы (Таблица 1). Четыре исключены из-за плохой комплаентности или потеряны для последующего наблюдения). Большинство пациентов составляли женщины (9/16), европеоиды (15/16), средний возраст 45 лет (18-67) и средняя продолжительность заболевания 7,5 лет (1-31). У большинства из них было тяжелое заболевание (10/16; медиана IHS4 из 15).
Было проведено двадцать курсов дополнительных системных стероидов (три пациента прошли> 1 курс). Терапия была начата для охлаждения болезни (11), острых обострений (5), облегчения симптомов (2) или предоперационного охлаждения (2). Средняя максимальная доза преднизолона составляла 0,44 мг / кг (0,28–1), а средняя продолжительность — 30 дней (10–90). SS в основном использовался в комбинации с доксициклином (9 циклов), а затем с адалимумабом (8 циклов). Большинство циклов (14/20, 70%) соответствовали HiSCR. Те, кто этого не сделал, были выполнены у пациентов с более высокой активностью заболевания (медиана IHS4 из 33.3 у не ответивших против 10 у респондентов). Медиана IHS4 снизилась на 40% (p = 0,0012) (рис. 1). Значительное улучшение наблюдалось во всех исходах, о которых сообщали пациенты: медианы NRS и DLQI боли снизились, соответственно, на 74% (p = 0,0007) и 19% (p = 0,003). У трех пациентов заболевание резко ухудшилось вскоре после отмены стероидов. Не было отмечено прекращения лечения или значительных нежелательных явлений.
Исследования относительно использования системных стероидов при ГС немногочисленны, хотя их назначают более чем в 1% посещений пациентов.9 Насколько нам известно, это самая большая серия на сегодняшний день, в которой SS оценивается как дополнительная терапия при HS. Наши результаты показывают, что краткосрочное и среднесрочное снижение может быть полезным для быстрого контроля болезненных гипервоспалительных обострений, в то время как традиционные методы лечения HS позволяют добиться надлежащего контроля над заболеванием. Ранее долгосрочные низкие дозы SS демонстрировали преимущества, 7 но следует учитывать риск кумулятивного пагубного воздействия стероидов. Кроме того, считается, что неконтролируемое воспаление увеличивает риск послеоперационных осложнений.10 В этой серии 2 пациентов лечились перед операцией с благоприятными результатами, поэтому SS может быть полезным для включения в предоперационные стратегии охлаждения.
В заключение, пациенты с ГВ средней и тяжелой степени, вероятно, выиграют от добавления SS к другим методам лечения как для контроля заболевания, так и для предоперационной помощи. Из-за ограничений настоящего исследования, касающихся его ретроспективного дизайна и размера выборки, необходимо провести плацебо-контролируемое исследование для дальнейшего уточнения роли SS в противовоспалительных стратегиях HS.
Местные стероиды против системных: в чем разница?
Когда большинство людей думают о стероидах, на ум приходят образы элитных спортсменов, использующих синтетические гормоны для получения конкурентного преимущества. Однако стероиды — в медицинских кругах их чаще называют кортикостероидами — часто используются для совсем другой цели. Существует множество разновидностей кортикостероидных препаратов, включая кортизон, метилпреднизолон и преднизон.
Стероидыработают как за счет уменьшения воспаления, так и за счет снижения активности иммунной системы, и они обычно используются для лечения множества заболеваний, включая ревматоидный артрит, экзему, астму и множество других воспалительных заболеваний.
Стероиды бывают разных форм — местных и системных. Форма используемого стероида зависит от заболевания, которое лечится, а также от желаемого результата.
Местные стероидные препараты лучше всего подходят для лечения заболеваний, при которых желательно целенаправленное лечение. Эти типы стероидов можно вводить непосредственно в рассматриваемую область и включать глазные капли, ушные капли, кремы для кожи и инъекции в суставы.
Системные стероиды лучше всего подходят для лечения заболеваний, требующих лечения всего тела.Системные стероиды циркулируют по кровотоку и достигают каждой области тела. К ним относятся пероральные препараты, а также препараты, вводимые внутривенно или внутримышечно.
Как для местного, так и для системного применения гомогенизация является важным этапом процесса, который следует учитывать в отраслях, производящих стероидсодержащие кремы для местного применения, мази и препараты для внутривенного введения.
Во всех сферах применения равномерная дисперсия активных ингредиентов имеет решающее значение для обеспечения эффективности и снижения производственных затрат.Например, пероральные препараты требуют гомогенизации и микронизации частиц для обеспечения однородности всего продукта. Точно так же системные стероиды требуют использования гомогенизатора для обеспечения равномерного диспергирования и растворения частиц, из которых состоят активные ингредиенты.
BEE International предлагает ряд гомогенизаторов, которые удовлетворяют потребности производителей в различных отраслях промышленности, включая косметическую, фармацевтическую и биотехнологическую.
