Инсулиновая резистентность: Инсулиновая резистентность – в чем опасность и как бороться?

Ни для кого не секрет, что белый сахар в больших количествах опасен для организма не только ожирением, но и многими другими заболеваниями. В этой статье мы собрали 10 вредных свойств белого сахара, которые могут навредить вашему здоровью и спровоцировать необратимые изменения.

Инсулиновая резистентность

Когда мы едим пирожное, пьем сладкую газированную воду, в организме увеличивается уровень глюкозы. Чтобы убрать сахар из крови и отправить его в клетки, организм начинает производить инсулин. Это естественный процесс при условии, что вы правильно питаетесь и придерживаетесь здорового образа жизни. Но если вы чрезмерно поедаете сладкое или фастфуд, то организму приходится вырабатывать слишком много инсулина, вследствие чего наши клетки перестают воспринимать его. Такие изменения со временем могут способствовать появлению диабета, синдрома резистентности, заболеваний сердца.

Зависимость от сахара

Сахар влияет на наш мозг, психику и может вызвать зависимость сравнимую с наркотической. В процессе поедания сладкого в организме выделяется большое количество дофамина и опиоидов, происходят нейрохимические изменения, которые очень похожи на изменения при употреблении наркотиков.

Преждевременное старение кожи

Помимо заболеваний и зависимости сахар также провоцирует снижение коллагена и эластина, которые отвечают за упругость кожи. В результате негативного воздействия сладкого на организм человека кожа становится тусклой, появляются морщины, снижается эластичность.

Разрушение зубов

Именно сахар является причиной появления кариеса на зубах. Практически 90% людей сталкиваются с разрушением зубов из-за употребления большого количества сладкой пищи. Даже тщательная и долгая чистка зубов не поможет избежать вредного влияния. Единственный выход — это отказаться от употребления сахара.

Снижение жизненной энергии

Наверняка вы ощущали после поедания торта или пиццы небольшую усталость, начинало клонить в сон и хотелось ненадолго вздремнуть. Это так глюкоза влияет на наш организм, подавляя бодрость и энергию.

Увеличение аппетита

Еда с большим содержанием фруктозы подавляет гормон, отвечающий за ощущение сытости, таким образом, вы съедаете больше положенного. Перекусы сладким и углеводным не насытят вас надолго, через час вам захочется опять что-нибудь съесть.

Лишний вес

Этот пункт, как следствие предыдущего. Вы никогда не наедитесь жирной или сладкой едой, чувство сытости продлится максимум час, после чего вы опять захотите что-то съесть. Регулярное поедание приведет к набору лишнего веса и проблемам здоровья, которые очень тяжело будет исправить.

Можно сделать один единственный вывод, что белый сахар не приносит никакой пользы человеческому организму, только один вред. Поэтому важно исключить его или минимизировать в своем рационе, чтобы прожить здоровую и полноценную жизнь. Это был один из принципов биохакинга, который направлен на продление жизни и улучшение организма человека. Еще больше информации вы можете узнать из бесплатного вебинара «Остров продуктивности».

Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром: молекулярные механизмы, ключевые сигнальные пути и определение биомишеней для новых лекарственных средств | Дедов

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Проблема борьбы с сахарным диабетом 2 типа (СД2) чрезвычайно актуальна, но лекарственная терапия этого заболевания остается все еще недостаточно эффективной. Во многом это связано с разнообразием факторов риска и механизмов развития инсулиновой резистентности (ИР) – первичного звена в патогенезе СД2, а также недостаточностью средств ее клинической диагностики. ИР проявляется как устойчивость клеток к действию инсулина и возникает из-за нарушения механизмов проведения в них инсулинового сигнала. Несмотря на большой прогресс, достигнутый в понимании этих механизмов, многие важные детали остаются неясными, препятствуя созданию лекарственных средств направленного действия.

Следующее за ИР развитие событий в патогенезе СД2 включает усиление секреции инсулина как ответную реакцию организма на недостаток его действия. Однако длительная гиперинсулинемия ведет к дисфункции β-клеток поджелудочной железы и снижению синтеза инсулина на фоне персистирующей ИР. Как следствие, инсулинзависимый транспорт глюкозы из кровотока в клетки мышечной и жировой тканей окончательно нарушается, в печени усиливаются синтез глюкозы и, соответственно, ее секреция в кровоток. Развивается стабильная гипергликемия, при которой глюкоза и продукты ее обмена, несущие химически активные альдо- и кетогруппы, воздействуют на белки и клетки плазмы крови, а также на сосудистый эндотелий, физически модифицируя и нарушая их функции.

Состояние, задолго предшествующее развитию СД2, предиабет. В это понятие входят такие нарушения углеводного обмена, как нарушение гликемии натощак и нарушение толерантности к глюкозе. На этом этапе возможно предотвращение патологических изменений и восстановление чувствительности клеток-мишеней к инсулину. В связи с этим ранняя диагностика ИР имеет большое практическое значение. Наличие ИР возможно определить или на молекулярном уровне по специфическим маркерам ИР, или на системном уровне с помощью гиперинсулинемического эугликемического клэмпа (ГЭК). Оба подхода инвазивны, длительны, трудо- и ресурсоемки, требуют аппаратных средств и отлаженных протоколов. При этом ГЭК все чаще используется для оценки ИР, тогда как молекулярные маркеры ИР не определены в эксперименте и не верифицированы в клинике.

Молекулярные маркеры ИР следует искать среди компонентов инсулинового каскада, которые демонстрируют снижение активации инсулином в условиях ИР. Объектом анализа должны быть ткани-мишени инсулина (печень, мышечная или жировая ткань), что, соответственно, диктует необходимость работы с биопсийным материалом и на практике существенно осложняет проведение такого анализа. Инсулиновый каскад включает рецептор, субстрат инсулинового рецептора (белок IRS), PI3-киназный каскад и систему активации глюкозного транспортера Glut-4 [1]. Протеинкиназа Akt служит ключевой мишенью PI3-киназного каскада. Она фосфорилирует белок AS160 (Akt substrate of 160 kDa), который регулирует выход Glut-4 на клеточную мембрану и транспорт глюкозы в клетку. Тирозиновое фосфорилирование инсулинового рецептора и его субстрата IRS определяет активность инсулинового каскада, а инсулинзависимое, сайт-специфическое фосфорилирование Akt и AS160 – показатель его активности. Эти параметры можно измерять в лизатах клеток или гомогенатах тканей. Нарушение активности инсулинового каскада связано с сериновым фосфорилированием IRS под действием ряда ферментов в условиях, совокупно обозначаемых как факторы риска развития ИР.

Основными факторами риска ИР считаются дислипидемия и ожирение, воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) и оксидативный стресс [1]. Несколько особняком следует выделить липодистрофию, которая тесно связана с ИР и СД2, но многие детали и механизмы этой взаимосвязи остаются пока неизвестными. За исключением липодистрофии, все эти условия провоцируют латентное воспаление жировой ткани за счет ее гипертрофии и гипоксии, инфильтрации макрофагами с их последующим переходом в воспалительный фенотип и секрецией спектра воспалительных цитокинов [2]. Эти цитокины запускают в адипоцитах воспалительные сигнальные каскады с участием NF-κB, IKK, JNK и других киназ [3]. Последние используют IRS как один из субстратов, фосфорилируя его по нескольким сериновым остаткам, переводя в неактивное состояние и прерывая передачу сигнала по инсулиновому каскаду [4–8]. Наряду с цитокинами, провоспалительным действием обладают также свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых сильно повышен при пищевой перегрузке и ожирении. СЖК связываются с толл-подобным рецептором TLR4 на адипоцитах, запускающим тот же воспалительный каскад с участием NF-κB, IKK и JNK. В итоге в адипоцитах усиливается сериновое фосфорилирование IRS и инсулиновый каскад выключается [9, 10].

ИР тесно связана с пищевой перегрузкой и ожирением, о чем свидетельствует феномен обращения симптомов СД2 и восстановления чувствительности к инсулину после бариатрических операций. Поэтому моделирование условий дислипидемии путем обработки культивируемых адипоцитов СЖК является принципиальным подходом при поиске маркеров ИР в эксперименте. Чувствительность каскада к инсулину определяется в этих условиях стандартно, по усилению сайт-специфического фосфорилирования IRS, Akt или AS160 при воздействии инсулина.

Эндотелий сосудов не является классически инсулинзависимым, но служит первичной мишенью инсулина. Дисфункция эндотелия опосредует связь СД2 с сердечно-сосудистыми осложнениями. В условиях гипергликемии химически активная глюкоза и продукты ее обмена, такие как глиоксаль и метилглиоксаль, оказывают повреждающее воздействие на белки плазмы и клеток крови, а также гликируют белки сосудистого эндотелия [11]. Вместе с малоновым диальдегидом, накапливающимся в результате перекисного окисления избыточных липидов на более ранних стадиях патогенеза СД2, эти соединения обеспечивают развитие оксидативного и карбонильного стресса, нарушающих функции эндотелия. Дисфункция эндотелия проявляется в снижении его барьерных свойств, синтеза главного вазорелаксанта, оксида азота (NO), и усилении синтеза мощного вазоконстриктора, эндотелина-1 (ЭТ-1). Вместе с тем молекулярные мишени глюкозы и тонкие механизмы дисфункции эндотелия при СД2 остаются не до конца выясненными.

Циркулирующий инсулин поддерживает барьерную функцию эндотелия, активируя синтез NO по механизму, идентичному активации входа глюкозы в жировые и мышечные клетки. Параллельно активируя Erk1/2 МАР-киназный каскад, инсулин контролирует также синтез ЭТ-1, тем самым влияя на тонус сосудов. В условиях ИР, гиперинсулинемии и дисфункции эндотелия действие инсулина нарушается, снижается вазорелаксирующая активность NO, усиливается констрикторное влияние ЭТ-1 и увеличивается проницаемость эндотелиального барьера. Изменяется проникновение самого инсулина сквозь эндотелий и его доступность для мышечных и жировых клеток, что вносит дополнительный вклад в изменение инсулинзависимого захвата глюкозы этими клетками из кровотока. Таким образом, нарушение барьерной функции эндотелия может являться одним из факторов, усугубляющих гипергликемию и потенцирующих развитие сосудистых осложнений СД2. Вместе с тем мало известно о том, для какого этапа патогенеза СД2 характерны эти изменения и что происходит с эндотелием сосудов на ранних этапах дислипидемии и предиабета.

Стресс ЭПР является одним из факторов риска ИР. Стресс ЭПР возникает как реакция клеток на избыточное количество белков, их неправильное сворачивание и накопление в ЭПР [12]. Как правило, эта ситуация возникает при избытке поступающих в клетку пищевых ресурсов. Ретикулярный шаперон Grp78 отвечает за рефолдинг белков на ранних стадиях стресса ЭПР, обеспечивая защиту клеток от апоптоза. При стрессе и других неблагоприятных воздействиях также увеличивается уровень малых белков теплового шока (sHSP) [13], препятствующих развитию стресса ЭПР. Такие sHSP, как HspB1, HspB5 и HspB6, обладают выраженной антиапоптотической активностью [14], а HspB1 влияет на активность протеасом и стресс ЭПР [15]. Повышение экспрессии HspB1 улучшает инсулиновую сигнализацию и препятствует активации апоптотических протеинкиназ у тучных пациентов [16]. В ряде случаев механизмы действия шаперонов ретикулума и sHSP совпадают. И те, и другие могут участвовать в регуляции синтеза белка, влияя на активность фактора инициации трансляции elF2a [14]. sHSP легко подвергаются гликированию. При этом изменяются структура, свойства и антиапоптотическая активность sHSP [17, 18]. Однако полученные результаты достаточно противоречивы, касаются только двух белков – HspB1 и HspB5 и мало апробированы в клеточных моделях.

Транскрипционная активность и адипогенная дифференцировка играют важную роль в патогенезе СД2. Избыточное потребление пищи при малоактивном образе жизни ведет к развитию ИР как адаптивной реакции вследствие перегрузки существующих жировых депо. Многие сахароснижающие препараты, используемые для терапии СД (тиазолидиндионы, производные сульфонилмочевины, глиниды, инсулин), активируют ключевой регулятор адипогенной дифференцировки PPARγ, вызывая увеличение массы тела за счет образования новых жировых депо [19]. Однако пилотный анализ инсулиновых каскадов клетки показывает возможность селективного воздействия на рост и деление клеток без одновременной индукции липо- и адипогенеза. Потенциальным кандидатом является транскрипционный фактор Рrер1 TALE-семейства гомеобоксных белков. Рrер1 не только регулирует активность PPARγ, но также усиливает экспрессию глюкозного транспортера Glut4 и чувствительность к инсулину [20–22].

Стимуляция дифференцировки преадипоцитов жировой ткани в клетки бурого и «бежевого» жира рассматривается как многообещающая альтернатива фармакологической терапии СД2. Известно, что бурый и «бежевый» жир обладают гиполипидемическим и гипогликемическим свойствами. Их клетки имеют разобщающий механизм, способствующий утилизации жиров и глюкозы без получения энергии и, следовательно, не подавляемый избытком этих пищевых ресурсов. Его ключевой участник – белок UCP-1, или термогенин. Он разобщает дыхательную цепь, снижает потенциал митохондрий и синтез в них АТФ. Как следствие, бурые и «бежевые» адипоциты могут сжигать жиры, переводя их энергию в тепло. Экспрессию термогенина и дифференцировку жировых клеток-предшественников в «бежевые» адипоциты контролирует локальный гормон ирисин [23]. Ирисин образуется из белка-предшественника Fndc5, экспрессия которого находится под контролем транскрипционного фактора PGC1a [24]. По нашим данным, экспрессию PGC1a, в свою очередь, контролирует Рrер1. Таким образом, Рrер1 может регулировать образование бурого жира и быть потенциальной мишенью для активации термогенеза.

Бурая жировая ткань активно изучается в последнее десятилетие [25–30], а «бежевые» адипоциты открыты лишь в 2012 г. [31, 32]. Визуализировать бурую жировую ткань впервые стало возможным при применении ПЭТ-КТ с 18-фтор-дезоксиглюкозой (18FDG) [33]. В последние годы в качестве альтернативного подхода успешно используется МР-спектроскопия [34]. Разработка этих подходов позволит прослеживать эффективность направленной жировой дифференцировки в бурый и «бежевый» жир у пациентов с СД2 в рамках персонализированной медицины.

Целью данного комплексного исследования было выяснение механизмов развития и новых способов диагностики ИР, определение дисфункции эндотелия как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений при СД2, а также поиск биомишеней для новых антидиабетических препаратов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

На современном этапе наибольшее внимание уделяется таким методам количественной оценки действия инсулина, как ГЭК и математические модели на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального (OSIG) глюкозотолерантного теста или определение глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе HOMA, QUICKI, Matsuda и др.). Считается, что использование различных индексов возможно в крупных эпидемиологических исследованиях и мало применимо для индивидуальных измерений [35].

ГЭК признан основным методом диагностики ИР и имеет ряд преимуществ, в частности, возможность оценки чувствительности к инсулину без риска гипогликемии и последующего выброса контринсулярных гормонов, без влияния эндогенного инсулина и колебаний уровня гипергликемии. Помимо этого, ГЭК совместим с инновационными методами исследования метаболизма (непрямая калориметрия, биопсия тканей, позитронно- эмиссионная томография и др.), однако этот метод достаточно трудоемкий и дорогостоящий, что ограничивает его применение в широкой клинической практике [36].

С целью усовершенствования диагностики ИР мы провели детальное сравнение ГЭК и HOMA-ИР. В исследовании участвовали пациенты с впервые выявленным СД2 или предиабетом в сопоставлении с контрольной группой здоровых добровольцев без нарушений углеводного обмена. По данным ГЭК значения М-индекса составили >7,0 мг/кг/мин в группе контроля (пациенты без нарушения углеводного обмена с нормальной чувствительностью к инсулину). В группе впервые выявленного СД2/предиабета М-индекс варьировал от 0–2 мг/кг/мин (2 случая, выраженная ИР) до 2–4 мг/кг/мин (9 случаев, умеренная ИР) и 4–6 мг/кг/мин (4 случая, слабо выраженная ИР). Таким образом, два этих метода оценки ИР дают сходные, но несовпадающие результаты. Они показывают, что ГЭК более точен при количественной оценке ИР. Дополнительные исследования необходимы, чтобы понять, насколько ГЭК пригоден для определения предиабета как состояния, при котором возможна эффективная ремиссия метаболических нарушений в патогенезе СД2.

В ходе проведенных исследований на обширной группе пациентов было выявлено, что ИР в общем и липодистрофия в частности могут встречаться при многих эндокринных и аутоиммунных заболеваниях. Так, было обнаружено, что частота нарушений углеводного обмена (предиабета и манифестного сахарного диабета) составляла 55% у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и 38% у пациентов с акромегалией. Болезнь Иценко-Кушинга и акромегалия характеризуются высокой степенью ИР, как минимум в 8 раз превышающей значения для общей популяции. Поскольку наиболее существенными факторами риска развития нарушений углеводного обмена у пациентов с СД вторичного генеза являются ИР и гиперглюкагонемия, то пациентам с данными заболеваниями необходима оценка ИР с помощью ГЭК. Кроме того, впервые были описаны ИР и липодистрофия как проявления аутоиммунного полигландулярного синдрома 1 типа (АПС1) – моногенного аутоиммунного заболевания, развившегося вследствие гомозиготной мутации в гене AIRE с.760>Т p.R257X. Данное наблюдение является первым и на сегодняшний день единственным в мире случаем развития генерализованной липодистрофии у пациента с АПС1 [37]. Данное наблюдение свидетельствует о необходимости проведения теста на наличие ИР у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Нарушение инсулинового каскада при активации ИР состоит в снижении инсулинзависимого фосфорилирования участников и мишени этого каскада, необходимого для их активации. Логично, что эти показатели могут служить молекулярными маркерами ИР. Для того чтобы проверить эту гипотезу и удостовериться в сходстве таких изменений при ИР различного генеза, мы использовали стандартную модель линейных адипоцитов 3Т3L1. Эти клетки поддерживаются в культуре как предшественники (рис. 1А) и дифференцируются в адипоциты непосредственно перед экспериментом. Зрелые адипоциты (рис. 1Б) отличаются наличием жировых капель, выявляемых специальными красителями, и представляют собой переживающую культуру. В них полностью представлен инсулиновый каскад (рис. 1В), активацию которого последовательно отражают фосфорилирование белка IRS по тирозину Tyr-612, киназы Akt по двум остаткам треонина Thr-308 и серина Ser-473, и белка AS160 (субстрата Akt с массой 160 кДа) по остатку серина Ser-318. Именно последний регулирует выход на поверхность клетки глюкозного транспортера Glut-4. Сайт-специфический анализ фосфорилирования этих белков до и после кратковременной обработки клеток инсулином показывает степень активации этих белков и каскада в целом.

Рис. 1. Определение молекулярных маркеров ИР в линейных адипоцитах 3T3L1. (А) Культура преадипоцитов и (Б) зрелых адипоцитов 3T3L1 с липидными каплями, окрашенными OilRedO. Масштабный отрезок 100 нм. (В) Схема передачи инсулинового сигнала в жировых и мышечных клетках от рецептора до инсулинзависимого транспортера глюкозы Glut4. Красным и синим цветом показаны активирующие и ингибирующие воздействия и фосфорилируемые остатки соответственно. (Г) Способность инсулина стимулировать фосфорилирование компонентов каскада падает в условиях экспериментальной ИР, вызванной дислипидемией (обработкой клеток пальмитиновой кислотой в течение суток). Показаны репрезентативные результаты вестерн-блоттинга лизатов клеток, которые стимулировали или не стимулировали 100 нМ инсулином в течение 20 мин; для контроля нагрузки использовали окраску на глицеральдегидфосфатдегидрогеназу (ГАФД).

На рис. 1Г показано, что в зрелых адипоцитах 3Т3L1 инсулин значительно активирует фосфорилирование Akt и AS160, однако в условиях экспериментальной дислипидемии (длительная обработка клеток конъюгатом альбумина с пальмитиновой кислотой) активация снижается. Аналогичное снижение этих показателей наблюдали с другими индукторами ИР, моделируя условия воспаления (обработка клеток липополисахаридом), стресса ЭПР (обработка брефелдином-А) или гипоксии (обработка солями кобальта). Таким образом, независимо от причины, ИР характеризуется сходным снижением инсулинзависимого фосфорилирования Akt и AS160, которые могут служить маркерами ИР.

Для валидации этих белков как маркеров ИР у человека был проведен пилотный анализ мышечных биопсий. Он подтвердил, что инсулин стимулирует фосфорилирование Akt по остатку Ser-473 у здоровых доноров. При этом уровень фосфорилирования Ser-473 у больных СД2 был ниже. Мы не обнаружили достоверных различий между пациентами со слабой (М-индекс 4–6), умеренной (2–4) и выраженной (<2) степенью ИР. Эти результаты указывают на Ser-473 в Akt как потенциальный маркер ИР.

В лейкоцитах здоровых доноров фосфорилирование Ser-473 в Akt также возрастало при действии инсулина как in vitro (при стимуляции выделенных лейкоцитов инсулином), так и in vivo (в лейкоцитах, выделенных через 4 ч после начала клэмп-теста по сравнению с таковыми, взятыми до начала клэмп-теста). В то же время изменения этого параметра были незначительны у больных СД2, что согласуется с результатами, полученными с использованием мышечных биопсий. Таким образом, уровень фосфорилирования Ser-473 в Akt может маркировать состояние ИР, а лейкоциты периферической крови могут служить удобным объектом, отражая ситуацию в инсулинзависимых тканях.

Мы исследовали гипотезу о том, что, независимо от причины возникновения, развитие ИР опосредовано активацией воспалительного каскада и стрессзависимых киназ JNK и IKK как его главных участников. При всех способах экспериментальной индукции ИР в адипоцитах 3Т3L1 наблюдался более высокий уровень фосфорилирования JNK, чем в адипоцитах без ИР. В модели дислипидемии при этом наблюдалось усиление ингибиторного фосфорилирования белка IRS по остатку Ser-302, который считается субстратом JNK (Sun & Liu, 2009). Ингибиторный анализ JNK в резистентных адипоцитах 3Т3L1 показал частичное восстановление инсулинзависимого фосфорилирования Akt и AS160. Эти результаты свидетельствуют о том, что JNK опосредует развитие ИР различного генеза в адипоцитах 3Т3L1, по-видимому, за счет серинового фосфорилирования IRS и нарушения передачи инсулинового сигнала. Таким образом, фосфорилирование и активация JNK также являются потенциальными маркерами ИР наряду с Akt и AS-160.

ШАПЕРОНЫ И МАЛЫЕ БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА

Гипергликемия сопровождается развитием карбонильного стресса и накоплением различных конечных продуктов гликирования белков. Все это приводит к нарушению протеостаза, нормального функционирования ферментов и формированию агрегатов денатурированных белков. Для предотвращения этих неблагоприятных процессов происходит активация сложной системы шаперонов, препятствующих агрегации денатурированных белков и их частичной или полной ренатурации. Малые белки теплового шока (small heat shock proteins, sHsp) являются одним из компонентов системы шаперонов, и нарушение их работы может являться одним из факторов патогенеза СД2.

Мы исследовали влияние карбонильных соединений на структуру и свойства sHsp, а также факторы, влияющие на шапероноподобную активность этих белков. Известно, что при СД синтез ряда sHsp увеличивается в некоторых отделах мозга, сетчатке, сердце и клетках почек [38]. Повышение уровня sHsp защищает клетку от окислительного стресса, способствует эффективной передаче сигнала от инсулинового рецептора внутрь клетки и ингибирует процессы апоптоза. По этой причине различные способы повышения внутриклеточной концентрации малых белков теплового шока могут оказаться перспективными при лечении СД.

Связанные с СД2 нарушения метаболизма углеводов и жиров сопровождаются накоплением высокореакционных карбонильных соединений, в частности, метилглиоксаля. Существует много сведений о модификации малых белков теплового шока метилглиоксалем [39]. Эти данные в основном касаются двух малых белков теплового шока, а именно HspB1 и HspB5 (αВ-кристаллина). Эти белки эффективно модифицируются метилглиоксалем, и эта модификация может приводить к изменению олигомерной структуры, способности взаимодействовать с белками-партнерами, изменению антиапоптотической и шаперонной активности sHsp [39]. Следует отметить, что опубликованные данные достаточно противоречивы и касаются только двух из десяти экспрессируемых в тканях человека sHsp. Поэтому мы подробно исследовали модификацию малого белка теплового шока HspB6 метилглиоксалем и выяснили, что эта модификация влияет на стабильность HspB6, его способность взаимодействовать с белком-партнером HspB1, а также на способность HspB6 фосфорилироваться под действием сАМР-зависимой протеинкиназы [40].

В условиях избыточной пищевой нагрузки, карбонильного стресса и нарушенного протеостаза при СД2 особое значение имеет шапероноподобная активность sHsp, т.е. их способность предотвращать агрегацию частично денатурированных белков. Механизм шапероноподобной активности и ее зависимость от структуры sHsp и различных условий остаются малопонятными. Поэтому мы исследовали влияние различных условий и точечных мутаций на структуру и шапероноподобную активность HspB1 и HspB6. Установлено, что в условиях, моделирующих условия пищевой нагрузки внутри клетки (высокие концентрации белка, так называемый краудинг эффект), происходит изменение олигомерного состояния HspB6 [41] и HspB1 [42]. Существенные изменения в олигомерной структуре HspB1 происходят при точечных мутациях в N-концевом [43] и α-кристаллиновом доменах [42]. Эти изменения в олигомерной структуре HspB1 сопровождаются, как правило, уменьшением шапероноподобной активности sHsp. Эти данные указывают на возможный механизм шапероноподобной активности sHsp, играющих важную защитную роль при патологических процессах, происходящих при СД2.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, КАРБОНИЛЬНЫЙ СТРЕСС И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ

Эндотелий сосудов является первой мишенью инсулина в организме, секретируемого в кровоток β-клетками поджелудочной железы. Аналогично эндотелий является первой мишенью активных форм кислорода и карбонильных аддуктов метаболизма глюкозы и жирных кислот, образующихся в результате окислительного и карбонильного стресса при пищевой перегрузке, ожирении и СД2. Вместе с тем на данный момент не вполне понятно, какие изменения происходят в эндотелии в стрессовых условиях, провоцируют ли они развитие и/или поддерживают состояние сахарного диабета.

Воздействие карбонильного стресса ожидается и на ранних, и на поздних этапах патогенеза СД2. Малоновый диальдегид (МДА) характерен для ранних стадий, являясь продуктом перекисного окисления жирных кислот, избыточных при ожирении. Напротив, накопление карбонильных продуктов распада глюкозы, таких как глиоксаль (ГО) и метилглиоксаль (МГО), происходит на поздних этапах развития СД2 в условиях устойчивой гипергликемии и ведет к гликированию белков плазмы и клеток крови, в частности гемоглобина.

Для того чтобы понять, с какими этапами патогенеза СД2 может быть связана дисфункция эндотелия, мы экспериментально смоделировали условия дислипидемии, гиперинсулинемии и гипергликемии в линейных клетках EA.hy926 гибридного эндотелия сосудов человека. Для создания карбонильного стресса клетки обрабатывали несколько часов МДА, ГО или МГО; при этом МДА моделировал карбонильный стресс при дислипидемии, а ГО и МГО – при гипергликемии.

Низкомолекулярная проницаемость эндотелиального монослоя EA.hy926 повышалась только в условиях дислипидемии, но не гиперинсулинемии или гипергликемии. Это нарушение проявлялось как снижение электрического сопротивления (импеданса) монослоя как в стационарных условиях, так и при воздействии тромбина – классического индуктора проницаемости. Эти данные свидетельствуют о том, что дисфункция эндотелия может происходить при дислипидемии на ранних этапах патогенеза СД2.

Чтобы выяснить влияние карбонильного стресса, был проведен сравнительный анализ эффектов МДА, ГО и МГО на проницаемость монослоя эндотелия EA.hy926 [44]. Только МДА концентрационно-зависимо и необратимо повышал проницаемость эндотелиального монослоя в течение 4–6 ч после добавления к клеткам, тогда как ГО или МГО на эндотелиальный барьер не влияли. Аналогичное повреждающее действие оказывал неприродный глицеральдегид (ГА). Таким образом, вероятно, что только бифункциональные альдегиды с длиной углеродной цепи 3 и более влияют на проницаемость эндотелия in vitro за счет своей «сшивающей» активности, однако детальный механизм их действия требует уточнения. Избирательный эффект МДА на эндотелиальный барьер подтверждается экспериментами с FITC-меченным декстраном, которые отражают суммарную проницаемость для низко- и высокомолекулярных соединений.

Прижизненный видеоанализ клеток EA.hy926, обработанных карбонилами, показал, что только МДА угнетает их ламеллоподиальную активность. Поскольку эта активность отвечает за формирование межклеточных контактов и барьерную функцию, ее нарушение может являться клеточным механизмом действия МДА. Для того чтобы прояснить молекулярный механизм действия МДА, был проведен анализ структуры актинового и тубулинового цитоскелетов. Актин формировал нормальную сеть тонких филаментов, а тубулиновые микротрубочки – классические радиальные структуры по всей цитоплазме контрольных, а также обработанных ГО или МГО клеток. Все эти клетки формировали плотные контакты друг с другом. Напротив, в обработанных МДА клетках актиновый цитоскелет был менее выражен и деформирован. Микротрубочки распределялись хаотично, без радиальной полярности и локализовались преимущественно в центре клеток. Зоны межклеточных контактов были неоднородны и редуцированы. Эта картина хорошо согласуется с повышенной проницаемостью клеточного монослоя после обработки МДА, но не другими карбонилами.

Для того чтобы определить внутриклеточные мишени МДА и МГО, были использованы вестерн-блоттинг и специальные антитела, реагирующие со связанными с белками радикалами МДА или МГО. В клетках EA.hy926 были обнаружены три основных и несколько минорных белков, модифицируемых МДА и МГО [44]. Они соответствовали мажорным белкам в клеточных экстрактах, но отличались между собой. Если МДА в основном модифицировал белки с массами около 50, 200 и >250 кДа, то МГО – белки с массами около 50, 65 и 150 кДа. Таким образом, профили МДА- и МГО-меченных белков по большей части различны и могут отражать модификацию разных клеточных белков.

Пилотный анализ активности инсулинового каскада в клетках EA.hy926 не выявил существенных изменений в степени фосфорилирования мишеней инсулинового каскада (белки IRS, Akt и eNOS) ни в условиях дислипидемии, ни в условиях карбонильного стресса, связанного с гипергликемией и вызванного ГО или МГО. Вместе с тем, в отличие от ГО и МГО, МДА явно оказывал стрессовое воздействие, которое отражалось на активации стрессзависимых р38 МАР-киназ. Эти данные означают, что внутриклеточный механизм действия МДА скорее всего связан с прямым воздействием на белки цитоскелета, а не с нарушением работы сигнальных каскадов.

В совокупности представленные результаты свидетельствуют о большой вероятности нарушения барьерной функции эндотелия уже на ранних этапах патогенеза СД2 за счет карбонильного стресса, который опосредован МДА при дислипидемии и ожирении. Молекулярный механизм действия МДА связан, по-видимому, с ковалентной модификацией белков, в том числе цитоскелета, а не с нарушением активности сигнальных каскадов клетки. Клеточный механизм действия МДА связан с изменением структуры цитоскелета, что ведет к нарушению краевой активности цитоплазмы, дестабилизации межклеточных контактов и усилению проницаемости эндотелиального монослоя.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, АДИПОГЕННАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ФАКТОР PREP1

Чувствительность к инсулину контролируется в клетках на разных уровнях. Если посттрансляционные модификации и белок-белковые взаимодействия реализуют быстрые изменения активности инсулинового каскада, то транскрипционные факторы контролируют долгосрочные изменения экспрессии белков на транскрипционно-трансляционном уровне. В поиске новых терапевтических мишеней мы определили, что транскрипционный фактор Prep1 TALE-семейства гомеобоксных регулирует чувствительность к инсулину.

Искусственное снижение экспрессии Prep1 в модельных преадипоцитах мыши 3T3-L1 значительно ускоряло дифференцировку клеток в зрелые адипоциты, тогда как повышение экспрессии тормозило адипогенез [21, 45]. Полногеномный анализ показал, что снижение экспрессии Prep1 переводит клетки 3T3-L1 в преактивированное состояние, изменяя экспрессию значительной части генов, важных для адипогенной дифференцировки. Prep1 оказывал сходный эффект при разных комбинациях дифференцировочных агентов, что свидетельствует о действии Prep1 на уровне генома, а не на уровне отдельных белков или сигнальных каскадов. Сходные результаты были получены в первичной культуре клеток из жировой ткани мышей с пониженной экспрессией Prep1.

Клетки со сниженной экспрессией Prep1 имели также повышенную чувствительность инсулинового каскада. Исследуя механизм, мы выяснили, что Prep1 подавляет экспрессию инсулинзависимого транспортера глюкозы Glut4. Таким образом, Prep1 контролирует два ключевых процесса в патогенезе СД2, такие как ИР и адипогенез, являясь потенциальной терапевтической мишенью.

Полногеномный анализ взаимодействия Prep1 с ДНК в клетках 3T3-L1 показал, что Prep1 связывается как с ранее установленными мишенями, общими для различных клеток, так и с генами-мишенями, специфичными для адипоцитов. Среди последних, составляющих больше половины всех генов-мишеней Prep1, были выявлены гены, играющие важную роль в адипогенной дифференцировке, такие как Cebpa, Cebpd и Lama4. Prep1 непосредственно связывался с промоторами этих генов, регулируя их экспрессию. При этом Prep1 влиял на формирование многокомпонентных комплексов, связывающих активные участки хроматина («hotspots»). Это значит, что механизм действия Prep1 связан с другими партнерами, которые могут также являться потенциальными терапевтическими мишенями.

Детализируя механизм действия Prep1, мы обнаружили, что он избирательно влияет на модификации хроматина. Так, Prep1 значительно изменял метилирование лизина-4, но не влиял на ацетилирование лизина-27 в гистоне 3. Это говорит о том, что Prep1 не изменяет распределения активных энхансеров в преадипоцитах, но может влиять на их «отложенную» активность вследствие дополнительных модификаций, которые могут проявляться под действием других стимулов [45].

Известно, что на системном уровне ИР проявляется в снижении инсулинзависимого захвата глюкозы из кровотока и усилении синтеза глюкозы de novo в печени. Для того чтобы исследовать функции Prep1 в печени, мы использовали трансгенных мышей с печеньспецифическим нокаутом гена Prep1. Выделенные из них гепатоциты имели повышенную чувствительность к инсулину и, соответственно, сниженную активность глюконеогенеза. Анализируя механизм этого явления, мы выяснили, что Prep1 контролирует экспрессию двух ключевых ферментов глюконеогенеза, фосфоенолпируват карбоксикиназы (Pepck) и глюкозо-6-фосфатазы (G6pc). При этом действие Prep1 было опосредовано Wnt-сигнальным каскадом, поскольку изменялся уровень β-катенина, отвечающего за ядерную локализацию белковых комплексов, содержащих мастер-регулятор глюконеогенеза Foxo1 [46, 47]. Как следствие, внутриклеточная локализация и стабильность Foxo1 изменялись при нокауте Prep1. Поскольку Foxo1 является одной из основных мишеней Akt в контексте инсулинового каскада, эти результаты указывают на функцию Prep1 как ключевого транскрипционного регулятора инсулинового каскада.

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ЛИПОДИСТРОФИЯ И МУТАЦИИ ГЕНОВ

Наследственные липодистрофии представляют собой гетерогенную группу редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей подкожной жировой клетчатки, а также ее неправильным перераспределением, что отличает эту группу заболеваний от ожирения. Однако, так же как и ожирение, эти заболевания сопровождаются различными метаболическими нарушениями: ИР и сахарным диабетом, жировым гепатозом и стеатогепатитом, дислипидемией, артериальной гипертензией. Проведено молекулярно-генетическое исследование у 58 пациентов (45 взрослых и 13 детей) из 51 семьи с клинической картиной различных форм липодистрофий и ИР с использованием высокопроизводительного параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) панели Custom Ion Ampliseq, включавшей праймеры для мультиплексной амплификации следующих 18 генов, ассоциированных с развитием липодистрофии и инсулинорезистентности: AGPAT2, BSCL2, CAV1, PTRF, PSMB8, LMNA, PPARG, PLIN1, AKT2, CIDEC, LIPE, LMNB2, PIK3CA, PPP1R3A, POLD1, WRN, ZMPSTE24, BANF1 [48]. Биоинформатическая обработка данных секвенирования проводилась с использованием пакета программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org/).

Впервые в России проведено исследование наследственных липодистрофий не только с клинических, но и с молекулярно-генетических позиций. Помимо этого, нами впервые для диагностики различных форм липодистрофии применен метод секвенирования нового поколения с помощью специально созданной панели из 18 генов-кандидатов. Впервые в России описаны семьи с выраженной ИР и семейной парциальной липодистрофией 2 типа вследствие мутации R482W в гене LMNA [49] и 3 типа вследствие мутации R212Q в гене PPARG [50]. Следует заметить, что мутация R482W гена LMNA оказалась наиболее частой причиной парциальной липодистрофии в исследуемой популяции (у 7 пациентов из 3 семей из 40 пациентов с парциальной липодистрофией, 17,5%). Впервые в мире липодистрофия описана как возможное клиническое проявление аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа [51]. Данное наблюдение также демонстрирует, что ИР в общем и липодистрофия в частности могут встречаться при многих эндокринных и аутоиммунных заболеваниях. Впервые в России описано разнообразие эндокринной патологии при синдроме Вернера вследствие мутаций в гене WRN (на примере 3 пациентов). В результате изучения молекулярно-генетических основ ИР и липодистрофии совместно с зарубежными соавторами описана новая форма генерализованной липодистрофии, ассоциированной с прогероидным синдромом вследствие мутации T10I в гене LMNA, отличающаяся от других прогероидных синдромов выраженными проявлениями ИР и связанных с ней метаболических нарушений [52].

Впервые в России изучены и проанализированы клинико-лабораторные данные пациентов с различными формами наследственных липодистрофий (парциальными липодистрофиями, генерализованными липодистрофиями и прогероидными синдромами).

Результаты проведенного исследования также легли в основу международного консенсуса по диагностике и лечению различных форм липодистрофий, опубликованного в 2016 г. [53]. Наше исследование показало, что при проведении диагностики и дифференциальной диагностики различных форм наследственных липодистрофий важное значение имеет генетическое исследование, предпочтительно методом секвенирования нового поколения. И хотя жесткие критерии клинической диагностики липодистрофии еще не найдены, совместно, в том числе на основании полученных нами данных, были предложены клинические параметры, увеличивающие подозрение на наличие липодистрофии: выраженность скелетной мускулатуры, флебомегалия, выраженный acanthosis nigricans, прогероидные черты, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников, гипертриглицеридемия, сахарный диабет с потребностью в инсулине более 2 ЕД/кг/сут. На основании полученных данных также был предложен алгоритм диагностики различных форм липодистрофий [48].

ИНСУЛИНОВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ГОРМОНЫ ИНКРЕТИНОВОГО РЯДА

Нарушение секреции инкретиновых гормонов и сниженный инкретиновый эффект являются причинами прогрессирования гипергликемии у пациентов с классическим СД2. Стимуляция выработки гормонов инкретинового ряда, в частности глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ведет к компенсации углеводного обмена [54, 55]. Воздействие на этот механизм реализуется при назначении инкретин-направленной терапии [56, 57].

Для того чтобы проверить гипотезу о возможной роли гормонов инкретинового ряда в ремиссии СД2, было проведено клиническое исследование, в которое были включены пациенты с длительным анамнезом СД2 и ожирения (более 10–15 лет), получавшие терапию агонистом рецептора ГПП-1 лираглутидом в дозе, имитирующей максимальный инкретиновый эффект. Через 3–4 мес после получения препарата у пациентов было отмечено среднее снижение массы тела на 6,2 кг, гликированного гемоглобина крови (HbA1c) на 1,1% и повышение М-индекса с 1,74 мг/кг/мин до 2,52 мг/кг/мин, что говорит о снижении выраженности ИР и перспективах использования инкретин-направленной терапии для коррекции ИР у больных с СД2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общая последовательность развития событий в патогенезе СД2 довольно понятна (рис. 2). Первичные факторы риска, включающие ожирение, воспаление и стресс различной природы, ведут к развитию ИР в клетках-мишенях инсулина. В классическом варианте в адипоцитах жировой ткани все факторы риска ИР действуют через единый механизм, связанный с латентным воспалением и хронической активацией стресс-зависимых киназ, таких как JNK и IKK. Они фосфорилируют субстрат инсулинового рецептора IRS, нарушая активацию инсулинового каскада и выход глюкозного транспортера Glut4 на поверхность клеток (см. рис. 1В). На молекулярном уровне ИР проявляется в снижении инсулинзависимого фосфорилирования компонентов инсулинового каскада, киназы Akt и белка AS160 (см. рис. 1Г). Наши данные подтверждают, что сайт-специфичное фосфорилирование Akt, AS160 и JNK может служить молекулярным маркером ИР в адипоцитах.

Рис. 2. Общая схема патогенеза сахарного диабета 2 типа и ассоциированных сердечно-сосудистых осложнений.

Липодистрофия представляет неклассический вариант патогенеза СД2, по крайней мере, в отношении жировой ткани. Наши и другие исследования определяют четкую связь между липодистрофией и ИР, но причинно-следственные взаимоотношения и патогенез СД2 при липодистрофии остаются малопонятными и требуют отдельных исследований.

Избыток свободных жирных кислот вследствие ожирения является важной причиной ИР и карбонильного стресса, повышая риск дисфункции сосудистого эндотелия и сердечно-сосудистых осложнений уже на первых стадиях патогенеза СД2. Активируя толл-подобные рецепторы TLR4, СЖК запускают воспалительные каскады и развитие ИР в адипоцитах. Кроме того, в клетках СЖК подвергаются перекисному окислению с образованием МДА как одного из продуктов. Физически воздействуя на эндотелий и модифицируя ряд белков, МДА изменяет структуру цитоскелета и межклеточных контактов, нарушая барьерные свойства эндотелия и повышая риск развития отеков, гипертонических осложнений и ангиопатий. Прогрессирование патологического процесса ведет к устойчивой гипергликемии и карбонильному стрессу за счет активных продуктов распада глюкозы. ГО и МГО химически модифицируют другие белки плазмы и клеток крови, что согласуется с повышением HbA1c.

sHSP защищают клетки от окислительного стресса и апоптоза на первых этапах патогенеза СД2, препятствуя агрегации денатурированных белков и развитию стресса ЭПР. Вместе с тем sHSP являются мишенью карбонильного стресса при гипергликемии, что ведет к изменению их структуры и функциональных свойств, уменьшению шапероноподобной активности и защитного действия. Тем самым sHSP могут опосредовать обратную связь от конечных к начальным этапам патогенеза СД2, усиливая эффекты оксидативного стресса и стресса ЭПР.

Персистирующая ИР запускает отложенные, длительные адаптационные процессы в организме; они ведут к перестройке всего метаболизма в процессе развития СД2. Такие длительные изменения закрепляются на транскрипционном уровне, где ключевую роль играют различные транскрипционные факторы. При этом направление перестроек часто определяется совокупным воздействием регуляторов транскрипции и внешних факторов. Например, в условиях гипергликемии может усиливаться экспрессия Prep1 в миоцитах, что снижает чувствительность мышц к инсулину и утилизацию ими глюкозы, но выполняет защитную функцию. Аналогичную роль может играть Prep1 в адипоцитах, где он также ослабляет чувствительность к инсулину и захват глюкозы, предотвращая жировую перегрузку адипоцитов. В этой связи важно, что Prep1 участвует в регуляции адипогенеза, то есть он также подавляет процесс формирования новых жировых депо. В совокупности системный эффект Prep1 можно расценивать как компенсаторное отключение инсулиновой зависимости клеток в условиях гиперинсулинемии и пищевой перегрузки. Дальнейшие исследования должны быть направлены на валидацию Prep1 как терапевтической биомишени в животных моделях и поиск способов направленного воздействия на его экспрессию в инсулинчувствительных тканях.

Очевидно, что патогенез СД2 гораздо более сложен, чем схематично показанный на рис. 2. Определение других его участников и механизмов, безусловно, требует продолжения исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование исследования. Обзорная работа подготовлена в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №14-35-00026).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Дедов И.И. – концепция исследования, редактирование и финальное утверждение рукописи; Ткачук В.А. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Гусев Н.Б. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Ширинский В.П. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Воротников А.В. – дизайн экспериментальной части исследования, анализ результатов, написание текста; Кочегура Т.Н. – анализ клинико-экспериментальных результатов исследования, написание текста, редактирование рукописи; Майоров А.Ю. – разработка дизайна проекта, формирование групп пациентов, набор клинического материала, анализ и интерпретация результатов, написание текста; Шестакова М.В. – разработка дизайна клинической части исследования, анализ и интерпретация результатов, написание и редактирование текста.

Благодарности. Авторы приносят благодарность за участие в исследовании:

• сотрудникам ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России – д.м.н., профессору Тюльпакову А.Н., д.м.н., профессору Кураевой Т.Л., к.м.н. Соркиной Е.Л., к.м.н. Шестаковой Е.А., Филиппову Ю.И., аспиранту Кокшаровой Е.О., аспиранту Склянику И.А., аспиранту Мишиной Е.Е., Горелышеву А.С.;
• сотрудникам Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова – к.м.н. Акопян Ж.А., к.б.н. Егорову А.Д., к.б.н. Кулебякину К.Ю., Степановой А.В., к.б.н. Судницыной М.В., к.б.н. Дацкевич П.Н., к.б.н. Нефедовой В.В., Рыжавской А.С., аспиранту Мурановой Л.К., Герасимович Е.С.;
• сотрудникам ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации – к.ф-м.н. Пенькову Д.Н., к.б.н. Хапчаеву А.Ю.

Авторы выражают искреннюю благодарность д.м.н. Плехановой О.С. за помощь в подготовке рукописи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

1. Ткачук В.А., Воротников А.В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину // Сахарный диабет. –2014. –Т. 17. – №2. –С. 29-40. [Tkachuk VA, Vorotnikov AV. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance Development. Diabetes mellitus. 2014;17(2):29-40. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM2014229-40

2. Lackey DE, Olefsky JM. Regulation of metabolism by the innate immune system. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(1):15-28. doi: 10.1038/nrendo.2015.189

3. Stafeev IS, Menshikov MY, Tsokolaeva ZI, et al. Molecular Mechanisms of Latent Inflammation in Metabolic Syndrome. Possible Role of Sirtuins and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Type gamma. Biochemistry (Mosc). 2015;80(10):1217-1226. doi: 10.1134/S0006297915100028

4. Boura-Halfon S, Zick Y. Phosphorylation of IRS proteins, insulin action, and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296(4):E581-591. doi: 10.1152/ajpendo.90437.2008

5. Morino K, Petersen KF, Shulman GI. Molecular mechanisms of insulin resistance in humans and their potential links with mitochondrial dysfunction. Diabetes. 2006;55 Suppl 2:S9-S15. doi: 10.2337/db06-S002

6. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid-induced insulin resistance: unravelling the mechanism. Lancet. 2010;375(9733):2267-2277. doi: 10.1016/s0140-6736(10)60408-4

7. Liu YF, Herschkovitz A, Boura-Halfon S, et al. Serine phosphorylation proximal to its phosphotyrosine binding domain inhibits insulin receptor substrate 1 function and promotes insulin resistance. Mol Cell Biol. 2004;24(21):9668-9681. doi: 10.1128/MCB.24.21.9668-9681.2004

8. Zick Y. Uncoupling insulin signalling by serine/threonine phosphorylation: a molecular basis for insulin resistance. Biochem Soc Trans. 2004;32(Pt 5):812-816. doi: 10.1042/BST0320812

9. Hojlund K. Metabolism and insulin signaling in common metabolic disorders and inherited insulin resistance. Dan Med J. 2014;61(7):B4890.

10. Stafeev IS, Vorotnikov AV, Ratner EI, et al. Latent Inflammation and Insulin Resistance in Adipose Tissue. Int J Endocrinol. 2017;2017:5076732. doi: 10.1155/2017/5076732

11. Toth AE, Toth A, Walter FR, et al. Compounds blocking methylglyoxal-induced protein modification and brain endothelial injury. Arch Med Res. 2014;45(8):753-764. doi: 10.1016/j.arcmed.2014.10.009

12. Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M. The role for endoplasmic reticulum stress in diabetes mellitus. Endocr Rev. 2008;29(1):42-61. doi: 10.1210/er.2007-0015

13. Mitra A, Basak T, Datta K, et al. Role of alpha-crystallin B as a regulatory switch in modulating cardiomyocyte apoptosis by mitochondria or endoplasmic reticulum during cardiac hypertrophy and myocardial infarction. Cell Death Dis. 2013;4:e582. doi: 10.1038/cddis.2013.114

14. Mymrikov EV, Seit-Nebi AS, Gusev NB. Large potentials of small heat shock proteins. Physiol Rev. 2011;91(4):1123-1159. doi: 10.1152/physrev.00023.2010

15. Kumano M, Furukawa J, Shiota M, et al. Cotargeting stress-activated Hsp27 and autophagy as a combinatorial strategy to amplify endoplasmic reticular stress in prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2012;11(8):1661-1671. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0072

16. Simar D, Jacques A, Caillaud C. Heat shock proteins induction reduces stress kinases activation, potentially improving insulin signalling in monocytes from obese subjects. Cell Stress Chaperones. 2012;17(5):615-621. doi: 10.1007/s12192-012-0336-4

17. van Heijst JW, Niessen HW, Musters RJ, et al. Argpyrimidine-modified Heat shock protein 27 in human non-small cell lung cancer: a possible mechanism for evasion of apoptosis. Cancer Lett. 2006;241(2):309-319. doi: 10.1016/j.canlet.2005.10.042

18. Derham BK, Harding JJ. Effects of modifications of alpha-crystallin on its chaperone and other properties. Biochem J. 2002;364(Pt 3):711-717. doi: 10.1042/BJ20011512

19. Choi JH, Banks AS, Estall JL, et al. Anti-diabetic drugs inhibit obesity-linked phosphorylation of PPARgamma by Cdk5. Nature. 2010;466(7305):451-456. doi: 10.1038/nature09291

20. Oriente F, Fernandez Diaz LC, Miele C, et al. Prep1 deficiency induces protection from diabetes and increased insulin sensitivity through a p160-mediated mechanism. Mol Cell Biol. 2008;28(18):5634-5645. doi: 10.1128/MCB.00117-08

21. Oriente F, Cabaro S, Liotti A, et al. PREP1 deficiency downregulates hepatic lipogenesis and attenuates steatohepatitis in mice. Diabetologia. 2013;56(12):2713-2722. doi: 10.1007/s00125-013-3053-3

22. Penkov DN, Egorov AD, Mozgovaya MN, Tkachuk VA. Insulin resistance and adipogenesis: role of transcription and secreted factors. Biochemistry (Mosc). 2013;78(1):8-18. doi: 10.1134/S0006297913010021

23. Erickson HP. Irisin and FNDC5 in retrospect: An exercise hormone or a transmembrane receptor? Adipocyte. 2013;2(4):289-293. doi: 10.4161/adip.26082

24. Bostrom P, Wu J, Jedrychowski MP, et al. A PGC1-alpha-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463-468. doi: 10.1038/nature10777

25. Nedergaard J, Wang Y, Cannon B. Cell proliferation and apoptosis inhibition: essential processes for recruitment of the full thermogenic capacity of brown adipose tissue. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.06.013

26. Lidell ME, Betz MJ, Enerback S. Brown adipose tissue and its therapeutic potential. J Intern Med. 2014;276(4):364-377. doi: 10.1111/joim.12255

27. Sidossis L, Kajimura S. Brown and beige fat in humans: thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis. J Clin Invest. 2015;125(2):478-486. doi: 10.1172/JCI78362

28. Wu J, Bostrom P, Sparks LM, et al. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell. 2012;150(2):366-376. doi: 10.1016/j.cell.2012.05.016

29. Giralt M, Villarroya F. White, brown, beige/brite: different adipose cells for different functions? Endocrinology. 2013;154(9):2992-3000. doi: 10.1210/en.2013-1403

30. Carobbio S, Guenantin AC, Samuelson I, et al. Brown and beige fat: From molecules to physiology and pathophysiology. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2018. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.05.013

31. Cypess AM, Lehman S, Williams G, et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N Engl J Med. 2009;360(15):1509-1517. doi: 10.1056/NEJMoa0810780

32. Cypess AM, Haft CR, Laughlin MR, Hu HH. Brown fat in humans: consensus points and experimental guidelines. Cell Metab. 2014;20(3):408-415. doi: 10.1016/j.cmet.2014.07.025

33. Hany TF, Steinert HC, Goerres GW, et al. PET diagnostic accuracy: improvement with in-line PET-CT system: initial results. Radiology. 2002;225(2):575-581. doi: 10.1148/radiol.2252011568

34. Karlas A, Reber J, Liapis E, et al. Multispectral Optoacoustic Tomography of Brown Adipose Tissue. Handb Exp Pharmacol. 2018. doi: 10.1007/164_2018_141

35. Groop LC, Widén E, Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: errors of metabolism or of methods? Diabetologia. 1993;36(12):1326-1331. doi: 10.1007/bf00400814

36. Майоров А.Ю., Урбанова К.А., Галстян Г.Р. Методы количественной оценки инсулинорезистентности // Ожирение и метаболизм. –2009. –Т. 6. –№2. –С. 19-23. [Mayorov AY, Urbanova KA, Galstyan GR. Methods for guantificative assessment of insulin resistance. Obesity and metabolism. 2009;6(2):19-23. (In Russ.)] doi: 10.14341/2071-8713-5313

37. Sorkina E, Frolova E, Rusinova D, et al. Progressive Generalized Lipodystrophy as a Manifestation of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1344-1347. doi: 10.1210/jc.2015-3722

38. Судницына М.В., Гусев И.Б. Малые белки теплового шока и диабет // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. –2015. –№2. –С. 24-30. [Sudnitsyna MV, Gusev NB. Small heat shock proteins and diabetes. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya. 2015;(2):24-30. (In Russ.)]

39. Судницына М.В., Гусев Н.Б. Метилглиоксаль и малые белки теплового шока // Биохимия. –2017. –Т. 82.— №7. –С. 987-997. [Sudnitsyna MV, Gusev NB. Methylglyoxal and small heat shock proteins. Biochemistry. 2017;82(7):987-997. (In Russ.)]

40. Muranova LK, Perfilov MM, Serebryakova MV, Gusev NB. Effect of methylglyoxal modification on the structure and properties of human small heat shock protein HspB6 (Hsp20). Cell Stress Chaperones. 2016;21(4):617-629. doi: 10.1007/s12192-016-0686-4

41. Sluchanko NN, Chebotareva NA, Gusev NB. Quaternary structure of human small heat shock protein HSPB6 (Hsp20) in crowded media modeled by trimethylamine N-oxide (TMAO): Effect of protein phosphorylation. Biochimie. 2015;108:68-75. doi: 10.1016/j.biochi.2014.11.001

42. Weeks SD, Muranova LK, Heirbaut M, et al. Characterization of human small heat shock protein HSPB1 alpha-crystallin domain localized mutants associated with hereditary motor neuron diseases. Sci Rep. 2018;8(1):688. doi: 10.1038/s41598-017-18874-x

43. Muranova LK, Weeks SD, Strelkov SV, Gusev NB. Characterization of Mutants of Human Small Heat Shock Protein HspB1 Carrying Replacements in the N-Terminal Domain and Associated with Hereditary Motor Neuron Diseases. PLoS One. 2015;10(5):e0126248. doi: 10.1371/journal.pone.0126248

44. Samsonov MV, Khapchaev AY, Vorotnikov AV, et al. Impact of Atherosclerosis- and Diabetes-Related Dicarbonyls on Vascular Endothelial Permeability: A Comparative Assessment. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1625130. doi: 10.1155/2017/1625130

45. Maroni G, Tkachuk VA, Egorov A, et al. Prep1 prevents premature adipogenesis of mesenchymal progenitors. Sci Rep. 2017;7(1):15573. doi: 10.1038/s41598-017-15828-1

46. Kulebyakin K, Penkov D, Blasi F, et al. The transcription factor Prep1 controls hepatic insulin sensitivity and gluconeogenesis by targeting nuclear localization of FOXO1. Biochem Biophys Res Commun. 2016;481(1-2):182-188. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.10.146

47. Ciccarelli M, Vastolo V, Albano L, et al. Glucose-induced expression of the homeotic transcription factor Prep1 is associated with histone post-translational modifications in skeletal muscle. Diabetologia. 2016;59(1):176-186. doi: 10.1007/s00125-015-3774-6

48. Соркина Е.Л. Наследственные липодистрофии: клинические, гормональные и молекулярно-генетические характеристики: Автореф. дис…. канд. мед. наук. –М.; 2017. [Sorokina EL. Nasledstvennye lipodistrofii: klinicheskie, gormonal’nye i molekulyarno-geneticheskie kharakteristiki. [dissertation] Moscow; 2107.

49. Соркина Е.Л., Калашникова М.В., Мельниченко Г.А., Тюльпаков А.Н. Семейная парциальная липодистрофия (синдром Dunnigan) вследствие мутации в гене LMNA: первое описание клинического случая в России // Терапевтический архив. –2015. –№3. –С. 83-86. [Sorkina EL, Kalashnikova MV, Melnichenko GA, Tyulpakov AN. Familial partial lipodystrophy (Dunnigan syndrome) due to LMNA gene mutation: The first description of its clinical case in Russia. Ter Arkh. 2015;(3):83-86. (In Russ.)] doi: 10.17116/terarkh301587383-87

50. Соркина Е.Л., Калашникова М.Ф., Лиходей Н.В., и др. Развитие метаболического синдрома в молодом возрасте как проявление семейной парциальной липодистрофии 3 типа (дефект гена PPARG): первое описание клинического случая в России // Сахарный диабет. –2015. –Т. 18. –№3. –С. 99-105. [Sorkina EL, Kalashnikova MF, Likhodey NV, et al. Development of metabolic syndrome at a young age as a manifestation of familial partial lipodystrophy type 3 (PPARG mutation): the first description of its clinical case in Russia. Diabetes mellitus.2015;18(3):99-105. (In Russ.)] doi: 10.14341/DM2015399-105

51. Sorkina E, Frolova E, Rusinova D, et al. Progressive Generalized Lipodystrophy as a Manifestation of Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1344-1347. doi: 10.1210/jc.2015-3722

52. Hussain I, Patni N, Ueda M, et al. A Novel Generalized Lipodystrophy-Associated Progeroid Syndrome Due to Recurrent Heterozygous LMNA p.T10I Mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(3):1005-1014. doi: 10.1210/jc.2017-02078

53. Brown RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. The Diagnosis and Management of Lipodystrophy Syndromes: A Multi-Society Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4500-4511. doi: 10.1210/jc.2016-2466

54. Giorda CB, Sacerdote C, Nada E, et al. Incretin-based therapies and acute pancreatitis risk: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Endocrine. 2015;48(2):461-471. doi: 10.1007/s12020-014-0386-8

55. Mannucci E, Monami M. Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4

56. Xie W, Song X, Liu Z. Impact of dipeptidyl-peptidase 4 inhibitors on cardiovascular diseases. Vascul Pharmacol. 2018;109:17-26. doi: 10.1016/j.vph.2018.05.010

57. Gomes GKA, de Camargos Ramos AI, de Sousa CT, et al. Linagliptin safety profile: A systematic review. Prim Care Diabetes. 2018. doi: 10.1016/j.pcd.2018.04.006

Влияние бенфотиамина на состояние инсулиновой резистентности, содержание некоторых прои противоспалительных факторов при сахарном диабете и кардиальной автономной нейропатии | Сергиенко

1. Pop-Busui R, Boulton AJM, Feldman EL, et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017;40:136-54. doi:10.2337/dc16-2042.

2. Serhiyenko V, Serhiyenko A. Cardiac autonomic neuropathy: risk factors, diagnosis and treatment. World J Diabetes. 2018;9:1-24. doi:10.4239/wjd.v9.il.1.

3. Lonsdale D, Marrs C. The autonomic nervous system and its functions. In: Lonsdale D, Marrs C, eds. Thiamine Deficiency Disease, Dysautonomia, And High Calorie Malnutrition. 1st ed. Oxford: Elsevier, 2017: 27-57. ISBN 9780128103883.

4. Boghdadi MA, Afify HE, Sabri N, et al. Comparative study of vitamin B complex combined with alpha lipoic acid versus vitamin B complex in treatment of diabetic polyneuropathy in type 2 diabetic patients. Clin Exp Pharmacol. 2017;7:241. doi:10.4172/2161-1459.1000241.

5. Oyenihi AB, Ayeleso AO, Mukwevho E, et al. Antioxidant strategies in the management of diabetic neuropathy. Biomed Res Int. 2015;2015:515042. doi:10.1155/2015/515042.

6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2017. Diabetes Care. 2017;40:1-132. doi:10.2337/dc17-S013.

7. Moss CJ, Mathews ST. Thiamin status and supplementation in the management of diabetes mellitus and its vascular comorbidities. Vitam Miner. 2013;2:111. doi:10.4172/vms.1000111.

8. Pácal L, Kuricová K, Kaňková K. Evidence for altered thiamine metabolism in diabetes: is there a potential to oppose gluco- and lipotoxicity by rational supplementation? World J Diabetes. 2014;5:288-95. doi:10.4239/wjd.v5.i3.288.

9. Luong KV, Nguyen LT. The impact of thiamine treatment in the diabetes mellitus. J Clin Med Res. 2012;4:153-60. doi:10.4021/jocmr890w.

10. Sandireddy R, Yerra VG, Areti A, et al. Neuroinflammation and oxidative stress in diabetic neuropathy: futuristic strategies based on these targets. Int J Endocrinol. 2014;2014:674987. doi:10.1155/2014/674987.

11. Serhiyenko V, Hotsko M, Snitynska O, et al. Benfotiamine and type 2 diabetes mellitus. MOJPH. 2018;7:00200. doi:10.15406/mojph.2018.07.00200.

12. Spallone V. Might genetics play a role in understanding and treating diabetic polyneuropathy? Diabetes Metab Res Rev. 2017;33:e2882. doi:10.1002/dmrr.2882.

13. Mirza S, Hossain M, Mathews C, et al. Type 2-diabetes is associated with elevated levels of TNF-alpha, IL-6 and adiponectin and low levels of leptin in a population of Mexican Americans: a cross-sectional study. Cytokine. 2012;57:136-42. doi:10.1016/j.cyto.2011.09.029.

14. Valdes-Ramos R, Guadarrama-Lopez AL, Martinez-Carrillo BE, et al. Vitamins and type 2 diabetes mellitus. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015;15:54-63. doi:10.2174/187153031466614111103217.

Инсулинорезистентность при ожирении: причины и последствия | Лавренова

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение – хроническое рецидивирующее гетерогенное заболевание, которое развивается под влиянием генетических, физиологических факторов и факторов внешней среды и характеризуется избыточным накоплением жировой ткани, дисфункция которой приводит к многочисленным негативным последствиям.

Число людей с избыточной массой тела в современном мире увеличивается на 10% каждые 10 лет. Это позволило определить ожирение как неинфекционную эпидемию. В англоязычных источниках часто можно встретить термин «Globesity» («глобальное ожирение»), который как нельзя более точно отражает остроту проблемы. По данным ВОЗ, на 2016 г. около 2 млрд человек в мире имеют избыточную массу тела и около 650 млн из них страдают ожирением [1].

В России статистика также неутешительна. Каждый второй россиянин на сегодняшний день имеет избыточную массу тела. По данным многоцентрового эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (2013 г.), 29,7% россиян страдают ожирением. При этом мужчины прибавляют в весе гораздо более стремительно, чем женщины. Процент мужчин с ожирением в нашей стране за период с 1993 по 2003 г. увеличился в три раза и составляет 26,9% [2].

Каковы же основные причины ожирения? Основными причинами на сегодняшний день являются неправильная система питания и гиподинамия: избыточное энергопотребление на фоне низких энергозатрат неминуемо приводит к развитию экзогенно-конституционального ожирения. Современный человек потребляет гораздо больше килокалорий, чем может потратить. На долю вторичного ожирения, то есть ожирения при различных заболеваниях (генетических, эндокринных, заболеваний ЦНС и др.), включая и ятрогенное ожирение, приходится не более 5% случаев.

Зачастую лица с ожирением воспринимают избыточную массу тела не более как эстетическую проблему, не осознавая, насколько серьезными могут быть последствия. Так, ожирение является фактором риска развития целого ряда заболеваний – сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, неалкогольной жировой болезни печени, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдрома обструктивного апноэ сна, различных нарушений репродуктивной функции у мужчин и женщин, некоторых онкологических заболеваний (рак молочной железы, эндометрия, колоректальный рак), поражений опорно-двигательного аппарата и др.

ОЖИРЕНИЕ И НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Ожирение является одним из основных факторов риска развития нарушений углеводного обмена. Сахарный диабет – еще одна глобальная катастрофа в современном мире. По данным Международной Федерации Диабета, на конец 2019 г. зарегистрировано порядка 463 млн больных сахарным диабетом, из них более 90% – пациенты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [3]. В 2016 г. были оглашены результаты первого национального эпидемиологического кросс-секционного исследования по выявлению распространенности СД2 на территории Российской Федерации, по данным которого, среди взрослого населения России 20–79 лет у 19,3% выявлен предиабет, у 5,4% населения диагностирован СД2, при этом у 54% из них заболевание ранее диагностировано не было. При этом среди лиц с ожирением (ИМТ≥30 кг/м²) распространенность данных нарушений углеводного обмена составила 33,3% и 12% соответственно [4].

Многочисленные эпидемиологические исследования показывают, что риск развития диабета возрастает по мере увеличения массы жировой ткани в организме. Неоспоримым является и тот факт, что именно наличие висцерального (центрального, абдоминального, андроидного) ожирения свидетельствует о высоком риске развития различных кардиометаболических последствий. Поэтому, оценивая статус пациента, важно не только рассчитывать ИМТ, но и определять окружность талии. Критическим размером, в ключе развития осложнений, для представителей европеоидной расы является окружность талии более 84 см у женщин и более 90 см у мужчин.

Основой ассоциации ожирения и нарушений углеводного обмена является развитие вторичной инсулинорезистентности (ИР) на фоне гипертрофии и дисфункции жировых клеток. На протяжении последних десятилетий изучению механизмов влияния избытка жировой ткани на развитие системной резистентности к инсулину посвящены многие научно-исследовательские работы, однако до сих пор не получены ответы на все вопросы. Гиперинсулинемия, неизбежно развивающаяся на фоне ИР, приводит к увеличению массы тела, замыкая порочный круг и вызывая целый спектр других патофизиологических осложнений, включая артериальную гипертензию, гиперлипидемию, атеросклероз и др. (рис. 1).

Рисунок 1. Развитие инсулинорезистентности (ИР)

Для диагностики ИР на сегодняшний день существует около десяти различных методов. Среди них выделяют прямые и непрямые методы оценки ИР. У каждого из них есть свои преимущества и недостатки. Золотым стандартом диагностики ИР считается эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест – наиболее информативный прямой метод диагностики, обладающий высоким уровнем чувствительности и специфичности. Суть метода заключается в увеличении концентрации инсулина в крови путем инфузии инсулина со скоростью 1 МЕ/мин на 1 кг массы тела и одновременном внутривенном введении глюкозы для поддержания уровня гликемии около 5,5 ммоль/л. Количество вводимой глюкозы, необходимое для поддержания указанного уровня гликемии, будет отражать ее инсулинообусловленный метаболизм в тканях. Соответственно, чем больше выражена ИР, тем меньше глюкозы понадобится. Однако данный метод достаточно трудоемок, связан с необходимостью инфузии экзогенного инсулина и сложно выполним в повседневной клинической практике. Широкое применение в клинической практике нашли косвенные методы оценки ИР с использованием специальных расчетных индексов, основанных на соотношении концентраций глюкозы и инсулина как натощак, так и через 2 ч после нагрузки при проведении перорального глюкозотолерантного теста. В нашей стране наиболее часто используется индекс HOMA-IR (homeostasis model assessment), предложенный в 1985 г. [5]: уровень инсулина натощак (мкЕд/л) × уровень глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5. Уровень индекса HOMA-IR более 2,7 свидетельствует о наличии ИР. Четких критериев интерпретации HOMA-IR нет, в исследованиях можно встретить разные показатели отрезной точки (75 перцентиль кумулятивного популяционного распределения), но всегда следует учитывать – чем выше данный индекс ИР, тем более выражена ИР. Еще один индекс ИР основан на показателях липидного спектра – уровень триглицеридов (ТГ) (мг/дл) / уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (мг/дл). При использовании указанных единиц измерения расчетный индекс более 3,5 свидетельствует о наличии ИР. Вышеперечисленные математические модели широко применяются в практике, однако, в силу своей вариабельности, не могут быть использованы для рутинного скрининга.

В последние годы активно изучаются новые подходы к определению ИР. В частности, в 2007 г. был предложен индекс ИР с участием адипонектина (HOMA-AD) – соотношение НОMA-IR и уровня адипонектина. В качестве порогового значения, свидетельствующего об ИР, принято считать уровень HOMA-AD более 0,95 [6].

В 2014 г. опубликованы данные о применении нового метаболического индекса (МИ) для определения ИР, где учтены не только показатели углеводного обмена, но и уровень ТГ и ХС-ЛПВП натощак. МИ = ТГ (ммоль/л) × глюкоза (ммоль/л) / ХС-ЛПВП (ммоль/л). ИР диагностируется при уровне МИ 7,0 и более [7].

ИНСУЛИН-ИНДУЦИРОВАННЫЙ МЕТАБОЛИЗМ ГЛЮКОЗЫ В НОРМЕ И ПРИ ОЖИРЕНИИ

Инсулин является гормоном, оказывающим влияние на все виды обмена, с выраженным анаболическим эффектом. В рамках жирового обмена под действием инсулина стимулируются поступление глюкозы в адипоциты, образование жирных кислот, триглицеридов и глицерофосфата; подавляется липолиз. Эффекты инсулина реализуются посредством целого ряда каскадных реакций при активации инсулиновых рецепторов. Количество данных рецепторов в клетках различно, больше всего инсулиновых рецепторов в гепатоцитах, адипоцитах и миоцитах. Рецептор состоит из двух альфа-субъединиц, обладающих сродством к инсулину, и двух каталитических бета-субъединиц, обладающих тирозин-протеинкиназной активностью. Активированный инсулиновый рецептор взаимодействует с цитоплазматическими белками – субстратами инсулиновых рецепторов (insulin-receptor substrate – IRS), основными из них являются IRS-1 и IRS-2. От степени выраженности фосфорилирования субстрата зависит степень чувствительности клетки к инсулину. Посредством субстрата инсулин активирует фосфатидилинозитол-3-киназу, которая, в свою очередь, стимулирует транслокацию основного переносчика глюкозы — GLUT4 (Glucose transporter type 4) – из цитоплазмы на мембрану, при участии которого и осуществляется трансмембранный перенос глюкозы в клетки (рис. 2). Кроме того, в жировых клетках активация фосфатидилинозитол-3-киназы инсулином приводит к ингибированию липолиза [8].

Рисунок 2. Трансмембранный перенос глюкозы

Значительное увеличение размеров и гиперплазия адипоцитов при ожирении сопровождаются выраженными изменениями их секреторной активности: дисбалансом секреции адипокинов, увеличением секреции провоспалительных цитокинов, свободных жирных кислот (СЖК), активных форм кислорода и других метаболитов. Все это приводит к развитию хронического медленно прогрессирующего воспаления, оксидативного стресса, дисфункции эндотелия и др. В результате увеличивается риск развития СД2, атеросклероза, артериальной гипертензии (рис. 3) [9–12].

Рисунок 3. Дисбаланс секреции метаболитов жировой ткани при ожирении и его последствия

ИР при ожирении проявляется в снижении индуцированного инсулином транспорта и метаболизма глюкозы в адипоцитах, скелетных мышцах и печени [13]. Эти функциональные дефекты частично вызваны нарушением трансдукции инсулинового сигнала во всех тканях-мишенях, вследствие ингибирования транслокации и регуляции действия GLUT4, уменьшения количества инсулиновых рецепторов в миоцитах и адипоцитах, нарушения аутофосфорилирования рецепторов, снижения активности тирозинкиназы и фосфорилирования IRS. Также одними из механизмов развития сигнальных дефектов при ожирении могут быть повышенная экспрессия и активность нескольких белковых тирозинфосфатаз, возрастающие на фоне хронического воспаления, которые дефосфорилируют субстраты инсулиновых рецепторов и, таким образом, прекращают передачу сигналов, что, в свою очередь, способствует развитию ИР.

В некоторых работах показана взаимосвязь между уровнем адипонектина и развитием ИР. В одних – прослеживалась обратная связь между уровнем адипонектина и показателями индекса ИР HOMA-IR, ИМТ и окружностью талии [14]. В других – было продемонстрировано, что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) или СД2 уровень адипонектина существенно ниже [15]. Кроме того, есть данные о влиянии лептина на секрецию инсулина при ожирении и ИР. Результаты ряда работ демонстрируют положительную корреляцию степени выраженности гиперлептинемии и ИР у лиц с различным ИМТ [16]. Описанные результаты позволяют судить о том, что дисбаланс секреции адипокинов вносит существенный вклад в развитие ИР при ожирении.

В снижении чувствительности к инсулину в разных тканях ведущая роль принадлежит различным механизмам. В адипоцитах преобладает снижение плотности инсулиновых рецепторов, в мышечной ткани – снижение тирозинкиназной активности, что приводит к нарушению поглощения глюкозы, угнетается антилиполитическое влияние инсулина, растет уровень СЖК; значительно активизируются гликогенолиз и глюконеогенез.

Именно ИР является одним из важнейших звеньев патогенеза целого ряда основных, ассоциированных с ожирением метаболических и гемодинамических нарушений, в патогенезе которых дисфункция жировой ткани и ИР тесно переплетены.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ, ДИСЛИПИДЕМИЯ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В настоящее время собрана широкая доказательная база близкой взаимосвязи ИР, гиперинсулинемии и артериальной гипертензии (АГ). По данным некоторых авторов, до 58% пациентов с АГ имеют ИР той или иной степени выраженности [17]. Есть данные, что ИР является независимым фактором риска развития АГ и у людей с нормальной массой тела и может являться первым предиктором ее развития [18]. При ожирении ИР усугубляет развитие воспалительной реакции, усиливает гиперактивацию симпатоадреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствует увеличению объема циркулирующей крови на фоне повышения реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, что приводит к возрастанию сердечного выброса и повышению общего периферического сопротивления сосудов [19]. В условиях развивающейся дисфункции эндотелия на фоне ожирения гиперинсулинемия приводит к подавлению синтеза оксида азота (NO), простациклина и увеличению синтеза вазоконстрикторов.

Хроническое воспаление, снижение синтеза NO, вазоконстрикция, оксидативный стресс оказывают существенное влияние на развитие атеросклероза. Во многих работах продемонстрировано увеличение частоты и выраженности атеросклеротического поражения коронарных артерий на фоне ИР и гиперинсулинемии. Результаты исследований показывают, что ИР способствует развитию ишемической болезни сердца и осложнений, в частности, острого инфаркта миокарда, влияя на их исход [20]. Известно, что дисбаланс секреции активных метаболитов жировой ткани существенно влияет на коагуляцию крови. Развившаяся ИР и гиперинсулинемия усугубляют эти нарушения, приводят к увеличению уровня фибриногена и повышению активности ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 [21]. Снижение фибринолитической активности способствует развитию тромбозов и формированию атеросклеротической бляшки, что значительно увеличивает сердечно-сосудистые риски у таких пациентов.

Снижение чувствительности миоцитов к инсулину захватывает все типы мышечной ткани, в том числе и кардиомиоциты. Прогрессирование ИР в миокарде усугубляет дисфункцию и изменение морфологии митохондрий при ожирении, приводит к снижению энергетического запаса в кардиомиоцитах, к увеличению риска развития дисфункции левого желудочка на фоне увеличения объема циркулирующей крови и хронической стимуляции симпатической нервной системы [22]. Отмечено, что ИР усугубляет развитие дислипидемии при ожирении. При ИР возрастает уровень триглицеридов (ТГ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), снижается уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), умеренно повышается уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Субстратом для избыточного образования ТГ являются СЖК, синтез которых увеличен при ожирении и ИР. Помимо избыточного синтеза СЖК на фоне избытка жировой ткани и ИР, эти изменения также связаны с нарушением регулирующих влияний инсулина на липидный обмен. В условиях ИР и гиперинсулинемии происходит изменение активности ферментов – липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции ЛПОНП и замедлению их удаления из кровотока. Кроме того, подавляется ингибирующее влияние инсулина на высвобождение ЛПОНП в печени, вследствие чего нарушается баланс между синтезом и элиминацией ЛПОНП. В свою очередь, дислипидемия усиливает инсулинорезистентность. Известно, что высокий уровень ЛПНП способствует снижению числа рецепторов к инсулину [23].

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Как уже упоминалось, печень также является одним из основных органов-мишеней для действия инсулина, функция которого значительно страдает при развитии ожирения и ИР. И еще одним ассоциированным с ожирением заболеванием, имеющим в своем патогенезе тесную взаимосвязь с ИР и носящим характер глобальной эпидемии, является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Данные эпидемиологических исследований существенно варьируют в зависимости от используемого метода диагностики. По данным первого российского эпидемиологического исследования-наблюдения DIREG L 01903, распространенность НАЖБП в Российской Федерации в 2007 г. составила 27%, в том числе 80,3% случаев приходилось на стеатоз печени, 16,8% – на неалкогольный стеатогепатит и 2,9% – на цирроз печени. Показано увеличение частоты выявления НАЖБП с возрастом, с максимальной распространенностью среди лиц 50–59 лет – 31,1% [24]. Другие исследования демонстрируют, что среди лиц с ожирением выявляемость НАЖБП составляет до 100% [25]. Выделяют три основные формы НАЖБП, которые отображают и стадийность развития заболевания: стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени. Зачастую НАЖБП протекает бессимптомно или сопровождается неспецифическими жалобами. В случае если развивается цирроз печени, на первый план выходит симптоматика печеночной недостаточности, портальной гипертензии.

Патогенез НАЖБП является сложным многокомпонентным процессом, в основе которого лежит развитие ИР, накопление триглицеридов и других производных холестерина в гепатоцитах. Ожирение и ИР способствуют образованию избыточного количества СЖК, замедлению их высвобождения и утилизации из печени, что приводит к их избыточному накоплению в печени. Ввиду высокого уровня СЖК активизируются процессы перекисного окисления, что приводит к накоплению активных форм кислорода, повреждению митохондрий, дефициту АТФ, избыточной продукции фактора некроза опухоли альфа, развитию хронического воспалительного процесса и печеночной ИР. В результате чего инициируется гибель гепатоцитов и парадоксально увеличивается продукция глюкозы печенью, несмотря на имеющуюся гиперинсулинемию. На сегодняшний день доказана корреляция между показателями ИР и признаками поражения печени: уровнем инсулина сыворотки крови и наличием признаков цитолиза; увеличением индекса HOMA-IR и выраженностью фиброза печени, что продемонстрировано во многих клинических исследованиях [26]. Кроме того, известно, что запущенный цикл патологических процессов при НАЖБП стимулирует развитие ИР, способствует атерогенезу и существенно увеличивает сердечно-сосудистые риски (рис. 4).

Рисунок 4. Формирование порочного круга метаболических и гемодинамических нарушений при ожирении.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НАРУШЕНИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Еще одной острой проблемой является нарушение репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин с ожирением и ИР. Различные нарушения менструального цикла, в том числе ановуляторный менструальный цикл, у женщин с ожирением встречаются в 3–5 раз чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. Помимо известных дисгормональных нарушений на фоне избытка жировой ткани, ИР усугубляет развитие гиперандрогении у женщин с ожирением, способствует прогрессированию синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), что может являться причиной нарушений овуляторного цикла и привести к бесплодию. Распространенность ожирения и ИР среди женщин с СПКЯ составляет 65% [27]. Гиперинсулинемия стимулирует синтез яичниковых андрогенов, а также ингибирует секрецию глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ) в печени, что приводит к увеличению циркуляции свободных андрогенов в кровотоке. Патологическая ИР при беременности может стать причиной развития гестационного СД, артериальной гипертензии, привести к прерыванию беременности. Увеличивается риск осложнений и в неонатальном периоде, что связано с нарушениями развития плода, – гипертрофия и гипотрофия плода встречается у женщин с патологической ИР в 2 и в 3 раза чаще соответственно, чем у здоровых женщин [28].

Значительное негативное влияние ожирение оказывает и на репродуктивный потенциал мужчин. Вследствие гиперлептинемии, увеличения уровня ароматазы и, соответственно, конверсии андрогенов в эстрогены в жировой ткани, у мужчин с ожирением развивается андрогенный дефицит. Кроме того, хроническое медленно прогрессирующее системное воспаление, оксидативный стресс, в свою очередь, оказывают непосредственное действие на морфологию, количество и подвижность сперматозоидов. Перечисленные процессы являются основными ключевыми механизмами в развитии бесплодия у мужчин с ожирением. Взаимосвязь высокого ИМТ и частоты бесплодия у мужчин продемонстрирована в большом количестве исследований [29, 30] и на сегодняшний день, не вызывает сомнений. Гипогонадизм у мужчин с ожирением усугубляет ИР, увеличивает риск развития СД и вносит значительный вклад в развитие метаболических нарушений и увеличение массы тела, замыкая тем самым патологический порочный круг.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ПРИ СИНДРОМЕ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

Ключевым аспектом лечения ИР при ожирении является снижение массы тела. В основе терапии лежит сбалансированное питание, индивидуальный подбор калорийности суточного рациона и борьба с гиподинамией. Важно, чтобы расход энергии превышал энергопотребление при сохранении полноценности и разнообразия питания. В комплексе с немедикаментозными методами, при ИМТ ≥30 кг/м², а также у пациентов с ИМТ ≥27 кг/м² при наличии осложнений возможно применение лекарственных препаратов для снижения массы тела. В Российской Федерации на сегодняшний день зарегистрировано три таких препарата – орлистат, сибутрамин и лираглутид 3,0 мг. Каждый из препаратов имеет свой механизм действия, должен применяться строго в соответствии с инструкцией и с учетом противопоказаний. При морбидном ожирении и в случае ИМТ ≥35 кг/м² при наличии осложнений возможно оперативное лечение с применением различных методов бариатрической хирургии. Препараты, снижающие ИР (бигуаниды, тиазолидиндионы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) применяются только в случае диагностированного предиабета, СД2, АГ, а при изолированной ИР на фоне ожирения без указанных проявлений их использовать не рекомендуется.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, ИР, развивающаяся на фоне избыточной массы тела и ожирения, является, с одной стороны, независимым, а с другой – усугубляющим фактором развития таких ассоциированных с ожирением заболеваний, как СД, ишемическая болезнь сердца, АГ, НАЖБП и др., находящихся в тесной патогенетической взаимосвязи друг с другом. Формируется порочный круг, разорвать который необходимо на ранних стадиях проявлений. И, несмотря на то, что в настоящее время хорошо развиты медикаментозные методы лечения, важно понимать, что фундаментом терапии и основой профилактики ожирения и нарушений углеводного обмена является модификация образа жизни (изменение системы питания и расширение режима физической активности). Формирование культуры питания имеет огромное значение на всех уровнях профилактики и лечения данных заболеваний. Поэтому сегодня все силы мирового здравоохранения направлены на реализацию этой цели, формирование среди населения приверженности к здоровому образу жизни и ответственности за собственное здоровье.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы работы сообщают, что потенциальных и явных конфликтов интересов (финансовые отношения, служба или работа в учреждениях, имеющих финансовый или политический интерес к публикуемым материалам, должностные обязанности и др.), связанных с рукописью, не существует.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

1. Who.int [Internet]. Obesity and overweight [cited 2018 Jun 30]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/.

2. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В., и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012–2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2014. — Т. 13. — № 6. — С. 4-11. [Muromtseva GA, Kontsevaya AV, Konstantinov VV, et. al. The prevalence of non-infectious diseases risk factors in Russian population in 2012-2013 years. The results of ECVD-RF. Cardiovascular therapy and prevention. 2014;13(6):4-11. (In Russ.)] doi: http://doi.org/10.15829/1728-8800-2014-6-4-11

3. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th ed. Brussels: IDF; 2019.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION). // Сахарный диабет. — 2016. — Т. 19. — №2. — С. 104-112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study). Diabetes mellitus. 2016;19(2):104-112. (In Russ.)] DOI:10.14341/DM2004116-17

5. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412-419. DOI:10.1007/bf00280883

6. Vilela BS, Vasques AC, Cassani RS, et al. The HOMA-Adiponectin (HOMA-AD) Closely Mirrors the HOMA-IR Index in the Screening of Insulin Resistance in the Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS). PLoS One. 2016;11(8):e0158751. DOI:10.1371/journal.pone.0158751

7. Ройтберг Г.Е., Дорош Ж.В., Шархун О.О., и др. Возможности применения нового метаболического индекса при оценке инсулинорезистентности в клинической практике. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2014. — Т. 10. — №3. — С. 264-274. [Roytberg GE, Dorosh JV, Sharkhun OO, et al. New metabolic index use potentialities in evaluation of insulin resistance in clinical practice. Rational pharmacotherapy in cardiology. 2014;10(3):264-274. (In Russ.)] DOI:10.20996/1819-6446-2014-10-3-264-274

8. Николаев А.Я., Осипов Е.В., Кцоева С.А. Биохимия инсулинозависимого сахарного диабета. — М.: Медицина; 2000. [Nikolaev AY, Osipov EV, Ktsoeva SA. Biokhimia insulinozavisimogo sakharnogo diabeta. Moscow: Meditsina; 2000. (In Russ.)]

9. Britton KA, Pedley A, Massaro JM, et al. Prevalence, distribution, and risk factor correlates of high thoracic periaortic fat in the Framingham Heart Study. J Am Heart Assoc. 2012;1(6):e004200. DOI:10.1161/JAHA.112.004200

10. Cheng KH, Chu CS, Lee KT, et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease. Int J Obes (Lond). 2008;32(2):268-274. DOI:10.1038/sj.ijo.0803726

11. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А. Жировая ткань как эндокринный орган. // Ожирение и метаболизм. — 2006. — Т. 3. — №1. — C. 6-13. [Dedov II, Mel’nichenko GA, Butrova SA. Zhirovaya tkan’ kak endokrinnyy organ. Obesity and metabolism. 2006;3(1):6-13. (In Russ.)] DOI:10.14341/2071-8713-49375

12. Szasz T, Bomfim GF, Webb RC. The influence of perivascular adipose tissue on vascular homeostasis. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:105-116. DOI:10.2147/VHRM.S33760

13. Reaven GM. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Physiol Rev. 1995;75(3):473-486. DOI:10.1152/physrev.1995.75.3.473

14. Baratta R, Amato S, Degano C, et al. Adiponectin relationship with lipid metabolism is independent of body fat mass: evidence from both cross-sectional and intervention studies. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2665-2671. DOI:10.1210/jc.2003-031777

15. Скудаева Е.С., Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Уровни резистина, адипонектина и инсулинорезистентности у пациентов с разной степенью нарушений углеводного обмена. // Ожирение и метаболизм. — 2011. — Т. 8. — №3. — С. 57-60. [Skudaeva ES, Pashentseva AV, Verbovoy AF. Urovni resistina, adiponektina I insulinorezistentnosti u patsientov s raznoy stepen`u narusheniy uglevodnogo obmena. Obesity and metabolism. 2011;8(3):57-60. (In Russ.)]

16. Osegbe I, Okpara H, Azinge E. Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women. Ann Afr Med. 2016;15(1):14-19. DOI:10.4103/1596-3519.158524

17. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes. 1998;47(10):1643-1649. DOI:10.2337/diabetes.47.10.1643

18. Skarfors ET, Lithell HO, Selinus I. Risk factors for the development of hypertension: a 10-year longitudinal study in middle-aged men. J Hypertens. 1991;9(3):217-223. DOI:10.1097/00004872-199103000-00004

19. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности. // Российский кардиологический журнал. — 2006. — Т. 11. — №5. — С. 100-103. [Korneeva ON, Drapkina OM. Pathogenetic interaction of arterial hypertension and insulin resistance. Russian journal of cardiology. 2006;11(5):100-103. (In Russ.)]

20. Груздева О.В., Каретникова В.Н., Учасова Е.Г., и др. Инсулинорезистентность и риск неблагоприятного исхода через 1 год после перенесенного инфаркта миокарда. // Врач. — 2015. — №12. — С. 30-34. [Gruzdeva OV, Karetnikova VN, Uchasova EG, et. al. Insulin resistance and a risk for poor outcome one year after myocardial infarction. Vrach. 2015;(12):30-34. (In Russ.)]

21. Potter van Loon BJ, Kluft C, Radder JK, et al. The cardiovascular risk factor plasminogen activator inhibitor type 1 is related to insulin resistance. Metabolism. 1993;42(8):945-949. DOI:10.1016/0026-0495(93)90005-9

22. Hu P, Zhang D, Swenson L, et al. Minimally invasive aortic banding in mice: effects of altered cardiomyocyte insulin signaling during pressure overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285(3):h2261-1269. DOI:10.1152/ajpheart.00108.2003

23. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N Engl J Med. 1996;334(15):952-957. DOI:10.1056/NEJM199604113341504

24. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования наблюдения DIREGL 01903). // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2014. — Т. 24. — №4. — С. 32-38. [Drapkina OM, Ivashkin VT. Epidemiologicheskie osobennosti nealkogol’noy zhirovoy bolezni pecheni v Rossii (rezul’taty otkrytogo mnogotsentrovogo prospektivnogo issledovaniya nablyudeniya DIREGL 01903). Russian journal of gastroenterology, hepatology, coloproctology. 2014;24(4):32-38 (In Russ.)]

25. Adams LA, Angulo P, Lindor KD. Nonalcoholic fatty liver disease. CMAJ. 2005;172(7):899-905. DOI:10.1503/cmaj.045232

26. Targher G, Marchesini G, Byrne CD. Risk of type 2 diabetes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Causal association or epiphenomenon? Diabetes Metab. 2016;42(3):142-156. DOI:10.1016/j.diabet.2016.04.002

27. Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. BJOG. 2006;113(10):1148-1159. DOI:10.1111/j.1471-0528.2006.00990.x

28. Шибанова Е.И. Клинико-иммунологические аспекты инсулинорезистентности во время беременности: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2009. [Shibanova EI. Kliniko-immunologicheskie aspekty insulinorezistentnosti vo vremya beremennosti. [dissertation] Moscow; 2009. (In Russ.)]

29. Ohwaki K, Endo F, Yano E. Relationship between body mass index and infertility in healthy male Japanese workers: a pilot study. Andrologia. 2009;41(2):100-104. DOI:10.1111/j.1439-0272.2008.00896.x

30. Nguyen RH, Wilcox AJ, Skjaerven R, Baird DD. Men’s body mass index and infertility. Hum Reprod. 2007;22(9):2488-2493. DOI:10.1093/humrep/dem139

Возможный подход к преодолению инсулинорезистентности при диабете 2 типа

Новое доклиническое исследование, проведенное учеными из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), демонстрирует, что фермент, называемый киназой, регулируемой сывороткой и глюкокортикоидами (SGK), вызывает инсулинорезистентность в печени и может служить потенциальной терапевтической мишенью для лечения диабета 2 типа (T2D). ).

Их результаты опубликованы в журнале Cell Reports в статье, озаглавленной «Киназа, индуцированная сывороткой и глюкокортикоидами, вызывает резистентность к инсулину в печени путем прямого ингибирования протеинкиназы, активируемой АМФ.”

«Отличительной чертой СД2 является резистентность печени к глюкозоснижающему действию инсулина», — пишут исследователи. «Семейство протеинкиназ, регулируемое сывороткой и глюкокортикоидами, активируется ниже механистической мишени комплекса рапамицина 2 (mTORC2) в ответ на инсулин параллельно с AKT».

Исследователи стремились определить роль SGK в действии и метаболизме инсулина, поскольку он очень похож на другую активируемую инсулином киназу, называемую Akt, и что SGK будет делать то же самое, что и Akt.

«У нас была идея, основанная на некоторых ранних экспериментах, что он может фактически работать против Akt, и что он может представлять способ нацеливания на инсулинорезистентность при диабете совершенно другим способом, способствуя метаболическому здоровью и чувствительности к инсулину, — объяснил старший автор Александр А. Сукас, доктор медицинских наук, главный исследователь Центра геномной медицины и диабета MGH и доцент медицины Гарвардской медицинской школы.

Исследователи заметили, что когда мыши ели нездоровую диету, Sgk (мышиная версия SGK) препятствовал действию инсулина, подавляя полезные метаболические эффекты молекулы печени, называемой AMP-активированной протеинкиназой (AMPK).Блокирование активности Sgk ослабило тормоз AMPK, в результате чего печень стала более чувствительной к инсулину и при этом сжигала жир. «Таким образом, нацеливание на Sgk может быть способом нацеливания на метаболические изменения при диабете 2 типа, что ранее было невозможно», — добавил Сукас.

Полученные данные свидетельствуют о том, что блокирование активности SGK в печени может предотвратить инсулинорезистентность, типичную для СД2.

«По сути, блокирование SGK в печени восстанавливает более нормальное действие инсулина, помогая блокировать накопление жира в печени и увеличение веса, которое так часто сопровождает западную диету», — пояснил Сукас.«Хотя мы не ожидали, что это даст людям возможность безнаказанно есть фаст-фуд, в сочетании с физическими упражнениями и попытками есть более здоровое питание, подобное лечение может революционизировать то, как мы лечим диабет 2 типа».

Их результаты открывают путь для дальнейших исследований, которые блокируют киназу, регулируемую сывороткой и глюкокортикоидами, для преодоления инсулинорезистентности и представляют новую терапевтическую мишень для T2D.

«Мы демонстрируем, что SGK1 является доминирующим среди киназ семейства SGK в регуляции чувствительности к инсулину, поскольку у мышей с тройным нокаутом Sgk1, Sgk2 и Sgk3 наблюдается аналогичное повышение чувствительности печени к инсулину.В совокупности эти данные предполагают, что нацеливание на печеночный SGK1 может иметь терапевтический потенциал при СД2 », — пишут исследователи.

Фермент, стимулирующий инсулинорезистентность в печени и может представлять собой многообещающую терапевтическую мишень

Центральным признаком диабета 2 типа является неспособность клеток организма реагировать на инсулин, гормон, поддерживающий нормальный уровень глюкозы в крови.Решающее значение для этого баланса имеет печень, которая как хранит, так и производит глюкозу в зависимости от потребностей организма. Новое исследование, опубликованное в журнале Cell Reports под руководством исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), показывает, что фермент, называемый киназой, регулируемой сывороткой и глюкокортикоидами (SGK), вызывает инсулинорезистентность в печени и, следовательно, может представлять собой многообещающую терапевтическую мишень для сахарный диабет 2 типа.

«Мы решили изучить роль SGK в действии и метаболизме инсулина, потому что в этой области предполагалось, что, поскольку она очень похожа на другую инсулино-активируемую киназу, называемую Akt, SGK будет делать то же самое, что и Akt», — говорит старший автор. Александр А.Сукас, доктор медицины, доктор философии, главный исследователь Центра геномной медицины и диабета MGH и доцент медицины Гарвардской медицинской школы. «У нас была идея, основанная на некоторых ранних экспериментах, что он может на самом деле работать против Akt, и что он может представлять способ нацеливания на инсулинорезистентность при диабете совершенно другим способом, способствуя метаболическому здоровью и чувствительности к инсулину».

Действительно, эксперименты команды показали, что когда мыши ели нездоровую диету, Sgk (мышиная версия SGK) препятствовал действию инсулина, подавляя полезные метаболические эффекты молекулы печени, называемой AMP-активированной протеинкиназой (AMPK).Блокирование активности Sgk ослабило тормоз AMPK, в результате чего печень стала более чувствительной к инсулину и при этом сжигала жир. «Таким образом, нацеливание на Sgk может быть способом нацеливания на метаболические изменения при диабете 2 типа, что ранее было невозможно», — говорит Сукас.

Полученные данные показывают, что ингибирование активности SGK в печени может предотвратить инсулинорезистентность, типичную для диабета 2 типа. «По сути, блокирование SGK в печени восстанавливает более нормальное действие инсулина, помогая блокировать накопление жира в печени и увеличение веса, которые так часто сопровождают западную диету», — объясняет Сукас.«Хотя мы не ожидаем, что это даст людям возможность безнаказанно есть фаст-фуд, в сочетании с упражнениями и попытками есть более здоровое питание, подобное лечение может революционизировать то, как мы лечим диабет 2 типа».

Цитата : Фермент, стимулирующий инсулинорезистентность в печени, может представлять собой многообещающую терапевтическую мишень (2021 г., 13 октября) получено 14 октября 2021 г. из https: // medicalxpress.ru / news / 2021-10-ferme-insulin-resistance-liver -otherapy.html

Этот документ защищен авторским правом. За исключением честных сделок с целью частного изучения или исследования, никакие часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в информационных целях.

Роль инсулинорезистентности в заболеваниях человека

Реферат

Устойчивость к инсулино-стимулированному поглощению глюкозы присутствует у большинства пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) или инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM) и у ~ 25% людей, не страдающих ожирением, с нормальной пероральной толерантностью к глюкозе.В этих условиях ухудшение толерантности к глюкозе можно предотвратить только в том случае, если β-клетка способна усиливать свой секреторный ответ инсулина и поддерживать состояние хронической гиперинсулинемии. Когда эта цель не может быть достигнута, происходит грубая декомпенсация гомеостаза глюкозы. Взаимосвязь между резистентностью к инсулину, уровнем инсулина в плазме и непереносимостью глюкозы в значительной степени опосредуется изменениями концентрации свободных жирных кислот (FFA) в плазме окружающей среды. Пациенты с NIDDM также устойчивы к подавлению инсулином концентрации FFA в плазме, но концентрация FFA в плазме может быть снижена путем относительно небольшого увеличения концентрации инсулина.Следовательно, можно предотвратить повышение концентрации циркулирующих FFA в плазме, если можно секретировать большие количества инсулина. Если гиперинсулинемия не может быть поддержана, концентрация FFA в плазме не будет подавляться нормально, и результирующее увеличение концентрации FFA в плазме приведет к увеличению продукции глюкозы в печени. Поскольку эти события имеют место у людей, которые довольно устойчивы к инсулинстимулированному поглощению глюкозы, очевидно, что даже небольшое увеличение продукции глюкозы в печени может привести в этих условиях к значительной гипергликемии натощак.Хотя гиперинсулинемия может предотвратить явную декомпенсацию гомеостаза глюкозы у инсулинорезистентных лиц, этот компенсаторный ответ эндокринной поджелудочной железы не лишен своей цены. Пациенты с гипертонией, леченные или нелеченные, являются инсулинорезистентными, гипергликемическими и гиперинсулинемическими. Кроме того, была отмечена прямая зависимость между концентрацией инсулина в плазме и артериальным давлением. Гипертония также может быть вызвана у нормальных крыс, если их кормить рационом, обогащенным фруктозой, — вмешательство, которое также приводит к развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии.Развитие гипертонии у нормальных крыс в результате экспериментальных манипуляций, которые, как известно, вызывают инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, дополнительно подтверждает точку зрения о том, что взаимосвязь между тремя переменными может быть причинной. Однако даже если инсулинорезистентность и гиперинсулинемия не связаны с этиологией гипертонии, вполне вероятно, что повышенный риск ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с гипертензией и тот факт, что этот риск, если не снижается с помощью антигипертензивного лечения, обусловлены кластеризация факторов риска ИБС, помимо высокого кровяного давления, связанных с инсулинорезистентностью.К ним относятся гиперинсулинемия, IGT, повышенная концентрация триглицеридов в плазме и пониженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности, все из которых связаны с повышенным риском ИБС. Вероятно, что одни и те же факторы риска играют значительную роль в возникновении ИБС в популяции в целом. На основании этих соображений возникает возможность того, что резистентность к инсулино-стимулированному поглощению глюкозы и гиперинсулинемия вовлечены в этиологию и клиническое течение трех основных родственных заболеваний — NIDDM, гипертонии и CAD.

• Получено 27 июня 1988 г.
• Исправление получено 11 июля 1988 г.
• Принято 11 июля 1988 г.

• Авторские права © 1988 Американской диабетической ассоциации

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия | Уход за диабетом

Реферат

Инсулинорезистентность, недавно признанная сильным предиктором заболевания у взрослых, стала ведущим элементом метаболического синдрома и вновь стала предметом исследований. Состояние возникает, когда уровень инсулина выше ожидаемого по сравнению с уровнем глюкозы.Таким образом, инсулинорезистентность по определению связана с гиперинсулинемией. Растущая распространенность заболеваний, при которых широко распространена инсулинорезистентность, стимулировала исследования причин. Было выявлено множество причин и последствий, но прямому вкладу самого инсулина в создание или поддержание инсулинорезистентности уделялось мало постоянного внимания. Мы исследуем ситуации, когда инсулин сам по себе является непосредственным и важным количественным фактором инсулинорезистентности. 1 ) Мыши, трансфицированные дополнительными копиями гена инсулина, продуцируют базальный и стимулированный уровни инсулина, которые повышаются в два-четыре раза. Мыши имеют нормальный вес, но демонстрируют инсулинорезистентность, гипергликемию и гипертриглицеридемию. 2 ) Сомоги описал пациентов с необычно высокими дозами инсулина и гипергликемией. Эпизоды гипогликемии с высвобождением гормонов, повышающих уровень глюкозы, которые постулировались как виновники в ранних исследованиях, в значительной степени исключались исследованиями, включая постоянный мониторинг уровня глюкозы. 3 ) Крысы и люди, получавшие возрастающие дозы инсулина, демонстрируют как гиперинсулинемию, так и инсулинорезистентность. 4 ) Пульсирующее введение инсулина (а не постоянное) приводит к снижению потребности в инсулине. 5 ) Многие пациенты с инсулиномой с повышенным базальным уровнем инсулина имеют пониженную (но не отсутствующую) чувствительность к введенному инсулину. Таким образом, гиперинсулинемия часто является как результатом, так и движущей силой инсулинорезистентности.

Инсулинорезистентность занимает центральное место в метаболических нарушениях, связанных с ожирением и диабетом 2 типа.Ранние исследования (упомянутые позже в исторических заметках, включая цитирование работы Модана и др.) Были кристаллизованы и реализованы Ривеном (1), который в 1988 г. предположил, что кластер инсулинорезистентности (и, по определению, гиперинсулинемия) нарушение толерантности к глюкозе, аномалии липидов плазмы и гипертония были частью единственного синдрома, синдрома X. Его также называли синдромом инсулинорезистентности, смертельным квартетом и, чаще, метаболическим синдромом.

Совсем недавно Reaven et al. сосредоточились на инсулинорезистентности как ключевой характеристике. В проспективном исследовании 208 человек в возрасте от 4 до 11 лет Facchini et al. (2) показали, что инсулинорезистентность является мощным независимым предиктором широкого спектра серьезных заболеваний, включая инсульт, диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, гипертонию и даже рак. Субъекты из верхнего тертиля инсулинорезистентности показали очень высокую распространенность этих заболеваний, нижний тертиль — очень мало, а средний тертиль показал промежуточную распространенность (рис.1).

Число наблюдаемых клинических событий в зависимости от тертиля инсулинорезистентности на исходном уровне. СА — рак; ИБС, ишемическая болезнь сердца; HT, гипертония; SSPG, стабильный уровень глюкозы в плазме (определяется путем непрерывной инфузии соматостатина, инсулина и глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе 75 г). Концентрации глюкозы в плазме и инсулина определяли каждые 10 минут в течение последних 30 минут инфузии. Среднее значение последних четырех измерений использовалось для определения SSPG.Было 28 событий в высшем тертиле (SSPG> 7,8 ммоль / л), 12 — в промежуточном тертиле (SSPG> 4,4 <7,8 ммоль / л) и ни одного события в наиболее чувствительном к инсулину тертиле (SSPG <4,4 ммоль / л). . Из Facchini et al. (2)

Инсулинорезистентность определяется как пониженная реакция клетки-мишени или всего организма на концентрацию инсулина, воздействию которой она подвергается. Следует признать, что инсулинорезистентность in vivo связана с гиперинсулинемией. В отличие от преобладающего мнения, которое приписывает доминирующую роль инсулинорезистентности, в этой статье мы исследуем возможную роль гиперинсулинемии, особенно в базальном состоянии, в поддержании, расширении или инициации инсулинорезистентности.Особенно примечательной будет серьезность инсулинорезистентности (и величина секреторных дефектов инсулина), вызванная умеренным (двукратным) повышением базальных концентраций инсулина у мышей с трансгенной сверхэкспрессией инсулина. Двукратное повышение уровня базального инсулина часто встречается у пациентов с инсулинорезистентностью, связанной с ожирением или диабетом 2 типа. Мы рассмотрим другие примеры, когда базальная гиперинсулинемия инициирует и значительно способствует развитию инсулинорезистентности. Надеюсь, эта информация поможет нам по-новому взглянуть на ожирение и диабет 2 типа.

ГОРМОН РЕГУЛИРУЕТ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ТКАНЕЙ —

Гормон резко стимулирует свою клетку-мишень и одновременно сбрасывает реакцию клетки-мишени на последующие дозы гормона. Гомологичная десенсибилизация, способность стимулирующего лиганда снижать чувствительность своих клеток-мишеней к его действию, широко распространена. Давайте рассмотрим два крайних примера, когда постоянно высокий уровень гормона полностью снижает чувствительность клетки-мишени к последующему действию этого гормона.

Пациенты с хориокарциномой с очень высоким уровнем хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) могут не проявлять признаков избытка гонадотропинов (3) и не реагируют на введенный хорионический гонадатропин человека (4).В экстрактах опухоли есть биологически активный гормон. После излечения опухоли пациенты чувствительны к введению хорионического гонадатропина человека.

Более знакомый пример — гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ). В нормальных условиях GnRH секретируется пульсирующе. Когда этот паттерн секреции имитируется экзогенными инъекциями, у пациентов с нарушением высвобождения и / или функции GnRH может быть индуцирована фертильность. Когда гормон назначается постоянно, фертильность и другие его эффекты блокируются.Действительно, эта особенность гормона используется терапевтически у пациентов с идиопатическим преждевременным половым созреванием. При постоянно повышенном уровне ГнРГ преждевременное половое созревание подавляется. Удаление гормона быстро сопровождается возобновлением опушения (5).

В обоих случаях высокий уровень гормона приводит к практически полной невосприимчивости к гормону. Устранение нечувствительности происходит путем удаления избытка гормона. В случае инсулинорезистентности чувствительность клеток-мишеней значительно снижается, но никогда полностью не теряется.Резкое повышение уровня инсулина является стимулятором, но постоянно повышенные уровни инсулина снижают чувствительность клеток-мишеней за счет множества механизмов, включая эффекты на уровне рецептора инсулина (6) и на нескольких участках за пределами рецептора (7,8). Устойчиво повышенный уровень инсулина, не зависящий от его происхождения, обычно приводит к генерализованной инсулинорезистентности. Способность инсулина снижать чувствительность клеток-мишеней к его собственным эффектам лучше всего проиллюстрирована на группе мышей с хронической сверхэкспрессией инсулина.

ТРАНСГЕННАЯ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ—

Мышей стабильно трансфицировали 0, 8 или 32 дополнительными копиями гена человеческого инсулина (9). У трансфицированных мышей был повышенный базальный уровень инсулина в плазме, который был соответственно в два и четыре раза выше нормы. У них был нормальный вес и нормальный уровень глюкозы натощак, но у них был повышенный уровень глюкозы после приема пищи, связанный с преувеличенной реакцией инсулина на глюкозу (рис. 2). У мышей также отмечалось снижение гипергликемии во время теста на толерантность к инсулину (рис.3). Инсулинорезистентность, вызванная гиперинсулинемией, была связана со снижением связывания с рецепторами инсулина, а также со значительной гипертриглицеридемией, которая коррелировала со степенью гиперинсулинемии. Мы пришли к выводу, что гиперинсулинемия в базальном состоянии приводит к генерализованной инсулинорезистентности, связанной с нарушениями метаболизма глюкозы и секреции инсулина. То, что эти мыши были худыми, не вырабатывали антител к инсулину и имели нормальную глюкозу натощак, упростило интерпретацию результатов.

Тесты на толерантность к глюкозе у трансгенных гиперинсулинемических (худых) мышей. После ночного голодания животным внутрибрюшинно вводили глюкозу (2 мг / г массы тела). Образцы крови брали в моменты времени до 120 мин после инъекции для измерения глюкозы в плазме ( A ) и инсулина в плазме ( B ). Каждая точка представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка девяти или более отдельных измерений. По материалам Marban and Roth (9).

Тесты на толерантность к инсулину у трансгенных гиперинсулинемических (худых) мышей.Мышам внутрибрюшинно вводили инсулин (0,5 мЕд / г массы тела). Кровь для определения глюкозы брали до и через 30 и 60 минут после инъекции инсулина. Каждая точка представляет собой среднее значение ± стандартная ошибка 6-10 индивидуальных определений глюкозы. * P <0,02 по сравнению с контролем. По материалам Marban and Roth (9).

ИНСУЛИНУСТОЙЧИВОСТЬ НАРУШАЕТ ИНСУЛИНОВУЮ СЕКРЕЦИЮ —

Диабет 2 типа часто связан с базальной гиперинсулинемией, пониженной чувствительностью к инсулину и нарушениями высвобождения инсулина.У трансгенных мышей базальная гиперинсулинемия и снижение чувствительности клеток-мишеней к инсулину были связаны с нарушением высвобождения инсулина из β-клеток. Было отложенное начало секреции инсулина в ответ на глюкозу, за которым следовала длительная гиперинсулинемическая фаза. Связаны ли эти нарушения с инсулинорезистентностью на уровне β-клеток? Можно ли ожидать нарушения секреции инсулина при любом состоянии, связанном с генерализованной гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью? В этом разделе мы суммируем данные, показывающие, что резистентность к инсулину, ограниченная β-клетками поджелудочной железы, способна вызывать серьезные нарушения секреции инсулина.

Генетическое удаление рецептора инсулина только в β-клетках поджелудочной железы мышей вызывает нарушение секреции инсулина, подобное тому, которое наблюдается при диабете 2 типа (10). У мышей наблюдается потеря первой фазы секреции инсулина в ответ на глюкозу, но не на аргинин, как это наблюдается у людей с диабетом 2 типа. У мышей с нокаутом β-клеточно-специфических рецепторов инсулина (βIRKO) наблюдается прогрессивное нарушение толерантности к глюкозе в течение 6 месяцев. Механизм этого эффекта сложен, но снижение массы β-клеток и количества островков кажется незначительным (Таблица 1) (11).Эти исследования продемонстрировали важную роль пути инсулинового ответа в функции нормальных β-клеток поджелудочной железы. Инсулинорезистентность на уровне β-клеток в сочетании с периферической инсулинорезистентностью может предоставить объединяющую гипотезу для объяснения патофизиологии диабета 2 типа у людей.

Дефекты секреции инсулина в нокаутных моделях

В дополнительном исследовании делеция рецептора IGF-I только в β-клетках привела к гиперинсулинемии (как натощак, так и после еды) и непереносимости глюкозы без снижения массы β-клеток (12).Аналогичным образом, модель на мышах, лишенная функциональных рецепторов как для инсулина, так и для IGF-I только в β-клетках (βDKO), показывала нормальный уровень островковых клеток до 5 дней, что указывает на то, что пути инсулина и IGF-1 не важны для островковых клеток. развитие (13). Однако на этой же мышиной модели наблюдалось значительное снижение уровней островковых клеток через 2 недели. Кроме того, через 3 недели после рождения у них развился диабет. Взятые вместе, эти данные, а также данные других родственных моделей нокаута предполагают, что инсулин и IGF-1-зависимые пути не являются критическими для развития β-клеток, но снижение действия этих гормонов в β-клетках вызывает дефекты секреции инсулина и возможно даже диабет.

ОБЗОР ПЕРВИЧНОЙ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИИ У VIVO—

Начиная с 1938 г., Somogyi сообщал о пациентах с плохо контролируемой гипергликемией, получавших неожиданно большие дозы инсулина, у которых гипергликемия уменьшалась за счет уменьшения (а не увеличения) дозы инсулина (14). Он объяснил это явление эпизодами гипогликемии (часто невыявленными), которые провоцировали выброс контррегулирующих гормонов. Недавние исследования, в том числе исследования таких пациентов с помощью чувствительных методов, которые исключили предшествующую гипогликемию как причину, поставили под сомнение его первоначальное объяснение (15).Мы предполагаем, что инсулино-индуцированная резистентность к инсулину является наиболее вероятным механизмом.

Инсулинорезистентность связана с постоянным воздействием высоких уровней инсулина. Независимо от того, была ли на первом месте инсулинорезистентность или базальная гиперинсулинемия, сама гиперинсулинемия может закрепить инсулинорезистентность. Несколько исследований in vivo, в которых инсулин вводили в высоких дозах (аналогичных тем, которые обнаруживаются при инсулинорезистентных состояниях), подтвердили, что базальная гиперинсулинемия может приводить к инсулинорезистентности.Увеличение доз инсулина НПХ у крыс уменьшало количество рецепторов инсулина на тканях-мишенях с соответствующим снижением чувствительности клеток к инсулину (16). Используя аналогичную технику введения крысам постепенно увеличивающихся доз инсулина НПХ, было продемонстрировано как подавление рецепторов инсулина, так и пострецепторные дефекты (17). Rizza et al. (18) обнаружили, что непрерывная (40-часовая) гиперинсулинемия у людей значительно снижает утилизацию глюкозы и общий метаболизм глюкозы при субмаксимальных и максимально эффективных концентрациях инсулина в плазме.Эти исследования показывают, что гиперинсулинемия на уровнях, аналогичных тем, которые наблюдаются при многих инсулинорезистентных состояниях, может вызывать инсулинорезистентность.

ПУЛЬСАТИЛ ИНСУЛИН СНИЖАЕТ ДЕСЕНСИБИЛИЗАЦИЮ —

Исследования, сравнивающие непрерывное и пульсирующее введение инсулина, дополнительно подтвердили гипотезу о том, что непрерывная гиперинсулинемия может вызывать инсулинорезистентность. У здоровых субъектов пульсирующая доставка инсулина имела более сильный гипогликемический эффект, чем непрерывная доставка (19–21).Этот феномен также был показан у пациентов с диабетом (21–23), а также на модели диабета на животных (24).

Эффективность многих гормонов выше, если они секретируются колебательным или пульсирующим образом. Лютеинизирующий гормон, гонадолиберин, гормон роста и адренокортикотропный гормон демонстрируют пульсирующие паттерны высвобождения. Теоретическое преимущество прерывистого высвобождения состоит в том, чтобы минимизировать десенсибилизацию, тем самым усиливая действие гормона. Подобно другим гормонам, высвобождение инсулина является пульсирующим, с быстрыми импульсами низкой амплитуды каждые 8-15 минут (25,26), а также более медленными ультрадианными колебаниями (27,28).Колебательные паттерны считаются важными для поддержания уровня глюкозы в пределах нормы.

Усиленное действие инсулина в условиях пульсирующего высвобождения было подтверждено исследованиями in vitro, в которых гепатоциты перфузировали либо постоянной, либо пульсирующей доставкой инсулина. Экспрессия рецептора инсулина была значительно выше в гепатоцитах, подвергшихся воздействию осциллирующих концентраций инсулина по сравнению с непрерывным воздействием инсулина (29). Более того, изолированные адипоциты крысы, подвергшиеся постоянной гиперинсулинемии, приводили к дозозависимой потере рецепторов инсулина, а также к заметному пострецепторному дефекту транспорта глюкозы (30).В инсулинорезистентных состояниях непрерывное воздействие инсулина без пульсации может вызвать инсулинорезистентность.

БАЗАЛЬНАЯ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ С ИНСУЛИНОМАМИ—

Пациенты с инсулиномой представляют собой альтернативные условия для изучения влияния стойкой базальной гиперинсулинемии на чувствительность к инсулину. Подобно пациентам с инсулинорезистентностью из-за других состояний, пациенты с инсулиномой имеют следующее: 1 ) повышенный уровень циркулирующего инсулина, 2 ) инсулинорезистентность, 3 ) нарушение секреции инсулина в ответ на глюкозу (31,32), 4 ) увеличение длинной изоформы (более низкая аффинность связывания инсулина) рецептора инсулина (33), 5 ) снижение эффектов инсулина на рецепторных и пострецепторных сайтах (34,35) и 6 ) снижение чувствительности к инсулин во время клэмп-исследований (36).Хирургическая резекция инсулиномы полностью восстановила метаболизм глюкозы и чувствительность к инсулину после нормализации секреции инсулина β-клетками (36,37).

Хотя пациенты с инсулиномой в некоторых отношениях отличаются от других пациентов с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (например, иммунологические анализы инсулина могут переоценивать биоактивность циркулирующего инсулина у пациентов с инсулиномой; базальная секреция опухоли может подавлять нормальную поджелудочную железу), первичная гиперинсулинемия остается доминирующей чертой.

МЕХАНИЗМЫ ИНСУЛИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ К ИНСУЛИНУ —

Как и другие гормоночувствительные пути, внутриклеточный путь действия инсулина постоянно регулируется множеством влияний. В этом разделе мы сосредоточимся на влиянии самого инсулина на чувствительность его собственного пути с особым акцентом на гомологичную десенсибилизацию, то есть демпфирующий эффект, производимый постоянным воздействием на клетки-мишени стимулирующих уровней инсулина.

Рецептор инсулина сам по себе является хорошо изученным посредником отрицательной обратной связи, который включает снижение сродства к рецептору, уменьшение количества рецепторов, экспонируемых на поверхности клетки-мишени, и снижение эффективности рецептора как передатчика стимулирующих сигналов. .Каждый рецептор инсулина имеет два сайта связывания инсулина. Одна молекула инсулина связывается с высоким сродством, тогда как связывание второй молекулы инсулина происходит с более низким сродством (38). При увеличении концентрации инсулина занятость рецепторных участков увеличивается, но уменьшается среднее сродство («отрицательная кооперативность») (39).

Другой механизм индуцированной инсулином регуляции сродства к рецептору осуществляется посредством регулирования относительной доли двух молекулярных изоформ (40) рецептора инсулина.Непрерывное воздействие инсулина приводит к снижению доли коротких (с более высоким сродством) изоформ к длинным (с более низким сродством) изоформ. Относительный вклад изменений производительности в скорость разложения полностью не установлен.

Непрерывное воздействие инсулина вызывает уменьшение количества рецепторов, экспонируемых на поверхности клетки, за счет стимуляции интернализации, а также деградации рецепторов, занятых гормонами (6). Рецептор инсулина представляет собой тирозинкиназу, которая активируется и затем передает свое стимулирующее сообщение, способствуя фосфорилированию выбранных тирозинов на рецепторе и на пострецепторных партнерских молекулах, таких как члены семейства субстратов рецептора инсулина IRS-1 и IRS-2 в семействе инсулинов. рецепторные субстраты.При постоянном воздействии инсулина киназная активность рецептора снижается, вероятно, из-за комбинированного воздействия фосфорилирования остатков серина на рецептор, дефосфорилирования тирозинов под действием фосфатаз и связывания ингибирующих молекул (41–45).

Рецептор-опосредованное фосфорилирование тирозина активирует нижестоящие белки, особенно белки IRS (упомянутые ранее), чтобы способствовать последующей активации клетки-мишени. Белки IRS также фосфорилируются по остаткам серина (и треонина), вероятно, под действием нескольких киназ.Фосфорилированные серином формы белков IRS обладают пониженной способностью активировать элементы, расположенные ниже по течению, а также действуют выше по течению, подавляя активность рецептора инсулина.

Несколько других молекул ниже по течению инсулинового пути (например, m -TOR и фосфатидилинозитол-3-киназа) передают процесс активации ниже по течению, а также обеспечивают восходящие сигналы отрицательной обратной связи. Кроме того, хроническое воздействие инсулина на клетку может привести к снижению концентрации нижестоящих элементов, включая ключевые компоненты, такие как белки IRS (44,45).

Инсулино-стимулированный путь, как отмечалось в начале этого раздела, регулируется гетерологичными агентами. Интересно, что некоторые из этих гетерологичных модификаторов (например, фактор некроза опухоли и свободные жирные кислоты) сами находятся под влиянием инсулина (46,47).

Этот краткий поверхностный обзор показывает, что инсулин регулирует собственную чувствительность. Механизмы действуют в зависимости от концентрации и времени. Они сложны и пока еще не полностью определены. Пути различаются между клетками-мишенями, между путями внутри отдельной клетки-мишени, а также между патологическими состояниями и отдельными пациентами.Несмотря на то, что сложность пугает, она предоставляет возможности для конкретных терапевтических вмешательств.

ИСТОРИЧЕСКИЕ ЗАПИСИ —

Инсулинорезистентность была первоначально выявлена ​​у пациентов, получавших инсулин, которым требовались более высокие, чем обычно, дозы инсулина. Ранними причинами были признаны инфекции, эндокринопатии, аллергия на инсулин и (позднее) антитела к инсулину (48–51).

Распознавание инсулинорезистентности у пациентов, не получавших инсулин, ожидало введения 1 ) теста на толерантность к инсулину, 2 ) измерения эффектов инсулина, введенного в артериальную кровь предплечья (52,53), 3 ) иммуноанализ инсулина (первый надежный количественный показатель эндогенного циркулирующего инсулина) (54) и 4 ) клэмп-методики.

Наше обсуждение здесь посвящено умеренной инсулинорезистентности, то есть уменьшению в несколько раз чувствительности к инсулину (крайняя инсулинорезистентность, например, 5-10-кратное или более снижение чувствительности к инсулину, было впервые описано у пациентов с липоатрофией). диабет, а затем у пациентов с высокими концентрациями антиинсулиновых антител после лечения инсулином). Позже в список были добавлены пациенты с аутоантителами к рецептору инсулина и пациенты с врожденными дефектами рецептора инсулина.

В период, непосредственно предшествовавший широкому распространению иммуноанализа, преобладали биоанализы, которые выявляли компоненты плазмы, снижающие действие инсулина в этих анализах; все эти вещества были названы антагонистами циркулирующего инсулина (55–57). Иммуноанализ сметал все, кроме циркулирующих антиинсулиновых антител и четко определенных гормонов, таких как катехоламины, глюкокортикоиды, гормон роста и глюкагон. Иммуноанализ также оставил отрицательное отношение к другим циркулирующим антагонистам или ингибиторам действия инсулина.По нашему мнению, PC-1 и другие четко определенные циркулирующие молекулы заслуживают большего внимания, чем им уделялось. Оглядываясь назад, весьма вероятно, что циркулирующим антагонистом действия инсулина, который все искали, может быть сам инсулин. Введение прямых исследований рецептора инсулина (а затем и пострецепторных путей) сделало эти открытия возможными.

В то время как инсулинорезистентность в целом была связана с метаболизмом глюкозы, а затем и с другими субстратами у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа, связь между гиперинсулинемией и другими состояниями появилась позже.В 1981 г. гиперинсулинемия была приписана патогенетической роли гипертонии с ожирением из-за повышенной задержки натрия почками (58). В 1985 году Modan et al. (59) предположили, что гиперинсулинемия, отражающая периферическую инсулинорезистентность, связана с гипертонией, ожирением и непереносимостью глюкозы у людей, а в 1988 г. Modan et al. (60) далее сообщили, что гиперинсулинемия характеризуется совместным нарушением липидов плазмы. В том же году Ривен (1) предложил термин «синдром X» для группы инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, аномалий липидов плазмы и гипертензии, которая теперь обычно называется метаболическим синдромом.

ВЫВОДЫ / ПЕРСПЕКТИВЫ —

Гиперинсулинемия в базальном состоянии любого происхождения вызывает широко распространенную инсулинорезистентность. Будут затронуты все ткани, которые имеют пути рецепторов инсулина, включая β-клетки поджелудочной железы и, возможно, мозг (61,62). Нарушение передачи сигналов инсулина в β-клетках нарушает стимулируемое глюкозой высвобождение инсулина. В устойчивом состоянии базальная гиперинсулинемия вызывает и поддерживает инсулинорезистентность независимо от того, где началась патология. Гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и нарушение высвобождения инсулина, стимулированного глюкозой, биологически взаимосвязаны.Один процесс (гиперинсулинемия) может вызвать все три одновременно.

Есть несколько факторов, которые способствуют высвобождению инсулина. В базальном состоянии уровни свободных жирных кислот частично стимулируют высвобождение инсулина. У лиц с ожирением высокий уровень свободных жирных кислот, и это может быть основным фактором гиперинсулинемии, присутствующей у этих пациентов (63). Базальный уровень инсулина является настолько важным фактором, определяющим чувствительность к инсулину, что важно понимать множество элементов, которые вызывают гиперинсулинемию в базальном состоянии.Возможно, стимул к базальной гиперинсулинемии зависит от пациента и / или болезненного состояния.

Одной из характеристик гиперинсулинемических состояний, в частности метаболического синдрома, является повышенный уровень воспалительных маркеров, включая цитокины и С-реактивный белок (64). Многие клетки врожденной иммунной системы чувствительны к инсулину и снижают выработку цитокинов при концентрациях инсулина, которые обычно встречаются in vivo (46,47). Возможно, воспалительный фон, связанный с ожирением, может быть связан с инсулинорезистентностью на уровне воспалительных клеток.

Базальная гиперинсулинемия увековечивает инсулинорезистентность с помощью широкого ряда механизмов. Были определены свободные жирные кислоты и другие стимуляторы секреции инсулина, и эти факторы могут быть начальными инсультами, которые вызывают избыточную секрецию инсулина. Понимание патофизиологии базальной гиперинсулинемии может помочь в разработке эффективных и специфических методов лечения.

ДОБАВЛЕНИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ —

Широко рекомендуемый подход к контролю гипергликемии, который мы поддерживаем, заключается в добавлении препарата парентерального инсулина, который обеспечивает постоянную фоновую добавку к циркулирующему инсулину в течение 12–24 часов для увеличения или замещения секреции базального инсулина in vivo.Мы согласны с тем, что опытным путем эта практика улучшает контроль гликемии. Мы предполагаем, что если бы можно было вводить базальный инсулин в виде прерывистых коротких болюсов, контроль гликемии был бы равным (или лучшим), достигнутым меньшими дозами инсулина и меньшей системной инсулинорезистентностью.

Паратироидный гормон является еще одним ярким примером того, как гомологичный гормон регулирует чувствительность клеток-мишеней. При постоянном приеме гормонов (например, при гиперпаратиреозе) кости плавятся, а при периодическом приеме они резко строятся.

Гипоталамическое ожирение, по-видимому, является еще одним примером инсулинорезистентности, когда гиперинсулинемия может быть движущей силой инсулинорезистентности (65).

Сноски

• Авторы этой статьи не заявляют о соответствующей двойственности интереса.

  Эта статья основана на презентации на 1-м Всемирном конгрессе по борьбе с диабетом, ожирением и гипертонией (CODHy). Конгресс и публикация этой статьи стали возможными благодаря неограниченным образовательным грантам от MSD, Roche, санофи-авентис, Novo Nordisk, Medtronic, LifeScan, World Wide, Eli Lilly, Keryx, Abbott, Novartis, Pfizer, Generx Biotechnology, Schering, и Джонсон и Джонсон.

Каталожные номера

1. ↵

   Ривен GM: Лекция Бантинга: роль инсулинорезистентности в болезнях человека. Диабет 37: 1595–1607, 1988

2. ↵

   Facchini FS, Hua N, Abbasi F, Reaven GM: инсулинорезистентность как предиктор возрастных заболеваний. J Clin Endocrinol Metab 86: 3574–3578, 2001

3. ↵

   Берковиц Р.С., Гольдштейн Д.П .: Прогресс медицины: опухоли хориона. N Engl J Med 335: 1740–1748, 1996

4. ↵

   Conti M, Harwood JP, Hsueh AJW, Dufau ML, Catt KJ: Гонадотропин-индуцированная потеря рецепторов гормонов и десенсибилизация аденилатциклазы в яичниках.J Biol Chem 251: 7729–7731, 1976

5. ↵

   Manasco PK, Peskovitz OH, Hill SC, Jones JM, Barnes KM, Hench KD, Loriaux DL, Cutler GB Jr: шестилетние результаты лечения агонистами лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона (LHRH) у детей с LHRH-зависимым преждевременным половым созреванием. J Pediatr 115: 105–108, 1989

6. ↵

   Gavin JR III, Roth J, Neville DM Jr, De Meyts P, Buell DN: Инсулинозависимая регуляция концентраций рецепторов инсулина: прямая демонстрация в культуре клеток.Proc Natl Acad Sci U S A 71: 84–88, 1974

7. ↵

   Le Marchand Y, Loten EG, Assimacopoulos-Jeannet F, Forgue ME, Freychet P, Jeanrenaud B: Эффект голодания и стрептозотоцина у мышей с ожирением и гипергликемией ( ob / ob ): очевидное отсутствие прямой связи между инсулином связывающие и инсулиновые эффекты. Диабет 26: 582–590, 1977

8. ↵

   Zick Y: роль киназ Ser / Thr в разъединении передачи сигналов инсулина. Int J Obes 27 (Дополнение.3): S56 – S60, 2003

9. ↵

   Marban SL, Roth J: Трансгенная гиперинсулинемия: мышиная модель инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы без ожирения. В уроках диабета животных VI. 6-е изд. Шафрир Э., Бостон, Биркхаузер, 1996, стр. 201–224

10. ↵

    Kulkarni RN, Brüning JC, Winnay JN, Postic C, Magnuson MA, Kahn CR: Тканевый нокаут рецептора инсулина в β-клетках поджелудочной железы создает дефект секреции инсулина, подобный таковому при диабете 2 типа.Cell 96: 329–339, 1999

11. ↵

    Отани К., Кулькарни Р.Н., Болдуин А.С., Круцфельдт Дж., Уэки К., Стоффель М., Кан CR, Полонски К.С.: Уменьшение массы β-клеток и изменение чувствительности к глюкозе ухудшают секреторную функцию инсулина у мышей βIRKO. Am J Physiol Endocrinol Metab 286: E41 – E49, 2004

12. ↵

    Kulkarni RN, Holzenberger M, Shih DQ, Ozcan U, Stoffel M, Magnuson MA, Kahn CR: β-клеточная делеция рецептора Igf1 приводит к гиперинсулинемии и непереносимости глюкозы, но не изменяет массу β-клеток.Нат Генет 31: 111–115, 2002

13. ↵

    Ueki K, Okada T, Hu J, Liew CW, Assmann A, Dahlgren GM, Peters J, Shackman JG, Zhang M, Artner I, Satin LS, Stein R, Holzenberger M, Kennedy RT, Kahn CR, Kulkarni RN: Общая резистентность к инсулину и IGF-1 в β-клетках поджелудочной железы вызывает явный диабет. Нат Генет 38: 583–588, 2006

14. ↵

    Somogyi M, Kirstein M: Инсулин как причина крайней гипергликемии и нестабильности. Неделя Bull St Louis M Soc 32: 498, 1938

15. ↵

    Хой-Хансен Т., Педерсен-Бьергаард У., Торстейнссон Б. Возвращение к феномену Сомоджи с использованием непрерывного мониторинга уровня глюкозы в повседневной жизни.Диабетология 48: 2437–2438, 2005

16. ↵

    Kobayashi M, Olefsky JM: Влияние экспериментальной гиперинсулинемии на связывание инсулина и транспорт глюкозы в изолированных адипоцитах крысы. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 235: E53 – E62, 1978

17. ↵

    Мартин С., Десаи К.С., Штайнер Г.: Рецепторная и пострецепторная инсулинорезистентность, индуцированная гиперинсулинемией in vivo . Can J Physiol Pharmacol 61: 802–807, 1983

18. ↵

    Rizza RA, Mandarino LJ, Genest J, Baker BA, Gerich JE: Производство инсулинорезистентности гиперинсулинемией у человека.Диабетология 28: 70–75, 1985

19. ↵

    Мэтьюз Д.Р., Нейлор Б.А., Джонс Р.Г., Уорд Г.М., Тернер Р.К.: Пульсирующий инсулин обладает более сильным гипогликемическим эффектом, чем непрерывная доставка. Диабет 32: 617–621, 1983

20. Schmitz O, Arnfred J, Nielsen OH, Beck-Nielsen H, Orskov H: Поглощение глюкозы и пульсирующая инфузия инсулина: эугликемический зажим и [3- ³ H] исследования глюкозы у здоровых субъектов. Acta Endocrinol (Копен) 113: 559–563, 1986

21. ↵

    Paolisso G, Sgambato S, Torella R, Varricchio M, Scheen A, D’Onofrio F, Lefebvre PJ: Импульсная доставка инсулина более эффективна, чем непрерывная инфузия, в модулировании функции островковых клеток у здоровых субъектов и пациентов с диабетом 1 типа.J Clin Endocrinol Metab 66: 1220–1226, 1988

22. Paolisso G, Sgambato S, Passariello N, Scheen A, D’Onofrio F, Lefebvre PJ: Повышенная эффективность пульсирующего инсулина у диабетиков 1 типа критически зависит от уровня глюкагона в плазме. Диабет 35: 566–570, 1987

23. ↵

    Bratusch-Marrain PR, Komjati M, Waldhausl WK: Эффективность пульсирующего и непрерывного введения инсулина на производство глюкозы в печени и утилизацию глюкозы у людей с диабетом 1 типа.Диабет 35: 922–926, 1986

24. ↵

    Koopmans SJ, Sips HCM, Krans HMJ, Radder JK: Пульсирующая внутривенная замена инсулина у стрептозотоциновых диабетических крыс более эффективна, чем непрерывная доставка: эффекты на гликемический контроль, инсулино-опосредованный метаболизм глюкозы и липолиз. Диабетология 39: 391–400, 1996

25. ↵

    Ланг Д.А., Мэтьюз Д.Р., Пето Дж., Тернер Р.С.: Циклические колебания базальной концентрации глюкозы в плазме и концентрации инсулина у людей.N Engl J Med 301: 1023–1027, 1979

26. ↵

    Hansen BC, Jen KC, Pek SB, Wolfe RA: Быстрые колебания инсулина, глюкагона и глюкозы в плазме у людей с ожирением и нормальным весом. J Clin Endocrinol Metab 54: 785–792, 1982

27. ↵

    Саймон С., Фоллениус М., Бранденбергер Г.: Постпрандиальные колебания уровня глюкозы в плазме, инсулина и С-пептида у человека. Диабетология 30: 769–773, 1987

28. ↵

    Polonsky KS, Given BD, Van Cauter E: 24-часовые профили и пульсирующие паттерны секреции инсулина у здоровых и страдающих ожирением субъектов.J Clin Invest 81: 442–448, 1988

29. ↵

    Goodner CJ, Sweet IR, Harrison HC: Быстрое снижение и возврат поверхностных рецепторов инсулина после воздействия коротких импульсов инсулина в перфузируемых гепатоцитах крысы. Диабет 37: 1316–1323, 1988

30. ↵

    Marshall S, Olefsky JM: Влияние инкубации инсулина на связывание инсулина, транспорт глюкозы и деградацию инсулина изолированными адипоцитами крысы. J Clin Invest 66: 763–772, 1980

31. ↵

    Nankervis A, Proietto J, Aitken P, Alford F: Гиперинсулинемия и нечувствительность к инсулину: исследования на предметах с инсулиномой.Диабетология 28: 427–431, 1985

32. ↵

    Del Prato S, Riccio A, de Kreutzenberg SV, Dorella M, Avogaro A, Marescotti MC, Tiengo A: Механизм гипогликемии натощак и сопутствующей инсулинорезистентности у пациентов с инсулиномой. Метаболизм 42: 24–29, 1993

33. ↵

    Sbraccia P, D’Adamo M, Leonetti F, Caiola S, Iozzo P, Giaccari A, Buongiorno A, Tamburrano G: Хроническая первичная гиперинсулинемия связана с измененным сплайсингом мРНК инсулинового рецептора в мышцах пациентов с инсулиномой.Диабетология 39: 220–225, 1996

34. ↵

    Bar R, Gorden P, Roth J, Siebert CW: Рецепторы инсулина у пациентов с инсулиномами: изменения сродства к рецепторам и концентрации. J Clin Endocrinol Metab 44: 1210–1213, 1977

35. ↵

    Škrha J, Šindelka G, Haas T, Hilgertová J, Justová V: Сравнение чувствительности к инсулину у пациентов с инсулиномой и сахарным диабетом 2 типа с ожирением. Horm Metab Res 28: 595–598, 1996

36. ↵

    Škrha J, Hilgertová J, Justová V: Действие инсулина у пациентов с инсулиномой под влиянием фармакологической и хирургической терапии.Exp Clin Endocrinol 101: 360–364, 1993

37. ↵

    Pontiroli AE, Alberetto M, Capra F, Pozza G: Техника зажима глюкозы для исследования пациентов с гипогликемией: инсулинорезистентность как признак инсулиномы. J Endocrinol Invest 13: 241–245, 1990

38. ↵

    De Meyts P, Bianco AR, Roth J: Взаимодействие сайт-сайт между рецепторами инсулина: характеристика отрицательной кооперативности. J Biol Chem 251: 1877–1888, 1976

39. ↵

    De Meyts P, Roth J, Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA: Взаимодействие инсулина с его рецепторами: экспериментальные доказательства отрицательной кооперативности.Biochem Biophys Res Commun. 55: 154–161, 1973

40. ↵

    Сейно С., Белл Г.И.: Альтернативный сплайсинг информационной РНК рецептора человеческого инсулина. Biochem Biophys Res Commun. 159: 312–316, 1989

41. ↵

    Зик Й., Грюнбергер Дж., Подскальный Дж. М., Монкада В., Тейлор С. И., Горден П., Рот Дж.: Инсулин стимулирует фосфорилирование сериновых остатков в растворимых рецепторах инсулина. Biochem Biophys Res Commun 116: 1129–1135, 1983

42. Kusari J, Kenner KA, Suh KI, Hill DE, Henry RR: Активность тирозинфосфатазы протеина скелетных мышц и содержание протеина тирозинфосфатазы 1B связаны с действием и резистентностью инсулина.J Clin Invest 93: 1156–1162, 1994

43. Кребс Д.Л., Hilton DJ: Новая роль SOCS в действии инсулина: супрессор передачи сигналов цитокинов. Научно-исследовательский институт СТКЭ ПЭ6, 2003 г.

44. ↵

    Зик Y: Инсулинорезистентность: разобщение инсулиновой передачи сигналов на основе фосфорилирования. Trends Cell Biol 11: 437–441, 2001

45. ↵

    Paz K, Hemi R, LeRoith D, Karasik A, Elhanany E, Kanety H, Zick Y: Молекулярная основа инсулинорезистентности: повышенное фосфорилирование серина / треонина IRS-1 и IRS-2 ингибирует их связывание с прилегающей к мембране областью рецептора инсулина и ухудшает их способность подвергаться индуцированному инсулином фосфорилированию тирозина.J Biol Chem 272: 29911–29918, 1997

46. ↵

    Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A: Воспаление: связь между инсулинорезистентностью, ожирением и диабетом. Тенденции Immunol 25: 4–7, 2004

47. ↵

    Рот Дж., Цян X, Марбан С.Л., Редель Х., Лоуэлл Британская Колумбия: Пандемия ожирения: где мы были и куда идем? Obes Res 12: 88S – 101S, 2004

48. ↵

    Шерилл Дж. У., Лоуренс Р. Младший: Инсулинорезистентность: задействованные механизмы и влияние инфекции и охлаждения.США Armed Forces Med J 1: 1399–1409, 1950

49. Lowell FC: Иммунологические исследования инсулинорезистентности. I. Сообщение о случае изменения резистентности к инсулину и аллергии на него. J Clin Invest 23: 225–231, 1944

50. Sherman WB: Случай сосуществования аллергии на инсулин и инсулинорезистентности. J Allergy 21: 49–54, 1950

51. ↵

    Паниагуа МЭ: инсулинорезистентность; обзор предмета и представление двух кейсов.Bol Asoc Med PR 42: 17–29, 1950

52. ↵

    Rabinowitz D, Zierler KL: метаболизм предплечья при ожирении и его ответ на внутриартериальный инсулин: характеристика инсулинорезистентности и доказательства адаптивного гиперинсулинизма. J Clin Invest 41: 2173–2181, 1962

53. ↵

    Zierler KL, Rabinowitz D: Роли инсулина и гормона роста, основанные на исследованиях метаболизма предплечья у человека. Медицина 42: 385, 1963

54. ↵

    Ялоу Р.С., Берсон С.А.: Иммуноанализ эндогенного инсулина плазмы у человека.J Clin Invest 39: 1157–1175, 1960

55. ↵

    Baird CW, Bornstein J: Плазменный инсулин и инсулинорезистентность. Ланцет 1: 1111–1113, 1957

56. Vargas L, Taylor KW, Randle PJ: Инсулин и ингибитор поглощения глюкозы белковой фракцией нормальной плазмы человека. Biochem J 77: 43–47, 1960

57. ↵

    Валланс-Оуэн Дж .: Антагонисты инсулина. Br Med Bull 16: 214–218, 1960

58. ↵

    DeFronzo RA: Влияние инсулина на почечный метаболизм натрия: обзор с клиническими последствиями.Диабетология 21: 165–171, 1981

59. ↵

    Modan M, Halkin H, Almog S, Lusky A, Eshkol A, Shefi M, Shitrit A, Fuchs Z: Гиперинсулинемия: связь между гипертонией, ожирением и непереносимостью глюкозы. J Clin Invest 75: 809–817, 1985

60. ↵

    Modan M, Halkin H, Lusky A, Segal P, Fuchs Z, Chetrit A: Гиперинсулинемия характеризуется совместным нарушением уровней ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП в плазме: популяционное исследование. Артериосклероз 8: 227–236, 1988

61. ↵

    Plum L, Belgardt BF, Brüning JC: Центральное действие инсулина на энергетический и глюкозный гомеостаз.J Clin Invest 116: 1761–1766, 2006

62. ↵

    Porte D, Baskin DG, Schwartz MW: Передача сигналов инсулина в центральной нервной системе: критическая роль в метаболическом гомеостазе и заболевании от C. elegans к человеку. Диабет 54: 1264–1276, 2005

63. ↵

    Boden G, Chen X, Iqbal N: резкое снижение уровня жирных кислот в плазме снижает базальную секрецию инсулина у диабетиков и недиабетиков. Диабет 47: 1609–1612, 1998

64. ↵

    Rutter MK, Meigs JB, Sullivan LM, D’Agostino RB, Wilson PWF: C-реактивный белок, метаболический синдром и прогнозирование сердечно-сосудистых событий в исследовании потомства Framingham.Тираж 110: 380–385, 2004 г.

65. ↵

    Lustig RH, Hinds PS, Ringwald-Smith K, Christensen RK, Kaste SC, Schreiber RE, Rai SN, Lensing SY, Wu S, Xiong X: терапия гипоталамическим ожирением у детей с применением октреотида: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование . J Clin Endocrinol Metab 88: 2586–2592, 2003

Инсулинорезистентность: общие сведения, патофизиология, этиология

Инсулинорезистентность: обзор и многое другое

Инсулинорезистентность, также известная как нарушение толерантности к глюкозе, — это состояние, при котором ваше тело не реагирует на инсулин должным образом.Он может прогрессировать до преддиабета или метаболического синдрома. Если не лечить, могут развиться долгосрочные осложнения, в том числе диабет 2 типа, сердечные и сосудистые заболевания.

Инсулинорезистентность часто связана с избыточным весом, высоким уровнем триглицеридов и высоким кровяным давлением.

Симптомы резистентности к инсулину

Обычно инсулинорезистентность развивается медленно и не вызывает явных симптомов. Это может вызвать у вас усталость и упадок сил.Но поскольку большинство людей объясняют свою усталость другими факторами (например, недостатком сна), резистентность к инсулину может оставаться незамеченной в течение многих лет.

Предиабет и метаболический синдром могут вызывать несколько признаков и симптомов из-за воздействия на организм хронически повышенного уровня сахара в крови. Не обязательно есть строгое разделение между резистентностью к инсулину и преддиабетом, и многие физические эффекты и долгосрочные осложнения частично совпадают.

Признаки и симптомы метаболического синдрома и преддиабета включают:

• Частое мочеиспускание
• Чрезмерная жажда
• Темные, сухие участки кожи в паху, подмышках или задней части шеи, известные как черный акантоз
• Прибавка в весе
• Высокий уровень триглицеридов и низкий уровень ЛПВП (хороший холестерин)
• Высокое кровяное давление
• Болезнь сердца

У вас могут быть некоторые из этих симптомов, если у вас есть инсулинорезистентность, но более вероятно, что вы вообще не испытаете каких-либо заметных эффектов.

Это важные предупреждающие признаки того, что вы можете подвергнуться риску диабета, поэтому обязательно обсудите их со своей медицинской бригадой, если они возникнут.

Причины

Инсулинорезистентность связана с рядом факторов риска, но точная причина не совсем ясна. Заболеваемость выше среди афроамериканцев и латиноамериканцев.

Считается, что наследственная предрасположенность, преклонный возраст, избыточный вес, гипертония и отсутствие регулярной физической активности способствуют развитию инсулинорезистентности.Другие связанные факторы включают высокий уровень холестерина, сердечно-сосудистые заболевания, поликистоз яичников (СПКЯ) и гестационный диабет в анамнезе.

Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и ее факторами риска сложна, потому что они могут обостряться и усугубляться друг другом.

Инсулин и сахар в крови

Инсулин — это гормон, вырабатываемый поджелудочной железой в течение нескольких минут после еды. Обычно этот гормон помогает нашему телу накапливать глюкозу — вид сахара, который используется для получения энергии.Инсулин работает, активируя белок GLUT4 для связывания с глюкозой, что позволяет сахару проникать в печень, мышцы и жировые клетки.

Если у вас инсулинорезистентность, ваша поджелудочная железа вырабатывает достаточно инсулина, но ваше тело не будет адекватно реагировать на гормон. В результате у вас может быть меньше энергии и может повыситься уровень глюкозы в крови.

Отсутствие инсулина или инсулинорезистентности приводит к более высокому, чем обычно, уровню глюкозы в крови.

Часто при инсулинорезистентности поджелудочная железа начинает выделять большее количество инсулина для стабилизации уровня глюкозы в крови.Со временем это приводит к гиперинсулинемии , — слишком много инсулина в крови.

Гиперинсулинемия не способствует эффективному снижению уровня глюкозы; вместо этого организму становится труднее использовать накопленную энергию .

Диагностика

Инсулинорезистентность — это клинический диагноз, основанный на вашей истории болезни, общем состоянии здоровья, физическом обследовании и ваших факторах риска. Не существует диагностического теста, который мог бы подтвердить или исключить это.

Несколько диагностических тестов могут быть полезны, если у вас есть факторы риска инсулинорезистентности, в том числе:

• Определение уровня глюкозы в крови натощак : Уровень глюкозы в крови натощак от 100 до 125 мг / дл является типичным для инсулинорезистентности. Если уровень глюкозы в крови натощак достигает 100 мг / дл, вам будет поставлен диагноз преддиабет. Если он достигает 126, это означает, что у вас диабет. Определение уровня глюкозы в крови натощак является обычным делом при ежегодном медицинском осмотре и может проводиться в другое время, если у вас есть симптомы или факторы риска диабета.
• Пероральный тест на толерантность к глюкозе: Эта оценка требует, чтобы вы воздерживались от еды и питья в течение 12 часов до теста. Вам проверит уровень сахара в крови, выпьет сладкую жидкость и снова проверит уровень глюкозы через несколько часов. Как правило, уровень глюкозы в крови более 140 мг / дл через два часа является признаком предиабета, в то время как ≥200 мг / дл свидетельствует о диабете. Может существовать корреляция между высоким уровнем глюкозы в крови во время перорального теста на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентностью.
• Тест на гемоглобин A1C: Этот тест измеряет ваш средний уровень глюкозы за последние два-три месяца. Нормальный уровень составляет от 4% до 5,6%. Уровень от 5,7% до 6,4% соответствует предиабету, а уровень 6,5% или выше является типичным для диабета. Здесь также нет диапазона, который является диагностическим для инсулинорезистентности, но высокий уровень — с учетом факторов риска и симптомов — указывает на диагноз.

Анализы крови, которые измеряют уровень глюкозы, могут добавить к общей клинической картине, но их нельзя использовать для подтверждения или исключения диагноза.Кроме того, есть вероятность, что эти уровни могут быть нормальными при инсулинорезистентности.

Определение уровня инсулина не является стандартизированным или проверенным способом узнать, есть ли у вас инсулинорезистентность или нет, хотя это один из методов, используемых в научных исследованиях.

Лечение

И резистентность к инсулину, и преддиабет являются очень важными показателями диабета. Если вам поставили диагноз «инсулинорезистентность», вы можете предпринять некоторые действия, чтобы предотвратить ухудшение своего состояния.

Образ жизни

Ключевые изменения в образе жизни, рекомендуемые для многих состояний, а также для общего здоровья и благополучия, применимы и здесь:

• Потеря веса: Поддержание здорового веса — один из способов уменьшить эффекты и прогрессирование инсулинорезистентности. Снижение веса может быть более сложной задачей, если у вас есть инсулинорезистентность, потому что это состояние может увеличить вашу склонность к увеличению веса, но ваши усилия того стоят.
• Упражнение: Регулярные упражнения помогают метаболизму организма, что может предотвратить метаболические изменения, такие как резистентность к инсулину.
• Диета: Большинство экспертов рекомендуют средиземноморскую диету или диету DASH как хорошие подходы к борьбе с инсулинорезистентностью. Обе диеты делают упор на здоровые жиры, фрукты, овощи, орехи, цельнозерновые и нежирное мясо.

Лекарство

Если у вас инсулинорезистентность, вам может потребоваться лечение гипертонии, сердечных заболеваний или высокого холестерина, а не лечение, направленное на снижение уровня инсулина и сахара в крови.

Лекарства, используемые для лечения диабета 2 типа, были прописаны для лечения инсулинорезистентности, хотя доказательств их эффективности в борьбе с этим заболеванием недостаточно.

Метформин делает организм более чувствительным к инсулину и используется для лечения диабета и часто при преддиабетических состояниях, таких как инсулинорезистентность.

Тиазолидиндионы (также называемые глитазонами), в том числе Авандия (розиглитазон) и Актос (пиоглитазон), являются лекарствами, которые улучшают реакцию организма на инсулин и назначаются при диабете 2 типа. Иногда они используются для лечения инсулинорезистентности даже без диагноза диабета.

Имейте в виду, что все лекарства имеют побочные эффекты.По этой причине диагноз инсулинорезистентности не обязательно означает, что вам нужно принимать лекарства, отпускаемые по рецепту. Вам и вашему лечащему врачу нужно будет взвесить все за и против этого варианта лечения.

Натуральные методы лечения

Поскольку диета так тесно связана с инсулином и глюкозой, многие травы и добавки считаются возможными модификаторами инсулинорезистентности.

Однако нет никаких доказательств того, что добавки могут контролировать, обращать вспять или предотвращать прогрессирование инсулинорезистентности.

Слово Verywell

Инсулинорезистентность становится все более распространенной среди взрослых всех возрастов. Это считается очень ранним признаком того, что вы подвержены риску развития диабета, который создает почву для ряда серьезных осложнений для здоровья.

Если у вас инсулинорезистентность, примите это как сигнал своего тела о том, что пора предпринять шаги, чтобы улучшить свое здоровье. Устранение этого состояния на раннем этапе может помочь защитить вас от связанных с ним рисков.

Инсулинорезистентность — Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

(май 2017 г.) Метаболический синдром.ARUP Consult. Доступно в Интернете по адресу https://arupconsult.com/content/metabolic-syndrome#toc-arup-lab-tests. По состоянию на февраль 2020 г.

(Обновлено: 7 августа 2019 г.) Olatunbosun, S. Insulin Resistance. Ссылка на Medscape. Доступно на сайте https://emedicine.medscape.com/article/122501-workup. По состоянию на февраль 2020 г.

Macut D, et al. Неалкогольная жировая болезнь печени связана с инсулинорезистентностью и продуктом накопления липидов у женщин с синдромом поликистозных яичников. Репродукция Человека .2016 июн; 31 (6): 1347-53. Доступно в Интернете по адресу https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27076501. По состоянию на февраль 2020 г.

Salgado AL, et al. Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) в дифференциации пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и здоровых лиц. Арк Гастроэнтерол . 2010 апрель-июнь; 47 (2): 165-9. Доступно в Интернете по адресу https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20721461. По состоянию на февраль 2020 г.

(2 января 2019 г.) Buppajarntham, S. Что такое уравнения оценки модели гомеостаза (HOMA) при тестировании инсулина? Ссылка на Medscape.Доступно на сайте https://www.medscape.com/answers/2089224-170954/what-are. По состоянию на февраль 2020 г.

Wallace T, et al. Использование и злоупотребление моделированием HOMA. Уход за диабетом 2004 Июнь; 27 (6): 1487-1495. Доступно на сайте https://doi.org/10.2337/diacare.27.6.1487. По состоянию на февраль 2020 г.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Томас, Клейтон Л., редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь Табера. Компания F.A. Davis, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание].

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (2001). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 5-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури.

Ривен, Г. (2004 июнь). Метаболический синдром или синдром инсулинорезистентности? Разные имена, разные концепции и разные цели. Клиника эндокринологии и обмена веществ V33 (2).

(2004 май). Инсулинорезистентность и преддиабет. Национальный информационный центр по диабету, Публикация NIH No.04-4893 [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://diabetes.niddk.nig.gov/dm/pubs/insulinresistance/.

(август 2002 г., обновлено). Синдром инсулинорезистентности. Familydoctor.org [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://familydoctor.org/660.xml.

Левин, А. (2003 июль). Безмолвный бич инсулинорезистентности. Репортер NCRR, Cover Story [новостная статья в Интернете]. Доступно в Интернете по адресу http://www.ncrr.nih.gov/newspub/jul03rpt/sotries2.asp.

Садовский Р. (15 февраля 2004 г.).Лучший способ идентифицировать пациентов с инсулинорезистентностью. Американский семейный врач, Советы из других журналов [Электронный журнал]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aafp.org/afp/20040215/tips/17.html.

Садовский Р. (15 июня 2004 г.). Метаболические маркеры предсказывают резистентность к инсулину. Американский семейный врач, Советы из других журналов [Электронный журнал]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aafp.org/afp/20040615/tips/9.html.

(декабрь 2008 г.). Инсулинорезистентность может ускорить прогрессирование диабета у некоторых пациентов.Medscape от Reuters Информация о здоровье [онлайн-информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/568888. По состоянию на август 2009 г.

Jeppesen, J. et. al. (29 мая 2007 г.). Инсулинорезистентность, метаболический синдром и риск сердечно-сосудистых заболеваний [он-лайн информация]. Medscape from J Am Coll Cardiol . 2007; 49 (21): 2112-2119. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/556743. По состоянию на август 2009 г.

ДеБуск Б. и Барклай Л.(20 июня 2008 г.). Тяжелая инсулинорезистентность, связанная с осложнениями беременности и родов. Medscape Medical News [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/576388. По состоянию на август 2009 г.

Самуэль Т. Олатунбосун, С. и Дагого-Джек, С. (13 августа 2008 г.). Резистентность к инсулину. eMedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.emedicine.com/med/TOPIC1173.HTM. По состоянию на август 2009 г.

(август 2006 г.). Инсулинорезистентность и преддиабет.Национальный центр обмена информацией по диабету [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/insulinresistance/. По состоянию на август 2009 г.

(выпущен 12 декабря 2009 г.) Гомеостатический калькулятор (HOMA). Оксфордский университет, Испытательное отделение диабета. Доступно в Интернете по адресу http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/homa/index.php. По состоянию на сентябрь 2009 г.

(апрель 2003 г.). QUICKI — полезный показатель чувствительности к инсулину у пациентов с гипертонией. Американский журнал физиологии .Vol. 284. Доступно в Интернете по адресу http://ajpendo.physiology.org/content/284/4/E804. По состоянию на сентябрь 2013 г.

(декабрь 2008 г.). Инсулинорезистентность может ускорить прогрессирование диабета у некоторых пациентов. Medscape от Reuters Информация о здоровье [онлайн-информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/568888. По состоянию на август 2009 г.

Jeppesen, J. et. al. (29 мая 2007 г.). Инсулинорезистентность, метаболический синдром и риск сердечно-сосудистых заболеваний [он-лайн информация].Medscape from J Am Coll Cardiol . 2007; 49 (21): 2112-2119. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/556743. По состоянию на август 2009 г.

ДеБуск, Б. и Барклай, Л. (20 июня 2008 г.). Тяжелая инсулинорезистентность, связанная с осложнениями беременности и родов. Medscape Medical News [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/576388. По состоянию на август 2009 г.

Самуэль Т. Олатунбосун, С. и Дагого-Джек, С. (13 августа 2008 г.). Резистентность к инсулину.eMedicine [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.emedicine.com/med/TOPIC1173.HTM. По состоянию на август 2009 г.

(январь 2013 г.). Инсулинорезистентность и преддиабет. Национальный центр обмена информацией по диабету [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/insulinresistance/#diagnposed. По состоянию на сентябрь 2013 г.

(© 1995-2013) Американская диабетическая ассоциация. Основы диабета, снизьте свой риск. Доступно в Интернете по адресу http://www.diabetes.